CN100546977C - 抑制旋转异构酶的新化合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)，(II)，(III)，(IV)，(V)的化合物：其中Z1，Z2，Z3和Z4各自独立地选自包含下列各项的组：-C(O)-，-C(S)-，-C(O)-NR10-，-C(S)-NR11-，-C(N-CN)-NR12-，-S(O)-，-S(O2)-，-S(O)-NR13-，和-S(O2)-NR14-，-O-，-S-或者各自独立地不存在；X是间隔基且独立地选自包含-M1-L1-K-L2-M2-的组，其中Y选自包含下列各项的组：烷基，取代的烷基，直链烷基，取代的直链烷基，支链烷基，取代的支链烷基，直链链烯基，取代的直链链烯基，支链链烯基，取代的支链链烯基，直链炔基，取代的直链炔基，支链炔基，取代的支链炔基，环烷基，取代的环烷基，环烯基，取代的环烯基，杂环基，取代的杂环基，单不饱和杂环基，多不饱和杂环基，单取代的多不饱和杂环基，多取代的多不饱和杂环基，单取代的单不饱和杂环基，多取代的单不饱和杂环基，芳基，取代的芳基，杂芳基和取代的杂芳基，其中Y不同于肽或不存在。

Description

抑制旋转异构酶的新化合物及其应用
本发明涉及新化合物及所述化合物作为旋转异构酶抑制剂和制备药物的应用。
旋转异构酶，也称为肽基脯氨酸顺反异构酶(PPIase)，是一族在蛋白质折叠、装配和转运中重要的酶。它们用作催化剂以促进肽基脯氨酸键周围的异构化作用，这对蛋白质功能具有深远影响。
PPIase分成三类，亲环蛋白，FK-506结合蛋白(FKBP)和Pin1/小小菌素(parvulin)类。尽管通过亲环蛋白和FKBP分别结合免疫抑制剂分子环孢菌素和FK-506的能力区别它们，Pin1/小小菌素类不与这些免疫抑制剂结合并且在结构上与其它两类不相关。Pin1/小小菌素类的已知成员包括Pins 1-3(Lu等，Nature 380：544-547，1996)，Pin-L(Campbell等，Genomics44：157-162，1997)，小小菌素(Rahfeld等，FEBS Letts 352：180-184，1994)，dodo(Maleszka等，Proc Natl Acad Sci USA 93：447-451，1996)和Ess1/Pft1(Hanes等，Yeast 5：55-72，1989；和Hani等，FEBS Letts 365：198-202，1995)。
近来研究提示Pin1/小小菌素类成员是细胞周期和特别是有丝分裂的基本调节剂。Lu等，Nature 380：544-547，1996报导酵母或人细胞中Pin1/Ess1的缺失诱导有丝分裂，接着编程性细胞死亡，表明该类酶在细胞分裂和增殖中起重要作用。
因此，抑制旋转异构酶的化合物可以用作治疗各种病症的药剂，该病症其特征在于不适当的细胞增殖，包括癌症和感染性疾病。
在现有技术中描述了巨大数量的化合物，具有作为旋转异构酶抑制剂的活性。各种化合物尤其是肽衍生物如在欧洲专利EP 0 610 743中描述的氨基亚甲基肽，或非肽类或非拟肽类分子。
考虑到旋转异构酶的重要性，在本领域现在需要提供另外的适于作为旋转异构酶抑制剂和因此适于用作针对那些疾病的药物的化合物，在所述疾病中旋转异构酶参与病理学机制。
因此，本发明涉及的问题是提供抑制旋转异构酶的化合物。本发明涉及的另一个问题是提供用于治疗疾病的新化合物，所述疾病的病理生理学涉及旋转异构酶的不平衡或不希望有的活性。
第一方面本发明涉及的问题通过具有以下结构的化合物解决
A-[X]t-Y(0)
其中A选自包含下列各项的组：环烷基，取代的环烷基，杂环基，取代的杂环基，芳基，取代的芳基，杂芳基和取代的杂芳基；
X是间隔基且独立地选自包含下列各项的组：
-M1-L1-K-L2-M2-，
Figure C0382526500351
其中K选自包含下列各项的组：
C＝T，
O，S，S(O)和S(O2)，
或不存在，
其中＝T选自包含下列各项的组：
＝O，＝S，＝N-Re，＝N-CN，＝N-NO2和＝CH-NO2，
L1和L2各自独立地选自包含下列各项的组：
O，S和伯胺，更具体地NRc，NRd；
或者单独地和彼此独立地不存在，
M1和M2各自独立地选自包含下列各项的组：
-(CRaRb)n-，
-(CRfRg)m-，
环烷基，取代的环烷基，杂环基，取代的杂环基，芳基，取代的芳基，杂芳基和取代的杂芳基杂芳基，
或者单独地和彼此独立地不存在，
其中t独立地选自n和/或m，并且是0-10的任何整数，
由此如果t是2或以上，间隔基-M1-L1-K-L2-M2-中的任何一个可以与任何重复的间隔基X相同或不同，
其中Rc，Rd和Re彼此独立地选自下列各项的组：H，烷基，取代的烷基，环烷基，取代的环烷基，烷基环烷基，取代的烷基环烷基，芳基，取代的芳基，烷基芳基，取代的烷基芳基，杂环基，取代的杂环基，烷基杂环基，取代的烷基杂环基，杂芳基，取代的杂芳基，烷基杂芳基和取代的烷基杂芳基；
其中Ra，Rb，Rf和Rg彼此独立地选自下列各项的组：H，OR17，SR18，NR19R20，卤素，烷基，取代的烷基，烷基芳基，取代的烷基芳基，环烷基，取代的环烷基，烷基环烷基，取代的烷基环烷基，芳基，取代的芳基，杂环基，取代的杂环基，烷基杂环基，取代的烷基杂环基，杂芳基，取代的杂芳基，烷基杂芳基和取代的烷基杂芳基；或者可以彼此独立地不存在，且
其中Y选自包含下列各项的组：烷基，取代的烷基，直链烷基，取代的直链烷基，支链烷基，取代的支链烷基，直链链烯基，取代的直链链烯基，支链链烯基，取代的支链链烯基，直链炔基，取代的直链炔基，支链炔基，取代的支链炔基，环烷基，取代的环烷基，环烯基，取代的环烯基，杂环基，取代的杂环基，单不饱和杂环基，多不饱和杂环基，单取代的多不饱和杂环基，多取代的多不饱和杂环基，单取代的单不饱和杂环基，单取代的多不饱和杂环基，芳基，取代的芳基，杂芳基和取代的杂芳基，
或其中Y不存在。
在优选实施方案中，Y不同于肽。
在另一个实施方案中，A是
Figure C0382526500361
Figure C0382526500371
在第二方面，实际上是本发明第一方面的一个实施方案，通过一种具有按照式(I)，(II)，(III)，(IV)或(V)中任何一种结构的化合物解决问题：
Figure C0382526500372
其中R1，R2，R3和R4各自独立地选自包含下列各项的组：H，OR6，SR7，NR8R9，卤素，烷基，取代的烷基，烷基芳基，取代的烷基芳基，环烷基，取代的环烷基，烷基环烷基，取代的烷基环烷基，芳基，取代的芳基，杂环基，取代的杂环基，烷基杂环基，取代的烷基杂环基，杂芳基，取代的杂芳基，烷基杂芳基和取代的烷基杂芳基；
其中R1和R2，R2和R3，R3和R4，R1和R3，R1和R4，和R2和R4可以连接以便形成包含4-12个成员、优选5-10个成员、更优选5或6或7个成员的环，
其中Z1，Z2，Z3和Z4各自独立地选自包含下列各项的组：-C(O)-，-C(S)-，-C(O)-NR10-，-C(S)-NR11-，-C(N-CN)-NR12-，-S(O)-，-S(O2)-，-S(O)-NR13-，-S(O2)-NR14-，-O-，和-S-，或者各自单独地不存在；
R5选自包含下列各项的组：H，烷基，取代的烷基，环烷基，取代的环烷基，烷基环烷基，取代的烷基环烷基，芳基，取代的芳基，烷基芳基，取代的烷基芳基，杂环基，取代的杂环基，烷基杂环基，取代的烷基杂环基，杂芳基，取代的杂芳基，烷基杂芳基，取代的烷基杂芳基和-C(O)-Q；
其中Q选自包含下列各项的组：H，NHR15，烷基，取代的烷基，环烷基，取代的环烷基，烷基环烷基，取代的烷基环烷基，芳基，取代的芳基，烷基芳基，取代的烷基芳基，杂环基，取代的杂环基，烷基杂环基，取代的烷基杂环基，杂芳基，取代的杂芳基，烷基杂芳基，和取代的烷基杂芳基；且
R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12，R13，R14和R15各自独立地选自包含下列各项的组：H，烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，烷基芳基，取代的烷基芳基，烷氧基，取代的烷氧基，芳氧基，取代的芳氧基，烷基氨基，取代的烷基氨基，芳基氨基和取代的芳基氨基；
X是间隔基，且独立地选自包含下列各项的组：
-M1-L1-K-L2-M2-，
Figure C0382526500381
其中K选自包含下列各项的组：
C＝T，
O，S，S(O)和S(O2)，
或不存在，
其中＝T选自包含下列各项的组：
＝O，＝S，＝N-Re，＝N-CN，＝N-NO2和＝CH-NO2，
L1和L2各自独立地选自包含下列各项的组：
O，S和伯胺，更具体地NRc，NRd；
或者单独地和彼此独立地不存在
M1和M2各自独立地选自包含下列各项的组：
-(CRaRb)n-，
-(CRfRg)m-，
环烷基，取代的环烷基，杂环基，取代的杂环基，芳基，取代的芳基，杂芳基和取代的杂芳基杂芳基]，
或者单独地和彼此独立地不存在，
其中D是C1-C6烷基，优选直链C1-C6烷基，C1-C6链烯基，优选直链C1-C6链烯基，C1-C6炔基，优选直链C1-C6炔基，其中优选烷基、链烯基和炔基中任何一个可以单独地和独立地含有0-3个杂原子，和/或其中优选烷基、链烯基和炔基中任何一个可以单独地和独立地被取代，更优选被1或2个取代基取代，所述取代基优选各自独立地选自H，卤素，OR16，烷基，和取代的烷基，
其中各自彼此独立地选自n和m，并且各自是0-10的任何整数，
由此如果n是2或以上，重复的基团-(CRaRb)-可以与基团-(CRaRb)-中任何一个相同或不同，
其中任何单个基团可以通过选自单键、双键和三键的键与化合物的其它任何基团或任何部分连接，
由此如果m是2或以上，重复的基团-(CRfRg)-可以与基团-(CRfRg)-中任何一个相同或不同，
其中任何单个基团可以通过选自单键、双键和三键的键与化合物的其它任何基团或任何部分连接，
其中t独立地选自n和/或m，并且是0-10的任何整数，
由此如果t是2或以上，间隔基-M1-L1-K-L2-M2-中任何一个可以与重复的间隔基X中任何一个相同或不同，
其中
Rc，Rd和Re彼此独立地选自下列各项的组：H，烷基，取代的烷基，环烷基，取代的环烷基，烷基环烷基，取代的烷基环烷基，芳基，取代的芳基，烷基芳基，取代的烷基芳基，杂环基，取代的杂环基，烷基杂环基，取代的烷基杂环基，杂芳基，取代的杂芳基，烷基杂芳基和取代的烷基杂芳基；和
Ra，Rb，Rf和Rg彼此独立地选自下列各项的组：H，OR17，SR18，NR19R20，卤素，烷基，取代的烷基，烷基芳基，取代的烷基芳基，环烷基，取代的环烷基，烷基环烷基，取代的烷基环烷基，芳基，取代的芳基，杂环基，取代的杂环基，烷基杂环基，取代的烷基杂环基，杂芳基，取代的杂芳基，烷基杂芳基和取代的烷基杂芳基；或者可以彼此独立地不存在，且
其中E是C1-C6烷基，优选直链C1-C6烷基，C1-C6链烯基，优选直链C1-C6链烯基，C1-C6炔基，优选直链C1-C6炔基，其中优选烷基、链烯基和炔基中任何一个可以单独地和独立地含有0-3个杂原子，和/或其中优选烷基，链烯基和炔基中任何一个可以单独地和独立地被取代，更优选被1或2个取代基取代，所述取代基优选各自独立地选自H，卤素，OR21，烷基，和取代的烷基。
R16，R17，R18，R19，R20和R21各自独立地选自包含下列各项的组：H，烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，烷基芳基，取代的烷基芳基，烷氧基，取代的烷氧基，芳氧基，取代的芳氧基，烷基氨基，取代的烷基氨基，芳基氨基和取代的芳基氨基；
其中Y选自包含下列各项的组：烷基，取代的烷基，直链烷基，取代的直链烷基，支链烷基，取代的支链烷基，直链链烯基，取代的直链链烯基，支链链烯基，取代的支链链烯基，直链炔基，取代的直链炔基，支链炔基，取代的支链炔基，环烷基，取代的环烷基，环烯基，取代的环烯基，杂环基，取代的杂环基，单不饱和杂环基，多不饱和杂环基，单取代的多不饱和杂环基，多取代的多不饱和杂环基，单取代的单不饱和杂环基，多取代的单不饱和杂环基，芳基，取代的芳基，杂芳基和取代的杂芳基，
或其中Y不存在。
在一个实施方案中，Y不同于肽。
在本发明第一方面和第二方面的一个实施方案中，部分A和酚部分分别与间隔基X和/或Y形成环状结构。
在本发明第一和第二方面的一个实施方案中，化合物是
Figure C0382526500401
在本发明第一方面和第二方面的另一个实施方案中，化合物选自包含下列各项的组：
Figure C0382526500411
在本发明第一方面和第二方面的一个实施方案中，K是C＝T。
在本发明第一方面和第二方面的另一个实施方案中，T选自包含O和S的组。
在本发明第一方面和第二方面的一个优选实施方案中，T是O。
在本发明第一方面和第二方面的一个备选优选实施方案中，T是S。
在本发明第一方面和第二方面的另一个备选实施方案中，T选自包含N-CN，N-NO2，CH-NO2和N-Re的组。
在本发明第一方面和第二方面的一个实施方案，更具体地其中T是O或S的实施方案中，L1和L2各自独立地为伯胺，优选NRc和/或NRd。
在本发明第一方面和第二方面的一个实施方案中，n＝0且m是0-10的任何整数。
在本发明第一方面和第二方面的一个实施方案中，R1和/或R3选自包含下列各项的组：卤素，烷基，取代的烷基，杂环基，取代的杂环基，杂芳基和取代的杂芳基。在还更优选的实施方案中，R1是卤素。
在本发明第一方面和第二方面的一个实施方案中，R5选自包含H和-C(O)-Q的组。在优选实施方案中，Q选自烷基杂环基和取代的烷基杂环基。在还更优选的实施方案中，Q选自包含N-酰化吗啉代-，N-酰化哌嗪子基-(piperazino-)和N-酰基衍生物的组。
在本发明第一方面和第二方面的一个实施方案中，R6是烷基或取代的烷基。
在本发明第一方面和第二方面的一个实施方案中，R8和R9单独地和分别选自包含H，烷基和取代的烷基的组。
在本发明第一方面和第二方面的一个实施方案中，n和m单独地和独立地为1-3的任何整数。
在本发明第一方面和第二方面的一个备选实施方案中，n为0-3的任何整数并且优选0或1。
在本发明第一方面和第二方面的一个优选备选实施方案中，n和m都为0。
在本发明第一方面和第二方面的一个实施方案中，t为1或2。
在本发明第一方面和第二方面的另一个实施方案中，Rc和/或Rd各自彼此独立地选自包含下列各项的组：烷基，取代的烷基，环烷基，取代的环烷基，烷基环烷基，取代的烷基环烷基，芳基，取代的芳基，烷基芳基，取代的烷基芳基，杂环基，取代的杂环基，烷基杂环基，取代的烷基杂环基，杂芳基，取代的杂芳基，烷基杂芳基和取代的烷基杂芳基。
在本发明第一方面和第二方面的还有的另一个实施方案中，Ra，Rb，Rf和Rg各自单独地和彼此独立地选自包含下列各项的组：H，OR17，SR18，NR19R20，卤素，烷基和取代的烷基。
在本发明第一方面和第二方面的优选实施方案中，Y选自包含下列各项的组：烷基，取代的烷基，直链烷基，取代的直链烷基，支链烷基，取代的支链烷基，直链链烯基，取代的直链链烯基，支链链烯基，取代的支链链烯基，直链炔基，取代的直链炔基，支链炔基和取代的支链炔基。
在本发明第一方面和第二方面的备选优选实施方案中，Y选自包含下列各项的组：环烷基，取代的环烷基，环烯基，取代的环烯基，杂环基，取代的杂环基，单不饱和杂环基，多不饱和杂环基，单取代的单不饱和杂环基，多取代的单不饱和杂环基，单取代的多不饱和杂环基，多取代的多不饱和杂环基，芳基，取代的芳基，杂芳基和取代的杂芳基，其中Y不同于肽或不存在。
在本发明第一方面和第二方面的特别优选实施方案中，该实施方案也称为NR-CZ-NR实施方案，X是
-(CRaRb)n-NRc-CZ-NRd-(CRfRg)m-
Z优选选自包含O，S，N-CN，N-NO2和CH-NO2的组。
在NR-CZ-NR实施方案的一个实施方案中，m为1-10的任何整数。
在NR-CZ-NR实施方案的一个实施方案中，R5选自包含H和-C(O)-Q的组，优选m是1-10的任何整数。
在NR-CZ-NR实施方案的一个实施方案中，R5是H。
在NR-CZ-NR实施方案的一个实施方案中，n为0，优选R5选自包含H和-C(O)-Q的组，更优选m为1-10的任何整数。在备选实施方案中，n为1-10的任何整数。
在NR-CZ-NR实施方案的一个实施方案中，t为1。
在本发明第一和/或第二方面的一个实施方案中，特别是在NR-CZ-NR实施方案的一个实施方案中，Y选自包含下列各项的组：烷基，取代的烷基，直链烷基，取代的直链烷基，支链烷基，取代的支链烷基，直链链烯基，取代的直链链烯基，支链链烯基，取代的支链链烯基，直链炔基，取代的直链炔基，支链炔基和取代的支链炔基。
在本发明第一和/或第二方面的一个实施方案中，特别是在NR-CZ-NR实施方案的一个实施方案中，Y选自包含下列各项的组：环烷基，取代的环烷基，环烯基，取代的环烯基，杂环基，取代的杂环基，单不饱和杂环基，多不饱和杂环基，单取代的多不饱和杂环基，单取代的单不饱和杂环基，多取代的单不饱和杂环基，多取代的多不饱和杂环基，芳基，取代的芳基，杂芳基和取代的杂芳基，其中Y不同于肽。备选地，Y可以不存在。
在NR-CZ-NR实施方案的一个实施方案中，Rc和/或Rd彼此独立地选自以下各项的组：烷基，取代的烷基，环烷基，取代的环烷基，烷基环烷基，取代的烷基环烷基，芳基，取代的芳基，烷基芳基，取代的烷基芳基，杂环基，取代的杂环基，烷基杂环基，取代的烷基杂环基，杂芳基，取代的杂芳基，烷基杂芳基和取代的烷基杂芳基。
在本发明第一和第二方面的一个特别优选的实施方案中，该实施方案也称为NR实施方案，X是
-(CRaRb)n-NRc-(CRfRg)m-
在一个实施方案中，Ra，Rb，Rc，Rd，Re，Rf和Rg彼此独立地选自下列各项的组：H，烷基，取代的烷基，环烷基，取代的环烷基，芳基，取代的芳基，烷基芳基，取代的烷基芳基，杂环基，取代的杂环基，杂芳基，取代的杂芳基。
在一个实施方案中，R5选自包含H和-C(O)-Q的组。优选R5是H。
在另一个实施方案中，m是1-10的任何整数。优选n为0。
在还有另一个实施方案中，R5选自包含H和-C(O)-Q的组，其中m是1-10的任何整数。优选n为0。在还更优选的实施方案中，R5是H。
在NR实施方案的一个优选实施方案中，X是-(CRaRb)n-NRc-(CRfRg)m-，且
其中t为1。优选地，Y选自包含下列各项的组：烷基，取代的烷基，直链烷基，取代的直链烷基，支链烷基，取代的支链烷基，直链链烯基，取代的直链链烯基，支链链烯基，取代的支链链烯基，直链炔基，取代的直链炔基，和取代的支链炔基。优选R5选自包含H和-C(O)-Q的组，还更优选R5是H。在还更优选的实施方案中n为0。
在NR实施方案的一个优选实施方案中，其中X是-(CRaRb)n-NRc-(CRfRg)m-，且
其中t为1，m为1-10的任何整数，优选m为2-10的任何整数。优选地，R5选自包含H和-C(O)-Q的组，更优选R5是H。还优选Y选自包含以下各项的组：环烷基，取代的环烷基，环烯基，取代的环烯基，杂环基，取代的杂环基，单不饱和杂环基，多不饱和杂环基，单取代的多不饱和杂环基，单取代的单不饱和杂环基，多取代的单不饱和杂环基，多取代的多不饱和杂环基，芳基，取代的芳基，杂芳基和取代的杂芳基，其中Y不同于肽或不存在。
在一个优选实施方案中，R5选自包含H和-C(O)-Q的组，优选R5是H，还更优选n为0。
在本发明第一和第二方面的一个特别优选的实施方案中，该实施方案也称为NR-Z实施方案。X是-(CRaRb)n-NRc-Z-(CRfRg)m-并且可以以任何方向插入任何前述式子，
且其中Z选自包含C(O)，C(S)，S(O2)，C(O)-O，和C(O)-S的组。
在一个实施方案中，R5选自包含H和-C(O)-Q的组，优选R5是H。
在一个实施方案中，n为0。
在NR-Z实施方案的另一个实施方案中，X是-(CRaRb)n-NRc-Z-(CRfRg)m-并且可以以任何方向插入任何前述式子，
且Z选自包含C(O)，C(S)，S(O2)，C(O)-O，和C(O)-S的组，和优选t为1。优选Y选自包含以下各项的组：烷基，取代的烷基，直链烷基，取代的直链烷基，支链烷基，取代的支链烷基，直链链烯基，取代的直链链烯基，支链链烯基，取代的支链链烯基，直链炔基，取代的直链炔基，和取代的支链炔基。更优选R5选自包含H和-C(O)-Q的组，还更优选R5是H。在后者实施方案中的任何一个中，n为0。
在NR-Z实施方案的另一个实施方案中，其中X是-(CRaRb)n-NRc-Z-(CRfRg)m-并且可以以任何方向插入任何前述式子，
且Z选自包含C(O)，C(S)，S(O2)，C(O)-O，和C(O)-S的组，和优选t为1，m为1-10的任何整数。优选R5选自包含H和-C(O)-Q的组，更优选R5是H。在后者实施方案的一个实施方案中，Y选自包含下列各项的组：环烷基，取代的环烷基，环烯基，取代的环烯基，杂环基，取代的杂环基，单不饱和杂环基，多不饱和杂环基，单取代的多不饱和杂环基，单取代的单不饱和杂环基，多取代的单不饱和杂环基，多取代的多不饱和杂环基，芳基，取代的芳基，杂芳基和取代的杂芳基，其中Y不同于肽或者其中Y不存在。优选R5选自包含H和-C(O)-Q的组，更优选R5是H。在一个特别优选的实施方案中，n为0。
在其中Y如前段所定义的实施方案中，m优选为2-10的任何整数。优选R5选自包含H和-C(O)-Q的组，更优选R5是H。还更优选，在任何一个这些实施方案中，n为0。
在第三方面，实际上是本发明第一方面的一个实施方案，通过具有按照式(XIV)，(XV)，(XVI)，(XVII)或(XVIII)的结构中的任何一种的化合物解决问题：
其中R1，R2，R3和R4各自独立地选自包含下列各项的组：H，OR6，SR7，NR8R9，卤素，烷基，取代的烷基，烷基芳基，取代的烷基芳基，环烷基，取代的环烷基，烷基环烷基，取代的烷基环烷基，芳基，取代的芳基，杂环基，取代的杂环基，烷基杂环基，取代的烷基杂环基，杂芳基，取代的杂芳基，烷基杂芳基和取代的烷基杂芳基；
其中R1和R2，R2和R3，R3和R4，R1和R3，R1和R4，和R2和R4可以连接以便形成包含4-12个成员、优选5-10个成员、更优选5或6或7个成员的环，
其中Z1，Z2，Z3和Z4各自独立地选自包含下列各项的组：-C(O)-，-C(S)-，-C(O)-NR10-，-C(S)-NR11-，-C(N-CN)-NR12-，-S(O)-，-S(O2)-，-S(O)-NR13-，-S(O2)-NR14-，-O-，和-S-，或者各自单独地不存在；
R5选自包含下列各项的组：H，烷基，取代的烷基，环烷基，取代的环烷基，烷基环烷基，取代的烷基环烷基，芳基，取代的芳基，烷基芳基，取代的烷基芳基，杂环基，取代的杂环基，烷基杂环基，取代的烷基杂环基，杂芳基，取代的杂芳基，烷基杂芳基，取代的烷基杂芳基和-C(O)-Q；
其中Q选自包含下列各项的组：H，NHR15，烷基，取代的烷基，环烷基，取代的环烷基，烷基环烷基，取代的烷基环烷基，芳基，取代的芳基，烷基芳基，取代的烷基芳基，杂环基，取代的杂环基，烷基杂环基，取代的烷基杂环基，杂芳基，取代的杂芳基，烷基杂芳基，和取代的烷基杂芳基；且
R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12，R13，R14和R15各自独立地选自包含下列各项的组：H，烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，烷基芳基，取代的烷基芳基，烷氧基，取代的烷氧基，芳氧基，取代的芳氧基，烷基氨基，取代的烷基氨基，芳基氨基和取代的芳基氨基；
X是间隔基，且独立地选自包含下列各项的组：
-M1-L1-K-L2-M2-，
Figure C0382526500471
其中K选自包含下列各项的组：
C＝T，
O，S，S(O)和S(O2)，
或不存在，
其中＝T选自包含下列各项的组：
＝O，＝S，＝N-Re，＝N-CN，＝N-NO2和＝CH-NO2，
L1和L2各自独立地选自包含下列各项的组：
O，S和伯胺，更具体地NRc，NRd；
或者单独地和彼此独立地不存在
M1和M2各自独立地选自包含下列各项的组：
-(CRaRb)n-，
-(CRfRg)m-，
环烷基，取代的环烷基，杂环基，取代的杂环基，芳基，取代的芳基，杂芳基和取代的杂芳基杂芳基]，或者单独地和彼此独立地不存在，
其中D是C1-C6烷基，优选直链C1-C6烷基，C1-C6链烯基，优选直链C1-C6链烯基，C1-C6炔基，优选直链C1-C6炔基，其中优选烷基、链烯基和炔基中任何一个可以单独地和独立地含有0-3个杂原子，和/或其中优选烷基、链烯基和炔基中任何一个可以单独地和独立地被取代，更优选被1或2个取代基取代，所述取代基优选各自独立地选自H，卤素，OR16，烷基，和取代的烷基，
其中n和m各自彼此独立地被选择，并且各自是0-10的任何整数，
由此如果n是2或以上，重复的基团-(CRaRb)-可以与基团-(CRaRb)-中任何一个相同或不同，
其中任何单个基团可以通过选自单键、双键和三键的键与化合物的其它任何基团或任何部分连接，
由此如果m是2或以上，重复的基团-(CRfRg)-可以与基团-(CRfRg)-中任何一个相同或不同，
其中任何单个基团可以通过选自单键、双键和三键的键与化合物的其它任何基团或任何部分连接，
其中t独立地选自n和/或m并且是0-10的任何整数，
由此如果t是2或以上，任何一个间隔基-M1-L1-K-L2-M2-可以与重复的间隔基X中任何一个相同或不同，
其中
Rc，Rd和Re彼此独立地选自下列各项的组：H，烷基，取代的烷基，环烷基，取代的环烷基，烷基环烷基，取代的烷基环烷基，芳基，取代的芳基，烷基芳基，取代的烷基芳基，杂环基，取代的杂环基，烷基杂环基，取代的烷基杂环基，杂芳基，取代的杂芳基，烷基杂芳基和取代的烷基杂芳基；且
Ra，Rb，Rf和Rg彼此独立地选自下列各项的组：H，OR17，SR18，NR19R20，卤素，烷基，取代的烷基，烷基芳基，取代的烷基芳基，环烷基，取代的环烷基，烷基环烷基，取代的烷基环烷基，芳基，取代的芳基，杂环基，取代的杂环基，烷基杂环基，取代的烷基杂环基，杂芳基，取代的杂芳基，烷基杂芳基和取代的烷基杂芳基；或者可以彼此独立地不存在，且
其中E是C1-C6烷基，优选直链C1-C6烷基，C1-C6链烯基，优选直链C1-C6链烯基，C1-C6炔基，优选直链C1-C6炔基，其中优选烷基、链烯基和炔基中任何一个可以单独地和独立地含有0-3个杂原子，和/或其中优选烷基、链烯基和炔基中任何一个可以单独地和独立地被取代，优选被1或2个取代基取代，所述取代基优选各自独立地选自H，卤素，OR21，烷基，和取代的烷基。
R16，R17，R18，R19，R20和R21各自独立地选自包含下列各项的组：H，烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，烷基芳基，取代的烷基芳基，烷氧基，取代的烷氧基，芳氧基，取代的芳氧基，烷基氨基，取代的烷基氨基，芳基氨基和取代的芳基氨基；
其中Y选自包含下列各项的组：烷基，取代的烷基，直链烷基，取代的直链烷基，支链烷基，取代的支链烷基，直链链烯基，取代的直链链烯基，支链链烯基，取代的支链链烯基，直链炔基，取代的直链炔基，支链炔基，取代的支链炔基，环烷基，取代的环烷基，环烯基，取代的环烯基，杂环基，取代的杂环基，单不饱和杂环基，多不饱和杂环基，单取代的多不饱和杂环基，多取代的多不饱和杂环基，单取代的单不饱和杂环基，多取代的单不饱和杂环基，芳基，取代的芳基，杂芳基和取代的杂芳基，
或其中Y不存在。
在一个实施方案中，Y不同于肽。
在本发明第一和第三方面的一个实施方案中，部分A和酚部分分别与间隔基X和/或Y形成环状结构。
在本发明第一和第三方面的一个实施方案中，化合物是
在本发明第一方面和第三方面的另一个实施方案中，化合物选自包含下列各项的组：
Figure C0382526500501
在本发明第一方面和第三方面的一个实施方案中，K是C＝T。
在本发明第一方面和第三方面的另一个实施方案中，T选自包含O和S的组。
在本发明第一方面和第三方面的一个优选实施方案中，T是O。
在本发明第一方面和第三方面的一个备选优选实施方案中，T是S。
在本发明第一方面和第三方面的另一个备选实施方案中，T选自包含N-CN，N-NO2，CH-NO2和N-Re的组。
在本发明第一方面和第三方面的一个实施方案，更具体地其中T是O或S的实施方案中，L1和L2各自独立地为伯胺，优选NRc和/或NRd。
在本发明第一方面和第三方面的一个实施方案中，n＝0，且m是0-10的任何整数。
在本发明第一方面和第三方面的一个实施方案中，R1和/或R3选自包含下列各项的组：卤素，烷基，取代的烷基，杂环基，取代的杂环基，杂芳基和取代的杂芳基。在还更优选的实施方案中，R1是卤素。
在本发明第一方面和第三方面的一个实施方案中，R5选自包含H和-C(O)-Q的组。在优选实施方案中，Q选自烷基杂环基和取代的烷基杂环基。在还更优选的实施方案中，Q选自包含N-酰化吗啉代-，N-酰化哌嗪子基-和N-酰基衍生物的组。
在本发明第一方面和第三方面的一个实施方案中，R6是烷基或取代的烷基。
在本发明第一方面和第三方面的一个实施方案中，R8和R9单独地和分别选自包含H，烷基和取代的烷基的组。
在本发明第一方面和第三方面的一个实施方案中，n和m单独地和独立地为1-3的任何整数。
在本发明第一方面和第三方面的一个备选实施方案中，n为0-3的任何整数并且优选0或1。
在本发明第一方面和第三方面的另一个备选实施方案中，n和m都为0。
在本发明第一方面和第三方面的一个实施方案中，t为1或2。
在本发明第一方面和第三方面的另一个实施方案中，Rc和/或Rd各自彼此独立地选自包含下列各项的组：烷基，取代的烷基，环烷基，取代的环烷基，烷基环烷基，取代的烷基环烷基，芳基，取代的芳基，烷基芳基，取代的烷基芳基，杂环基，取代的杂环基，烷基杂环基，取代的烷基杂环基，杂芳基，取代的杂芳基，烷基杂芳基和取代的烷基杂芳基。
在本发明第一方面和第三方面的还有的另一个实施方案中，Ra，Rb，Rf和Rg各自单独地和彼此独立地选自包含下列各项的组：H，OR17，SR18，NR19R20，卤素，烷基和取代的烷基。
在本发明第一方面和第三方面的优选实施方案中，Y选自包含下列各项的组：烷基，取代的烷基，直链烷基，取代的直链烷基，支链烷基，取代的支链烷基，直链链烯基，取代的直链链烯基，支链链烯基，取代的支链链烯基，直链炔基，取代的直链炔基，支链炔基和取代的支链炔基。
在本发明第一方面和第三方面的备选优选实施方案中，Y选自包含下列各项的组：环烷基，取代的环烷基，环烯基，取代的环烯基，杂环基，取代的杂环基，单不饱和杂环基，多不饱和杂环基，单取代的单不饱和杂环基，多取代的单不饱和杂环基，单取代的多不饱和杂环基，多取代的多不饱和杂环基，芳基，取代的芳基，杂芳基和取代的杂芳基，其中Y不同于肽或不存在。
在本发明第一方面和第三方面的特别优选实施方案中，该实施方案也称为NR-CZ-NR实施方案，X是
-(CRaRb)n-NRc-CZ-NRd-(CRfRg)m-
Z优选选自包含O，S，N-CN，N-NO2和CH-NO2的组。
在NR-CZ-NR实施方案的一个实施方案中，m为1-10的任何整数。
在NR-CZ-NR实施方案的一个实施方案中，R5选自包含H和-C(O)-Q的组，优选m是1-10的任何整数。
在NR-CZ-NR实施方案的一个实施方案中，R5是H。
在NR-CZ-NR实施方案的一个实施方案中，n为0，优选R5选自包含H和-C(O)-Q的组，更优选m为1-10的任何整数。在备选实施方案中，n为1-10的任何整数。
在NR-CZ-NR实施方案的一个实施方案中，t为1。
在本发明第一和/或第三方面的一个实施方案中，特别是在NR-CZ-NR实施方案的一个实施方案中，Y选自包含下列各项的组：烷基，取代的烷基，直链烷基，取代的直链烷基，支链烷基，取代的支链烷基，直链链烯基，取代的直链链烯基，支链链烯基，取代的支链链烯基，直链炔基，取代的直链炔基，支链炔基和取代的支链炔基。
在本发明第一和/或第三方面的一个实施方案中，特别是在NR-CZ-NR实施方案的一个实施方案中，Y选自包含下列各项的组：环烷基，取代的环烷基，环烯基，取代的环烯基，杂环基，取代的杂环基，单不饱和杂环基，多不饱和杂环基，单取代的多不饱和杂环基，单取代的单不饱和杂环基，多取代的单不饱和杂环基，多取代的多不饱和杂环基，芳基，取代的芳基，杂芳基和取代的杂芳基，其中Y不同于肽。备选地，Y可以不存在。
在NR-CZ-NR实施方案的一个实施方案中，Rc和/或Rd彼此独立地选自以下各项的组：烷基，取代的烷基，环烷基，取代的环烷基，烷基环烷基，取代的烷基环烷基，芳基，取代的芳基，烷基芳基，取代的烷基芳基，杂环基，取代的杂环基，烷基杂环基，取代的烷基杂环基，杂芳基，取代的杂芳基，烷基杂芳基和取代的烷基杂芳基。
在本发明第一和第三方面的一个特别优选的实施方案中，该实施方案也称为NR实施方案，X是
-(CRaRb)n-NRc-(CRfRg)m-
在一个实施方案中，Ra，Rb，Rc，Rd，Re，Rf和Rg彼此独立地选自下列各项的组：H，烷基，取代的烷基，环烷基，取代的环烷基，芳基，取代的芳基，烷基芳基，取代的烷基芳基，杂环基，取代的杂环基，杂芳基，取代的杂芳基。
在一个实施方案中，R5选自包含H和-C(O)-Q的组。优选R5是H。
在另一个实施方案中，m是1-10的任何整数。优选n为0。
在还有另一个实施方案中，R5选自包含H和-C(O)-Q的组，其中m是1-10的任何整数。优选n为0。在还更优选的实施方案中，R5是H。
在NR实施方案的一个优选实施方案中，X是-(CRaRb)n-NRc-(CRfRg)m-，且
其中t为1。优选地，Y选自包含下列各项的组：烷基，取代的烷基，直链烷基，取代的直链烷基，支链烷基，取代的支链烷基，直链链烯基，取代的直链链烯基，支链链烯基，取代的支链链烯基，直链炔基，取代的直链炔基，和取代的支链炔基。优选R5选自包含H和-C(O)-Q的组，还更优选R5是H。在还更优选的实施方案中n为0。
在NR实施方案的一个优选实施方案中，其中X是-(CRaRb)n-NRc-(CRfRg)m-，且
其中t为1，m为1-10的任何整数，优选m为2-10的任何整数。优选地，R5选自包含H和-C(O)-Q的组，更优选R5是H。还优选Y选自包含以下各项的组：环烷基，取代的环烷基，环烯基，取代的环烯基，杂环基，取代的杂环基，单不饱和杂环基，多不饱和杂环基，单取代的多不饱和杂环基，单取代的单不饱和杂环基，多取代的单不饱和杂环基，多取代的多不饱和杂环基，芳基，取代的芳基，杂芳基和取代的杂芳基，其中Y不同于肽或不存在。
在一个优选实施方案中，R5选自包含H和-C(O)-Q的组，优选R5是H，还更优选n为0。
在本发明第一和第三方面的一个特别优选的实施方案中，该实施方案也称为NR-Z实施方案。X是-(CRaRb)n-NRc-Z-(CRfRg)m-，并且可以以任何方向插入任何前述式子，
且其中Z选自包含C(O)，C(S)，S(O2)，C(O)-O，和C(O)-S的组。
在一个实施方案中，R5选自包含H和-C(O)-Q的组，优选R5是H。
在一个实施方案中，n为0。
在NR-Z实施方案的另一个实施方案中，X是-(CRaRb)n-NRc-Z-(CRfRg)m-，并且可以以任何方向插入任何前述式子，
且Z选自包含C(O)，C(S)，S(O2)，C(O)-O，和C(O)-S的组，其中优选t为1。优选Y选自包含以下各项的组：烷基，取代的烷基，直链烷基，取代的直链烷基，支链烷基，取代的支链烷基，直链链烯基，取代的直链链烯基，支链链烯基，取代的支链链烯基，直链炔基，取代的直链炔基，和取代的支链炔基。更优选R5选自包含H和-C(O)-Q的组，还更优选R5是H。在后者实施方案中的任何一个中，n为0。
在NR-Z实施方案的另一个实施方案中，其中X是-(CRaRb)n-NRc-Z-(CRfRg)m-，并且可以以任何方向插入任何前述式子，
且Z选自包含C(O)，C(S)，S(O2)，C(O)-O，和C(O)-S的组，和优选t为1，m为1-10的任何整数。优选R5选自包含H和-C(O)-Q的组，更优选R5是H。在后者实施方案的一个实施方案中，Y选自包含下列各项的组：环烷基，取代的环烷基，环烯基，取代的环烯基，杂环基，取代的杂环基，单不饱和杂环基，多不饱和杂环基，单取代的多不饱和杂环基，单取代的单不饱和杂环基，多取代的单不饱和杂环基，多取代的多不饱和杂环基，芳基，取代的芳基，杂芳基和取代的杂芳基，其中Y不同于肽或者其中Y不存在。优选R5选自包含H和-C(O)-Q的组，更优选R5是H。在一个特别优选的实施方案中，n为0。
在其中Y如前段所定义的实施方案中，m优选为2-10的任何整数。优选R5选自包含H和-C(O)-Q的组，更优选R5是H。还更优选，在任何一个这些实施方案中，n为0。
如本文所用，例如0和10之间或0-10的任何整数是指1，2，3，4，5，6，7，8，9和10。
在本发明任何方面的一个实施方案中，Y不同于肽。如本文所用，肽是指至少两个氨基酸通过酰胺键连接的聚合物。氨基酸的任何一个可以是天然或非天然氨基酸。
在本发明任何方面的一个优选实施方案中，m，n和t彼此独立地被选择，并且优选是0-5的任何整数；更优选如果n为0，m不为0，和如果m为0，n不为0。
还如本文所用，术语按照本发明的化合物是指按照本发明任何方面的任何化合物。如果没有相反指明，本发明的任何实施方案是本发明任何方面的实施方案。
Re选自包含H，烷基，芳基，烷氧基，芳氧基，烷基氨基和芳基氨基的组。
在本发明化合物还更优选的实施方案中，R1，R2，R3 R4和/或R5彼此独立地具有一个或多个式Rf的基团；其中Rf选自包含下列各项的组：烷基，环烷基，芳基，杂环基，杂芳基，烷氧基，芳氧基，芳基烷氧基，烷氧羰基，芳氧基羰基，烷酰基，芳酰基，烷酰基氧基，芳酰基氧基，氨基甲酰基，烷酰基氨基，芳酰基氨基，烷硫基，芳硫基，脲基和胺。
在优选实施方案中，烷硫基被衍生化，优选烷硫基的硫原子被氧化成亚砜或砜；
芳硫基被衍生化，优选芳硫基的硫原子被氧化成亚砜或砜，
脲基被衍生化，优选脲基的氮原子被独立地单取代或双取代，更优选取代选自下列基团：烷基，芳基，杂环基，杂芳基，烷氧基羰基氨基，芳氧基羰基氨基，烷基氨基甲酰基氧基，芳基氨基甲酰基氧基，烷基磺酰基氨基，芳基磺酰基氨基，烷基氨基磺酰基，和芳基氨基磺酰基；和/或
氨基被衍生化，优选氮原子独立地被下列基团单取代或双取代：烷基，芳基，杂环基，杂芳基，卤素，羟基，氧代，羧基，氰基，硝基，脒基和胍基。
在还更优选的实施方案中，Rf进一步被一个或多个基团Rg取代，其中Rg选自包含下列各项的组：烷基，环烷基，芳基，芳基烷基，烷氧基，芳氧基，芳基烷氧基，烷酰基，芳酰基，氨基，卤素，羟基，氧代，羧基，氰基，硝基，脒基和胍基。
特别优选的本发明的化合物是在下表1中指明的化合物或其药用盐或前药：
Figure C0382526500571
Figure C0382526500581
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Figure C0382526503131
Figure C0382526503141
还更优选的按照本发明的化合物是在任何表中提及的那些和另外在实施例中公开和/或表征的那些。
如本文所用，下列各个术语，单独或与其它术语结合使用，优选使用下列含义(除非相反注明)：
术语“烷基”是指含有1-10个碳原子的饱和脂族基或含有1-12个碳原子的单或多不饱和脂族烃基，分别含有至少一个双键和三键。“烷基”是指支链和直链烷基。优选的烷基是含有1-8个碳原子的直链烷基。更优选烷基是含有1-6个碳原子的直链烷基和含有3-6个碳原子的支链烷基。应当理解使用“alk”或“烷基”前缀的任何组合术语是指按照上述“烷基”定义的类似物。例如，术语如“烷氧基”，“烷硫基”是指与第二基团通过氧或硫原子连接的烷基。“烷酰基”是指与羰基(C＝O)连接的烷基。“取代的烷基”是指另外含有一个或多个取代基的直链或支链烷基。一个取代基还是指单取代的和多个取代基是指多取代的。应当理解任何使用“取代的烷基”前缀的组合术语是指按照上述“取代的烷基”的定义的类似物。例如，术语如“取代的烷基芳基”是指与芳基连接的取代的烷基。
术语“环烷基”是指如上所述的烷基的环状类似物，任选地不饱和的和/或取代的。优选的环烷基是饱和环烷基，更具体地含有3-8个碳原子的那些，还更优选3-6个碳原子。“取代的环烷基”是指另外含有一个或多个取代基的环烷基。“单不饱和的环烷基”是指含有一个双键或一个三键的环烷基。“多不饱和环烷基”是指含有至少两个双键或两个三键或至少一个双键和一个三键的组合的环烷基。
术语“链烯基”是指含有至少一个碳-碳双键的不饱和烃基，包括直链，支链和环状基团。优选的链烯基含有1-12个碳。更优选链烯基含有1-6个碳。“取代的链烯基”是指另外含有一个或多个取代基的链烯基。
术语“环烯基”是指如上所述的链烯基的环状类似物，任选地不饱和的和/或取代的。优选的环烯基含有4-8个碳原子。“取代的环烯基”是指环烯基另外含有一个或多个取代基。“单不饱和环烯基”是指含有一个双键的环烯基。“多不饱和环烯基”是指含有至少两个双键的环烯基。
术语“炔基”是指含有至少一个碳碳三键的不饱和烃基，包括直链，支链和环状基团。优选的炔基含有1-12个碳。更优选炔基含有1-6个碳。“取代的炔基”是指另外含有一个或多个取代基的炔基。
术语“芳基”是指含有6-14个碳原子的芳族基团，“取代的芳基”是指另外含有一个或多个取代基的芳基。应当理解使用“ar”或“芳基”前缀的任何组合术语是指按照上述定义的“芳基”的类似物。例如，术语如“芳氧基”是指与第二基团通过氧连接的芳基。
上述定义的“烷基”，“环烷基”和“芳基”中的每一个应当理解为包括它们的卤代类似物，其中卤代的类似物可以包括一个或多个卤原子。卤代的类似物因此包含如下定义的任何卤素基团。
术语“卤素”是指选自氟、氯、溴、碘的卤素基团。优选的卤素基团是氟，氯和溴。
术语“杂芳基”是指稳定的5-8元，优选5或6元单环或8-11环双环芳族杂环基团。每个杂环由碳原子和1-4个杂原子组成，所述杂原子选自氮，氧，硫。杂环可以通过任何环原子连接，优选导致稳定结构的产生。本文所用的优选杂环基团包括例如，呋喃基，噻吩基，吡咯基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡唑基，异噁唑基，异噻唑基，噁二唑基，三唑基，四唑基，噻二唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，中氮茚基，吲哚基，异吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，吲唑基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，嘌呤基，喹嗪基，喹啉基，异喹啉基，噌啉基，2，3-二氮杂萘基，喹唑啉基，喹喔啉基，naphthridinyl，蝶啶基，咔唑基，吖啶基，吩嗪基，吩噻嗪基和吩噁嗪基。“取代的杂芳基”是指另外含有一个或多个取代基的杂芳基。
术语“杂环基”是指稳定的5-8元，优选5或6元单环或8-11元双环杂环基团，可以是饱和或不饱和的，和是非芳族的。每个杂环由碳原子和1-4个杂原子构成，所述杂原子选自氮，氧和硫。杂环可以通过任何还原子连接，优选导致稳定结构产生。本文所用优选的杂环基团包括例如，吡咯啉基，吡咯烷基，吡唑啉基，吡唑烷基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，吡喃基，噻喃基，哌嗪基，二氢吲哚基，氮杂环丁烷基，四氢吡喃基，四氢噻喃基，四氢呋喃基，六氢嘧啶基，六氢哒嗪基，1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基胺，二氢-噁唑基，1，2-噻嗪烷基-1，1-二氧化物，1，2，6-噻二嗪烷基-1，1-二氧化物，异噻唑烷基-1，1-二氧化物和咪唑烷基-2，4-二酮。“单不饱和杂环基”是指含有一个双键或一个三键的杂环基。“多不饱和杂环基”是指含有至少两个双键或两个三键或至少一个双键和一个三键的组合的杂环基。
“取代的杂环基”是指另外含有一个或多个取代基的杂环基团。
当术语“杂环基”，“杂芳基”和“芳基”与另一个部分联合时，除非另外指出，应当具有与以上给出的相同的含义。例如，“芳酰基”是指与羰基(C＝O)连接的苯基或萘基。
除非另外指出，每个芳基或杂芳基包括其部分或完全氢化的衍生物。例如，喹啉基可以包括十氢喹啉基和四氢喹啉基，萘基可以包括其氢化衍生物如四氢萘基。
如以上这里和贯穿本申请所用，“氮”或“N”和“硫”或“S”包括氮和硫的任何氧化形式和任何碱性氮亚砜，砜，硝酮，N-氧化物的季铵化形式。
如本文所用定义长度范围的措词如例如“1-5”是指1-5的任何整数，即1，2，3，4和5。换句话说，明确记载的两个整数限定的任何范围是指包含限定所述范围的任何整数和包含在所述范围内的任何整数。
如本文所用，术语取代的应当是指被取代的基团或化合物的一个或多个H原子被一个不同的原子，一组原子，一个分子或分子部分替代。该原子，该组原子，分子或分子部分在此也称为取代基。
取代基可以选自包含下列各项的组：羟基，烷氧基，巯基，环烷基，杂环基，芳基，杂芳基，芳氧基，卤素，三氟甲基，二氟甲基，氰基，硝酮，氨基，酰氨基，-C(O)H，酰基，氧基酰基，羧基，氨基甲酸酯，磺酰基，氨磺酰和磺酰基。任何取代基本身可以被任何上述取代基所取代。这优选适用于环烷基，杂环基，芳基，杂芳基和芳氧基。还优选烷氧基和巯基是低级烷基的那些。应当承认本文提供的任何定义还适用于任何取代基。
取代基还可以是Ra，Rb，Rc，Rd，Re，Rf，和Rg中任何一个，和/或R1至R21中任何一个。还属于本发明的是任何取代基又可以被取代基所取代。被取代的基团，结构，部分等可以包含几个可以不同或相同的取代基。
如本文所用＝T可以意指在本发明各个方面的任何实施方案中，＝T选自吸电子基团，优选吸电子基团选自＝O，＝N-Re，＝N-CN，＝N-NO2和＝CH-NO2，和＝S，
属于本发明范围内的是任何硫脲部分及其衍生物，特别是本文描述的那些，原则上可以被氰基胍部分或残基取代，其各种衍生物如J.Med.Chem1977，20，901-906所述。除了为弱碱性以外，氰基胍和硫脲也是弱酸性，两者因此是中性和弱两性化合物。氰基胍还在其几何学上与硫脲类似，因为两者都是平面结构，具有几乎相同的C-N键长和键角。硫脲和氰基胍的另一个共同性质是由限制的C-N键旋转导致的构象异构现象。氰基胍和硫脲在它们的亲水性和氢键合性能方面类似；它们具有较低的辛醇-水分配系数(P)并且两者在水中都相当可溶。
如本文结合本发明各方面的实施方案所用，术语“其中R1和R2，R2和R3，R3和R4，R1和R3，R1和R4，或R2和R4可以连接以便形成含有4-12个成员，优选5-10个成员的环”应当是指任何两个残基R，如例如R1和R2或R2和R3彼此通过共价键、非共价键或其任何组合连接。环的形成可以是一个或几个这类键的结果。应当理解分子可以含有一个或多个通过两个残基R形成的那些环。
在一个优选实施方案中，其中R1和R2，R2和R3，R3和R4，R1和R3，R1和R4，或R2和R4连接以便形成含有4-12个成员，优选5-10个成员，更优选5或6个成员的环，R1，R2，R3和R4各自独立地选自包含下列各项的组：H，OR6，SR7，NR8R9，卤素，烷基，取代的烷基，烷基芳基，取代的烷基芳基，环烷基，取代的环烷基，烷基环烷基，取代的烷基环烷基，芳基，取代的芳基，杂环基，取代的杂环基，烷基杂环基，取代的烷基杂环基，杂芳基，取代的杂芳基，烷基杂芳基和取代的烷基杂芳基；
该环可以是环烷基，杂环基，芳基，或杂芳基。环烷基或杂环基环可以是单不饱和的或多不饱和的。该环可以被一个或多个本文定义的取代基所取代。
如本文结合本发明各方面的实施方案所用，术语“各自独立地选自下组”或“彼此独立地选自下组”是指两个或多个原子，基团，取代基，部分等并且描述提及的单个原子，基团等可以选自该组。所用措词是一种截短词，避免不必要的重复，因为否则对于每个原子，基团等，必须重复相同的该组定义。
如本文结合本发明各方面的实施方案所用，术语“各自和独立地不存在”是指两个或多个原子，基团，取代基，部分等并且描述提及的单个原子，基团等可以不存在，而不管提及的其它任何原子，基团等是否不存在。所用措词是一种截短词，避免不必要的重复，因为否则对于每个原子，基团等，必须重复该事实即它可以在本发明的实施方案中不存在。
结合本发明，一些基团如例如-(CRaRb)-或-(CRfRg)-重复，即重复存在于本发明的化合物中。典型地该重复以这种方式发生，即例如-(CRaRb)-重复一次或数次。如果，例如-(CRaRb)-重复一次，这意味着存在两个连续的-(CRaRb)-基团，这两种形式的-(CRaRb)-可以相同或者它们可以在不同实施方案中不同，这意味着Ra或Rb或它们两者在所述两个-(CRaRb)-基团之间不同。如果存在三个或多个这些基团如例如-(CRaRb)-，可能它们在上述定义的意义上所有都不同或者仅一些不同而其它相同。这些相同或不同基团的排列的置换在本发明范围内。
这同样适用于间隔基-M1-L1-K-L2-M2-的设计和排列。
关于按照本发明的任何化合物和更具体地关于按照式VI至XIII和XIX至XXVI的化合物，应当注意通过环状部分A如酚部分和间隔基X之间的E的环结构的形成可以在环状部分A如酚部分和间隔基部分-M1-L1-K-L2-M2-中任何一个之间发生，而不管它们本身是否是线型或者任何环状结构。因此属于本发明范围内的是在上述间隔基部分-M1-L1-K-L2-M2-重复的情形中，环形成可以在紧接于或最靠近如各式所示的环的-M1-L1-K-L2-M2-部分，或者在存在于具体化合物中任何一个另外的-M1-L1-K-L2-M2-部分处发生。
如本文结合本发明各方面的实施方案所用，术语C＝T应当表示与T具有双键的C原子，T表示本文另外定义的某些原子，基团，取代基，部分等。
属于本发明范围内的是单独或者与本发明其它任何实施方案的特征结合可以实现本发明各种实施方案的特征。因此本发明书应该公开了本发明一个实施方案的单独特征或特征组合和其它任何实施方案单独或与其它实施方案的单独特征或特征组合的任何组合。
如本文结合本发明各方面的实施方案所用，关于基团、取代基、部分、间隔基等限定其“可以以任何方向插入任何上式”的术语是指基团等可以与本发明任何化合物或本文公开的任何式子的另一个原子，基团，取代基，部分间隔基等通过其任一末端，特别是通过排列在所述基团、取代基、部分、间隔基等的末端上的任一原子连接。
在另一方面本发明涉及按照本发明任一方面的化合物作为旋转异构酶抑制剂的应用。
在一个实施方案中旋转异构酶调节细胞周期的一部分。
在一个优选的实施方案中，旋转异构酶调节细胞周期的一部分，其中优选细胞周期的部分是有丝分裂。
在一个还更优选的实施方案中，旋转异构酶是哺乳动物的旋转异构酶，优选人旋转异构酶，更优选hPin1。
在另一方面，本发明涉及按照本发明的化合物作为药物或在药物组合物中或在制备该药物组合物中的应用，所述药物组合物优选用于预防和/或治疗疾病，其中所述疾病涉及旋转异构酶，其中旋转异构酶是哺乳动物的旋转异构酶，优选人旋转异构酶，更优选hPin1。
关于本发明涉及上述任何化合物按照本发明作为旋转异构酶抑制剂的应用的另一方面，本领域技术人员应当公认下列各项。鉴于本发明化合物的具有旋转异构酶抑制剂活性的特性，充分的是各种化合物至少适于抑制至少一种旋转异构酶。按照本发明的可以用作抑制剂的化合物在本文中也称为旋转异构酶抑制剂。
旋转异构酶同样在本领域已知，例如在本说明书的介绍部分中描述，其通过参考结合。本文所用的旋转异构酶应当是指亲环蛋白，FK-506结合蛋白和Pin1/parvulin类别的旋转异构酶。Pin1/parvulin类包括Pins1-3，PinL/parvulin，dodo，和Es1/Pft1。确定一种化合物是否适于抑制旋转异构酶的适当测定对于本领域技术人员是已知的并且也在本实施例中描述。基本上，提供旋转异构酶，其活性或其无活性可以测定。将一种候选抑制剂，即检测是否具有作为旋转异构酶抑制剂的活性的化合物，加入旋转异构酶和检测在加入候选抑制剂和/或候选抑制剂的影响后旋转异构酶的活性是否相对于没有候选旋转异构酶抑制剂的情形下的活性改变。如果旋转异构酶抑制剂降低旋转异构酶的活性，所述候选旋转异构酶抑制剂是按照本发明的旋转异构酶抑制剂。
在本发明的另一方面，按照本发明的化合物可以用于抑制旋转异构酶的方法。在该情形中提供旋转异构酶，将候选旋转异构酶抑制剂加入其中，之后旋转异构酶的活性降低。任选地，测量旋转异构酶活性的这种降低。此处所用技术基本上与本发明化合物作为旋转异构酶抑制剂的应用所概述的相同。
本发明的化合物优选是可逆旋转异构酶抑制剂。
这里“可逆”是指抑制剂非共价键地与酶结合，并且与不可逆抑制相区别。参见Walsh，Enzymatic Reaction Mechanisms，Freeman & Co.，N.Y.，1979。“可逆”在本文中是本领域技术人员理解的术语。优选地按照本发明的旋转异构酶抑制剂是竞争性抑制剂，即它们与底物竞争可逆地与酶结合，抑制剂和底物的结合相互排斥。
在具有作为旋转异构酶抑制剂的活性的本发明化合物的一个优选实施方案中，抑制剂抑制旋转异构酶的离解常数，通常被本领域技术人员称为和表征为Ki，至多约100μM。本文的术语“结合常数”或“离解常数”或语法等价物是指对于抑制剂和酶的可逆离解的平衡离解常数。如下所述定义和测定离解常数。离解常数的测定在本领域中已知。例如，对于可逆抑制反应如本发明的那些，反应图解如下：
酶(E)和抑制剂(I)结合产生酶-抑制剂复合物(E*I)。该步骤被假定为快速且可逆，没有化学变化发生；酶和抑制剂通过非共价力结合在一起。在该反应中，k1是E*I可逆复合物形成的二级速率常数。k2是可逆E*I复合物离解的一级速率常数。在该反应中，Ki＝k2/k1。
按照本领域公知的技术进行平衡常数Ki的测量，如实施例所述。例如，测定通常使用合成的生色或荧光底物。使用Dixon作图可以估计合成的Ki值，如Irwin Segel在Enzyme Kinetics：Behavior and analysis of rapidequilibrium and steady-state enzyme systems，1975，Wiley-lntersciencePublication，John Wiley&Sons，New York中所述，或者对于竞争性结合抑制剂，从下列计算中估计：
1-(vi/vo)＝[I]/[I]+Ki(1+([S]Km)))        (方程2)
其中vo是在不存在抑制剂下底物水解的速率，vi是在竞争性抑制剂的存在下的速率。
应当理解离解常数是特别有效的定量酶与特定底物或抑制剂的效率的方法，并且同样经常用于本领域。如果抑制剂显示极低的Ki值，它是有效的抑制剂。因此，本发明的旋转异构酶抑制剂具有至多约100μM的离解常数，Ki。优选地，按照本发明的旋转异构酶抑制剂显示至多约10μM，更优选约1μM，最优选至多约100nM的离解常数。
可以容易地筛选本发明的旋转异构酶抑制剂它们的抑制效果。将抑制剂首先针对不同类别的旋转异构酶检测，对旋转异构酶选择抑制剂的靶向类别，如上所述。旋转异构酶的活性典型地通过使用蛋白酶偶联测定测量，该测定使用生色底物和构象异构体特异的蛋白酶。基本上，经构象异构体特异的蛋白酶活性后，生色底物转化为具有吸收特性的化合物，其不同于起始生色底物和可以因此选择性地测量。该反应在旋转异构酶的存在下加快和在旋转异构酶抑制剂的存在下减速。备选地，许多旋转异构酶和它们相应的生色底物可商购。因此，使用本领域公知的技术，在存在和不存在旋转异构酶抑制剂下用合成的生色底物常规测定各种各样的旋转异构酶，以证实化合物的抑制作用。有效的抑制剂然后进行动力学分析以计算Ki值，测定离解常数。
如果化合物抑制至少一种旋转异构酶，它是用于本发明目的的旋转异构酶抑制剂。本发明旋转异构酶的优选实施方案分别是针对目标旋转异构酶显示正确动力学参数Ki低于100μM的化合物和抑制剂。
在本发明的另一方面，可以标记用作旋转异构酶抑制剂或药物的任何化合物。
本文“标记的旋转异构酶抑制剂”是指含有连接的至少一种元素、同位素或化学物质以使能够检测旋转异构酶抑制剂或与旋转异构酶结合的旋转异构酶抑制剂的旋转异构酶抑制剂。通常，本文所用标记属于三类：a)同位素标记，可以是放射性的或重同位素；b)免疫标记，可以是抗体或抗原；和c)有色或荧光染料。这些标记可以在任何位置结合到旋转异构酶中。有用标记的实例包括14C，13C，15N，3H，生物素，荧光标记在本领域中公知。
在另一方面，本发明的化合物特别是具有旋转异构酶抑制活性的那些，可以用于去除，鉴定和/或抑制样品中污染的旋转异构酶。
因此，将本发明的旋转异构酶抑制剂例如加入样品，其中污染的旋转异构酶的催化活性是不理想的。备选地，本发明的旋转异构酶抑制剂可以使用本领域公知的技术与色谱载体结合，形成亲和色谱柱。将含有不希望有的旋转异构酶的样品穿过柱以去除旋转异构酶。备选地，相同的方法可以用于鉴定新的旋转异构酶。这样做时，包含在样品中的新的旋转异构酶可以与旋转异构酶抑制剂结合，所述旋转异构酶抑制剂与色谱载体结合，经洗脱后，优选特异性洗脱后，从所述色谱载体上离开，表征和与其它旋转异构酶的活性(尤其是特异性)比较。这样的旋转异构酶的表征为本领域技术人员所已知。
在另一方面，本发明涉及药物组合物，其含有按照本发明任一方面的化合物和药用载体，稀释剂或赋形剂。
在一个实施方案中，组合物包含另外的药物活性化合物，优选该另外的药物活性化合物是化学治疗剂。
在组合物的一个优选实施方案中，化合物作为药用盐或药物活性溶剂化物存在。
在还更优选的实施方案中，药物活性化合物是单独的或与组合物的任何成分组合，以多个单个剂量和/或给药形式存在。
本发明化合物在制备药物中的应用是基于以下事实，即本发明的化合物是旋转异构酶的抑制剂和旋转异构酶又在原核和真核细胞如细菌、真菌、昆虫和哺乳动物细胞中被鉴定。在该细胞环境中，已知旋转异构酶分别对细胞增殖和有丝分裂有影响。因此，旋转异构酶抑制剂可以用于治疗各种各样的涉及细胞周期调节(原核和真核细胞周期调节)的病症。本文所用的术语“治疗”包含治疗和预防疾病。它还包含疾病的后续(follow-up)治疗。经过使用优选不同于本发明化合物的化合物治疗疾病后实现后续治疗。例如，在通过施用各种化合物如例如促红细胞生成素刺激细胞、组织等生长以后，可能需要终止细胞增殖的过调反应，这可以使用本发明的化合物获得。
在另一方面，本发明分别涉及本发明的化合物作为药物和在制备药物中的应用。应当理解本发明的任何化合物可以用于治疗本文公开的任何疾病或用于制备治疗本文公开的任何疾病的药物，而不管作用模式或涉及的致病因素，如本文所指示的。当然，它可以具体用于任何形式的其中涉及具体致病因素的这种疾病。本文所用致病因素还指与所述具体疾病有关观察到的任何因素，在它是所观察到的疾病或疾病症状的原因的意义上该因素不一定是致病性的。
在一个实施方案中，该药物用于治疗或预防疾病，其中所述疾病涉及不希望有的细胞增殖。
本发明化合物的这种应用是基于以下事实，即本发明的化合物适于抑制不希望有的细胞增殖。不希望有的细胞增殖包含不希望有的原核细胞的细胞增殖以及不希望有的真核细胞的细胞增殖。术语不希望有的细胞增殖还包括异常细胞增殖现象，异常有丝分裂和不希望有的有丝分裂。异常细胞增殖是指任何形式的发生方式不同于正常细胞增殖的细胞增殖。正常细胞增殖是在正常情形下分别对大部分细胞和组织所观察到的细胞增殖。相同的基本定义适用于异常有丝分裂。
更具体地，不希望有的细胞增殖和不希望有的有丝分裂分别是指增殖和有丝分裂，其可以是正常或异常的细胞增殖，然而，在任何情形下它不是理想的细胞增殖或有丝分裂。理想的因此可以为个体如人和特别是医师所定义，并且限定在某些边界内，由此这种边界可以分别反映分别在通常条件下或在大部分细胞和生物体中观察到的增殖和有丝分裂的程度，或者可以任意固定或限定。本文所用的细胞增殖优选是指形成待治疗的或本发明的化合物应当施用的生物体的细胞的增殖，该生物体也称为第一种生物体。本文所用细胞增殖还指不同于形成第一种生物体或物种的细胞的细胞的增殖，该细胞是形成第二种生物体或第二种物种的细胞。典型地，第二种生物体进入第一种生物体或者与其有关系。优选地，第一种生物体是人或动物或植物，在此也称为患者，第二种生物体分别是所述第一种生物体的寄生物和病原体。本文所用有丝分裂优选是指进行所述细胞增殖的细胞的细胞分裂，其中还更优选有丝分裂是细胞分裂过程，其中完整的一套染色体被分配到子细胞中。
不希望被任何理论所束缚，似乎本发明的化合物通过作为一些酶活性的抑制剂来作用于细胞和因此分别影响它们的增殖和有丝分裂。优选地，抑制是可逆的。本发明的化合物对细菌，真菌，昆虫和哺乳动物细胞显示该活性。
由此，本发明的化合物可以用于治疗广泛多样的涉及细胞周期调节(原核和真核细胞周期调节)的病症。本文所用的术语“治疗”包含治疗和预防疾病。它还包含疾病的后续治疗。经过使用优选不同于本发明化合物的化合物治疗疾病后实现后续治疗。例如，在通过施用各种化合物如例如促红细胞生成素刺激细胞、组织等生长以后，可能需要终止细胞增殖的过调反应，这可以使用本发明的化合物获得。
这里“可逆”是指抑制剂非共价键地与各种酶结合，并且与不可逆抑制相区别。参见Walsh，Enzymatic Reaction Mechanisms，Freeman & Co.，N.Y.，1979。“可逆”在本文中是本领域技术人员理解的术语。优选地按照本发明的化合物是竞争性抑制剂，即它们与底物竞争可逆地与酶结合，抑制剂和底物的结合相互排斥。
在本发明化合物的一个优选实施方案中，抑制剂(即本发明的化合物)抑制酶的离解常数，通常被本领域技术人员称为和表征为Ki，至多约100μM。本文的术语“结合常数”或“离解常数”或语法等价物是指对于抑制剂和酶的可逆离解的平衡离解常数。如下所述定义和测定离解常数。离解常数的测定在本领域中已知。例如，对于可逆抑制反应如本发明的那些，反应图解如下：
Figure C0382526503261
酶(E)和抑制剂(I)结合产生酶-抑制剂复合物(E*I)。该步骤被假定为快速且可逆，没有化学变化发生；酶和抑制剂通过非共价力结合在一起。在该反应中，k1是E*I可逆复合物形成的二级速率常数。k2是可逆E*I复合物离解的一级速率常数。在该反应中，Ki＝k2/k1。
按照本领域公知的技术进行平衡常数Ki的测量。例如，测定通常使用合成的生色或荧光底物。使用Dixon作图可以估计各自的Ki值，如IrwinSegel在Enzyme Kinetics：Behavior and analysis of rapid equilibrium andsteady-state enzyme systems，1975，Wiley-lnterscience Publication，John Wiley& Sons，New York中所述，或者对于竞争性结合抑制剂，从下列计算中估计：
1-(vi/vo)＝[I]/[I]+Ki(1+([S]/Km)))        (方程2)
其中vo是在不存在抑制剂下底物水解的速率，vi是在竞争性抑制剂的存在下的速率。
可以容易地筛选本发明的化合物关于它们在本文公开的各种应用中的功效。
本文“标记的本发明的化合物”是指含有连接的至少一种元素、同位素或化学物质以使能够检测化合物或与靶标如酶结合的按照本发明的化合物。通常，本文所用标记属于三类：a)同位素标记，可以是放射性的或重同位素；b)免疫标记，可以是抗体或抗原；和c)有色或荧光染料。这些标记可以在任何位置结合到化合物中。有用标记的实例包括14C，13C，15N，3H，生物素，荧光标记在本领域中公知。
如本文所用，术语“疾病”描述任何疾病，疾病症状或病理症状。该疾病也可以定义为异常病症。此外，在病原体的情形中，疾病是指其中病原体或不需要的生物体存在或存在于浓缩物或隔室中的病症，其中它是不希望有的和因此通过使用本发明的化合物进行数量减少，去除，消除和/或破坏。
本发明的化合物分别可以用作药物和用于制备药物，其中药物用于治疗细胞增殖疾病和本文指明的任何疾病。本文所用的细胞增殖疾病典型地涉及异常细胞增殖，不希望有的细胞增殖，异常有丝分裂和/或不希望有的有丝分裂。
使用本发明化合物治疗和本文公开的方法所考虑的细胞增殖疾病还包括其特征在于不需要的或不希望有的、不适当的或不受控制的细胞生长的病症。优选地，该疾病选自包含下列各项的组：神经变性病，中风，炎性疾病，基于免疫的疾病，感染性疾病，心脏病，纤维变性疾病，心血管疾病和细胞增殖疾病。旋转异构酶包含普遍存在的和高度保守的酶家族，其已经据报道在生物学过程中发挥重要作用，所述生物学过程诸如蛋白质折叠，蛋白质水解，蛋白质去磷酸化，肽转运功能，细胞周期调节，蛋白质合成。另外不同的异构酶已经显示具有调节功能，作为含有生理相关蛋白例如激素受体、离子通道、激酶和生长因子受体的杂寡聚体复合物的稳定或动态部分。
优选地，神经变性病选自包含下列各项的组：阿尔茨海默氏病，亨廷顿舞蹈病，帕金森病，外周神经病，进行性核上性麻痹，皮质基底核变性症(corticobasal degeneration)，额颞叶痴呆(frontotemporal dementia)，synucleinopathy，多系统萎缩症，肌萎缩性侧索硬化，阮病毒病和运动神经元病。
本发明的化合物另外用于抑制病原生物体的细胞周期(有丝分裂)或细胞分裂，因此有效用于治疗感染性疾病。
在优选实施方案中，传染选自包含下列各项的组：真菌，病毒，细菌和寄生物感染。
使用本发明化合物和方法治疗所考虑的真菌感染包括系统真菌感染，皮真菌和生殖泌尿道真菌感染。真菌感染，优选系统真菌感染，包括由下列各项导致的那些：组织浆菌属(Histoplasma)，球孢子菌属(Coccidioides)，隐球菌属(Cryptococcus)，芽生菌属(Blastomyces)，巴西芽生菌(Paracoccidioides)，曲霉属(Aspergillus)，诺卡菌属(Nocardia)，孢子丝菌属(Sporothrix)，根霉菌属(Rhizopus)，犁头霉属(Absidia)，毛霉菌属(Mucor)，着色芽生菌属(Hormodendrum)，瓶霉属(Phialophora)，鼻孢子虫属(Rhinosporidium)等。皮真菌感染包括由下列各项导致的那些：小孢子菌属(Microsporum)，发癣菌属(Trichophyton)，表皮癣菌属(Epidermophyton)，念珠菌属(Candida)，糠秕孢子菌属(Pityrosporum)等。生殖泌尿道真菌疾病包括由下列各项导致的感染：念珠菌属(Candida)，隐球菌属(Cryptococcus)，曲霉属(Aspergillus)，接合孢子菌属(Zygomycodoides)等。这些生物感染导致各种各样的疾病如癣，鹅口疮或念珠菌病，圣华金河热或谷热(Valley fever)或球孢子菌病，北美芽生菌病或芽生菌病，曲霉病，隐球菌病，组织胞浆菌病，类球孢子菌病，接合菌病，真菌性角膜炎，指甲头发和皮肤疾病，洛伯病，罗布菌病，着色芽生菌病，足分支菌病等。在具有抑制的免疫系统的患者如器官移植接受者和患有获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的人中，这些感染可以特别严重，甚至致命。由此可以使用本发明的抑制剂治疗的患者组是患有AIDS的人，特别是遭受任何本文所述感染性疾病的那些。
在另一个实施方案中，细菌感染选自由革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌导致的感染，包括由下列各项导致的感染：葡萄球菌属(Staphylococcus)，梭菌属(Clostridium)，链球菌属(Streptococcus)，肠球菌(Enterococcus)，双球菌(Diplococcus)，嗜血杆菌属(Hemophilus)，奈瑟菌属(Neisseria)，Erysipelothricosis，李斯特菌属(Listeria)，杆菌属(Bacillus)，沙门菌属(Salmonella)，志贺菌属(Shigella)，埃希杆菌属(Escherichia)，克雷伯杆菌属(Klebsiella)，肠杆菌属(Enterobacter)，沙雷菌属(Serratia)，变形杆菌(Proteus)，摩根菌属(Morganella)，普罗维登斯菌属(Providencia)，耶尔森菌属(Yersinia)，弯曲杆菌属(Camphylobacter)，分枝杆菌属(Mycobacteria)，螺杆菌属(Helicobacter)，军团菌属(Legionalla)，诺卡氏菌属(Nocardia)等。
在一个优选实施方案中，细菌感染导致各种各样的疾病。所述病症尤其是选自包含下列各项的组：肺炎，腹泻，痢疾，炭疽，风湿热，中毒性休克综合征，乳突炎，脑膜炎，淋病，伤寒，布鲁菌病(brucellis)，莱姆病，胃肠炎，结核病，霍乱，破伤风和淋巴腺鼠疫。
在另一个实施方案中疾病是病毒感染，更具体地由选自包含下列各项的组的病毒导致的病毒感染：逆转录病毒，HIV，乳头瘤病毒，脊髓灰质炎病毒，EB病毒，疱疹病毒，肝炎病毒，乳多空病毒，流感病毒，狂犬病病毒，JC，致脑炎病毒，致出血热病毒如埃博拉病毒和马尔堡病毒。
在另一个实施方案中，寄生物感染是选自包含由下列各项导致的感染的组：锥虫属(Trypanosoma)，利什曼虫属(Leishmania)，毛线虫属(Trichinella)，棘球绦虫属(Echinococcus)，线虫属(Nematodes)，多节绦虫亚纲(Classes Cestoda)，吸虫纲(Trematoda)，单殖吸虫亚纲(Monogenea)，弓形虫属(Toxoplasma)，贾第鞭毛虫属(Giardia)，小袋虫属(Balantidium)，草履虫属(Paramecium)，疟原虫(Plasmodium)或内阿米巴属(Entamoeba)。
疾病可以是细胞增殖疾病，优选选自其特征在于不需要的、不适当的或不受控制的细胞生长的组。具体的实例包括癌症，纤维变性疾病，非肿瘤生长。肿瘤性细胞增殖疾病疾病优选选自包含下列各项的组：实体瘤，和造血癌如淋巴瘤和白血病。
更优选地，实体瘤选自包含下列各项的组：癌瘤，肉瘤，骨瘤，纤维肉瘤，和软骨肉瘤。
更优选地，细胞增殖疾病选自包含下列各项的组：乳腺癌，前列腺癌，结肠癌，脑癌，肺癌，胰癌，胃癌，膀胱癌，肾癌和头颈癌。优选地，肺癌是非小肺癌和小肺癌。
如果疾病是非肿瘤性细胞增殖疾病，它优选选自包含的纤维变性疾病的组。优选地，纤维变性疾病是纤维化。
该疾病还可以是非肿瘤性细胞增殖疾病，其选自包含下列各项的组：前列腺肥大，优选良性前列腺肥大，子宫内膜异位，银屑病，组织修复和伤口愈合。
可以使用本发明的化合物治疗的纤维变性疾病通常特征在于非癌性成纤维细胞的不适当的过度增殖。其实例包括纤维肌痛，纤维化，更具体地膀胱纤维化、肝纤维化、特发性肺纤维化、和心包纤维化等，心脏纤维瘤，纤维肌性增生，再狭窄，动脉粥样硬化，纤维肌炎等。
在另一个实施方案中，基于免疫的和/或炎性疾病是自身免疫疾病或自身免疫病症。在另一个实施方案中，基于免疫的和/或炎性疾病选自包含下列各项的组：类风湿性关节炎，肾小球性肾炎，系统性红斑狼疮相关的肾小球性肾炎，肠易激综合征，支气管哮喘，多发性硬化，天疱疮，类天疱疮，硬皮病，重症肌无力，自身免疫溶血和凝血细胞减少的状态，古德帕斯丘综合征，肺出血，血管炎，局限性回肠炎，和皮肌炎。
在另一个优选实施方案中，基于免疫的和/或炎性疾病是炎性病症。
在还有的另一个实施方案中，基于免疫的和/或炎性疾病选自包含下列各项的组：与烧伤相关的炎症，肺损伤，心肌梗死，冠状动脉血栓症，血管闭塞，术后血管再闭塞，动脉硬化，创伤性中枢神经系统损伤，缺血性心脏病和局部缺血-再灌注损伤，急性呼吸窘迫综合征，全身炎症反应综合征，多器官功能障碍综合征，组织移植排斥和移植器官的超急性排斥。
还属于本发明范围内的是本发明的化合物可以用于治疗遭受以上定义的疾病或疾病病症的患者。该治疗包含将一种或数种本发明的化合物应用于本发明或药物或本文所述的药物组合物。
化合物的毒性和治疗功效可以在细胞培养物或实验动物中通过标准药理学方法测定。细胞培养测定和动物研究可以用于测定LD50(对50％群体的致死剂量)和ED50(在50％群体中治疗有效的剂量)。毒性和治疗效果之间的剂量比率是治疗指数，它可以表示为比率LD50/ED50。优选显示大治疗指数的化合物。从这些细胞培养测定和动物研究获得的数据可以用于配制一系列适于用于人类的剂量。根据各种各样的因素，例如所采用的剂型，所用给药途径，受试者的病症等，剂量可以在该范围内变化。
对于根据本发明的任何化合物，最初可以通过测定IC50(即试验化合物获得细胞增殖半最大抑制的浓度)的细胞培养测定来估计治疗有效剂量。然后可以在动物模型中配制剂量来获得包括如在细胞培养中测定的IC50的循环血浆浓度范围。该信息可以用于更准确地测定人中的有效剂量。例如通过HPLC或LC/MS可以测量血浆中的水平。
应当注意，由于毒性，器官机能障碍等主治医师将知道如何和何时终止，中断，或调整给药。相反地，如果临床反应不足够(排除毒性)，主治医师还将知道将治疗调整至更高水平。在处理所关心疾病中施用剂量的量值将根据所治疗的病症、给药途径等而变化。疾病的严重性可以例如部分通过标准诊断评估方法评估。另外，剂量和也许剂量频率也可以根据年龄，体重，和个体患者的反应而变化。典型地，剂量约为1-10mg/kg体重。优选将约1mg至约50mg施用于儿童，优选将约25mg至约100mg施用于成人。
与上述相比的程序可以用于兽医学。确切剂量将取决于所治疗的病症并且将由本领域技术人员使用已知技术确定。
取决于所治疗的具体病症，这些化合物可以系统或局部配制和给药。配制和给药的技术可以在“Remington’s Pharmaceutical Sciences”，1990，18thed.，Mack Publishing Co.，Easton，PA中发现。根据本发明化合物的给药可以以多种方式完成，包括但不限于，口服，皮下，静脉内，鼻内，透皮，腹膜内，肌内，肺内，阴道，直肠，或眼内，仅举出一些。在一些情形中，例如，在治疗伤口和炎症中，本发明的化合物可以直接作为溶液或喷雾剂施用。
在另一方面，本发明涉及药物或药物组合物，其包含至少一种活性化合物和至少一种药用载体，赋形剂或稀释剂。如本文所用，活性化合物是按照本发明的化合物，药物盐或其碱或其前药，如果未有相反指示。
对于注射剂，本发明的化合物可以配制成水溶液，优选在生理相容的缓冲液中，所述缓冲液如Hank’s溶液，Ringer’s溶液，或生理盐水缓冲液。对于透粘膜给药，适于待渗透的屏障的渗透剂可以用于制剂中。该渗透剂一般在本领域中公知。
将本发明的化合物配制成适于系统给药的剂量或药物组合物的药用载体属于本发明的范围内。适当选择载体和适当制备实践，本发明的化合物，特别是配制成溶液的那些，可以如通过静脉内注射肠胃外施用。使用本领域公知的药用载体，化合物可以容易地配制成适于口服给药的剂量。该载体能够使本发明的化合物配制成片剂，丸剂，胶囊，糖锭剂，液体，凝胶，糖浆，稀浆，混悬剂等，用于被治疗的受试者的口服摄入。
意欲胞内施用的本发明的化合物或包含它们的药物可以使用本领域普通技术人员公知的技术施用。例如，这些药剂可以包封在脂质体中，然后如上所述施用。脂质体是具有水性内部的球形脂双层。在脂质体形成时存在于水溶液中的所有分子结合到水性内部中。脂质体内含物受保护不受外部微环境影响，而且因为脂质体与细胞膜融合，该内含物有效传递到细胞细胞质中。涉及脂质体的传递细胞在国际专利公布号WO 91/19501以及颁给Janoff等的美国专利号4,880,635中公开。该出版物和专利提供有用的脂质体药物传递的技术描述和通过参考完整地结合于此。
用于肠胃外给药的包含本发明化合物的药物组合物包括水溶性形式的活性化合物的水溶液。另外，可以将活性化合物的混悬剂制备成适当的油性注射混悬剂。适当的亲脂溶剂或载体包括脂肪油如芝麻油或蓖麻油，或合成的脂肪酸酯，如油酸乙酯或甘油三酯，或脂质体。水性注射混悬剂可以含有增加该混悬剂粘度的化合物，如羧甲基纤维素钠，山梨糖醇，右旋糖酐等。任选地，混悬剂还可以含有适当稳定剂或药剂，其增加化合物的溶解度以允许制备高度浓缩的溶液。
用于口服的含有本发明化合物的药物组合物可以通过将活性化合物与固体赋形剂组合获得，任选地研磨获得的混合物，如果需要，在加入适当辅药后将颗粒混合物加工以获得片剂或糖锭剂核。
适当的赋形剂特别是填料如糖，包括乳糖，蔗糖，甘露糖醇，山梨糖醇等；纤维素制剂，如例如玉米淀粉，小麦淀粉，米淀粉，马铃薯淀粉，明胶，黄蓍胶，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等，以及其任何两种或多种的混合物。如果需要，可以加入崩解剂，如交联聚乙烯吡咯烷酮，琼脂，海藻酸或其盐如海藻酸钠等。
为作为包含本发明化合物的药物组合物的糖锭剂核提供适当包衣。为了该目的，可以使用浓缩的糖溶液，其可以任选地含有阿拉伯胶，滑石，聚乙烯吡咯烷酮，卡波普胶，聚乙二醇，二氧化钛，漆溶液，适当的有机溶剂或溶剂混合物等。染料或颜料可以加入片剂或糖锭剂包衣以鉴定或表征不同组合的活性化合物剂量。
可以口服使用的含有本发明化合物的药物制剂包括由凝胶制成的推适(push-fit)胶囊，以及软的密封的由明胶和增塑剂(如甘油或山梨糖醇)制成的胶囊。推适胶囊可以含有与下列混合的活性成分：填料如乳糖，粘合剂如淀粉和/或润滑剂如滑石或硬脂酸镁和，任选地稳定剂。在软胶囊中，活性化合物可以溶解或悬浮在适当液体中，所述液体如脂肪油，液体石蜡，或液体聚乙二醇。另外，可以加入稳定剂。
用于本发明目的，即施用按照本发明的化合物或按照本发明的药物组合物的“患者”，包括人和其它动物和生物体。因此，化合物，药物组合物和方法适于或者关于人治疗和兽医应用，包括诊断，诊断程序和方法以及疾病分期程序和方法。例如，兽医应用包括但不限于，犬，牛，猫，猪，山羊，马，和绵羊动物，以及其它家畜动物，包括爬行动物，如鬣蜥，龟鳖类和蛇类，鸟类如雀类和鹦鹉科成员，兔类动物如兔子，啮齿类如大鼠，小鼠，豚鼠和仓鼠，两栖类，鱼，和节肢动物。也可以治疗有价值的非家畜动物，如动物园动物。在优选实施方案中，患者是哺乳动物，在最优选的实施方案中，患者是人。
本发明的药物组合物含有至少一种适于向患者给药的形式的本发明的化合物。优选地，本发明的化合物是水溶性形式，如作为药用盐存在，这意味着包括酸和碱加成盐，其在本文中还通称为药用盐。“酸加成盐”和更具体地“药用酸加成盐”是指保留游离碱的生物效力和不是生物学上或否则不希望有的、与无机酸和有机酸形成的那些盐，所述无机酸如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等，所述有机酸如乙酸，丙酸，羟基乙酸，丙酮酸，草酸，马来酸，丙二酸，琥珀酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，肉桂酸，苦杏仁酸，甲磺酸，乙磺酸，对甲苯磺酸，水杨酸等。“碱加成盐”和更具体地“药用碱加成盐”包括衍生于无机碱的那些，所述无机碱如钠，钾，锂，铵，钙，镁，铁，锌，铜，锰，铝盐等。特别优选的是铵，钾，钠，钙，和镁盐。衍生于药用有机非毒性碱的盐包括伯，仲，叔胺的盐，包括天然存在的取代的胺的取代的胺，环状胺和碱性离子交换树脂，如异丙胺，三甲胺，二乙胺，三乙胺，三丙胺，乙醇胺。本发明的药物组合物还包括下列各项中的一种或多种：载体蛋白如血清白蛋白；缓冲液；填料如微晶纤维素，乳糖，玉米和其它淀粉；粘合剂；甜味剂和其它调味剂；着色剂；和聚乙二醇。添加剂是本领域公知的，并且用于各种各样的制剂。
在另一个实施方案中，将本发明的化合物单独或在药物组合物中施用于受试者，在所述组合物中化合物与适当载体或赋形剂混合。在治疗受试者中，施用治疗有效剂量的化合物(即活性成分)。治疗有效剂量是指产生症状改善或延长受试者存活的活性成分的量，其可以由本领域技术人员进行常规试验来测定。
在另一方面，本发明的化合物可以照这样或者包含在本发明的药物组合物中，其可以用于药物可能的应用中。
例如，治疗剂如抗生素或抗肿瘤药可以通过内源酶的催化作用而失活，由此导致施用的药物效力较小或无效。因此，本发明的化合物可以与治疗剂结合施用于患者以便加强或增加药物的活性。该共同给药可以通过同时给药，如本发明的化合物和药物的混合物，或者通过分别同时或顺序给药。
按照本发明，本文公开的化合物，称为本发明的化合物，可以用作药物或者用于制备药物或者用于治疗需要其的患者的方法。因此这些化合物中的任何一种构成一种药物化合物。该类化合物的应用还包含这些化合物的药用衍生物的应用。
另外，本发明的化合物在施用于生物体如患者后可以转化为药物活性化合物。因此，本发明的化合物可以是前药，然而其仍然用于制备本文公开的药物，考虑到以下事实，即至少在生物体中它们变成允许所期望的形式。
应当理解任何本发明的药物组合物可以用于任何本文所述的疾病。
本发明的药物组合物可以以已知为如下的方式制备：例如常规混合，溶解，制粒，糖锭剂-混合，研磨(levigating)，乳化，包封，包埋，冻干，加工等。
在本发明的另一方面，本发明的化合物可以用作杀虫剂，因为它们可以抑制昆虫细胞中的细胞周期有丝分裂和因此可以用于控制多种害虫的生长和增殖。本发明的该方面在农业中具有重要应用，如在田地中，在农产品的储存中等。另外，本发明的化合物用于控制昆虫种群，优选在为人类禁止的地方，如家，办公室等。
含有一个或多个不对称碳原子的本发明的化合物可以作为外消旋物和外消旋混合物，单一的对映体，非对映体混合物和单个的非对映体存在。这些化合物的所有这些异构体形式特别地包括在本发明中。每个立体生成碳可以是R或S构型，或者构型的组合。
本领域普通技术人员应当理解本发明的所有化合物优选是化学稳定的那些。这适用于本文公开的本发明化合物的各种应用中的任何一种。
在确定本申请的任何一种化合物对各种应用的适合性中，除了该化合物满足的具体应用特异的轮廓(profile)以外，还必须检查它是否对蛋白水解降解稳定。可以对多种非商购蛋白酶在体外检测用作药物的化合物的耐受性，以确定其蛋白水解稳定性。有希望的候选物然后可以在动物模型中常规筛选，例如使用标记的抑制剂，以测定体外稳定性和功效。在任何上述应用中，化合物可以以粗制或纯化的形式存在。纯化本发明化合物的方法为本领域技术人员所已知。
本发明的问题还通过按照后附独立权利要求的技术教导来解决。其优选的实施方案可以从从属权利要求中获得。
本发明现在进一步通过参考下列附图和实施例举例说明，从中可以获知另外的优势，特征和实施方案。应当理解，提供这些实施例是仅为了举例说明而不是为了限制。本文所有引用的参考文献结合于此作为参考。
图1显示化合物703的FACS结果，
图2显示各种化合物对HL 60细胞的作用的FACS分析，作为对化合物细胞调亡活性的测量；和
图3显示DAPI染色的HeLa细胞在用各种化合物处理后的荧光显微镜照片
实施例1：材料和方法
为了本文描述的本发明可以被更充分地理解，例举下列详细的描述。如本文所用，使用下列缩略词：
Ar是氩；
D是双峰；
DCM是二氯甲烷；
DIPEA是N，N-二异丙基乙胺；
DMF是N，N-二甲基甲酰胺；
DMSO是N，N-二甲亚砜；
eq是当量；
Et3N是三乙胺；
HCl是氢氯酸；
HPLC是高效液相色谱；
h是小时；
Hz是赫兹；
m是多重峰；
mL是毫升；
NaHCO3是碳酸氢钠；
s是单峰；
THF是四氢呋喃。
方法A：溶液中的脲形成
将胺盐和DIPEA(各1eq)或胺(1eq)溶解在无水二噁烷中，在Ar下一次性加入异氰酸酯(1eq)在DCM或DMSO中的溶液。室温搅拌该溶液3小时。用2ml DCM稀释溶液，加入清除树脂(三-(2-氨基乙基)-胺聚苯乙烯(3eq)，异氰酸甲酯聚苯乙烯(3eq)和N-(2-巯基乙基)氨基甲基聚苯乙烯(3eq))以分别去除未反应的异氰酸酯，胺和亲电杂质。在40℃下18小时后，滤去溶液和减压去除溶剂。获得的粗制脲通过HPLC纯化。
方法B：将取代的苯胺与磺酰氯偶联
将苯胺(30mg)和NEt3(1.2eq，2.2eq.当为HCl盐时)溶解在无水乙腈(0.5mL)中。将磺酰氯(1eq)溶解在无水乙腈(0.5mL)中并加入溶液。将反应混合物在氩气下40℃搅拌12小时。将三-(2-氨基乙基)-胺聚苯乙烯(30mg)，(聚苯乙烯基甲基)三乙铵碳酸氢盐(30mg)，N-(2-巯基乙基)氨基甲基聚苯乙烯(30mg)，和异氰酸甲酯聚苯乙烯(30mg)提供给溶液并在40℃搅拌另外12小时。在过滤后在减压下去除溶剂。通过制备HPLC，使用乙腈和水作为流动相来纯化粗反应产物。
方法C：取代的苯胺与酰基氯的偶联
在0℃下将苯胺(30mg)和NEt3(1eq，2eq.当为HCl盐时)溶解在含有10％DMSO的无水DCM(0.5mL)中。将酰基氯(1eq)0℃溶解在无水DCM(0.5mL)中并加入溶液。将反应混合物在氩气下搅拌2小时，同时缓慢升温至室温。通过将反应混合物与DCM倒在温育的HYDROMATRIX层上进行后处理。使用10ml注射器中的2mL碱性层(饱和NaHCO3溶液2ml/gHYDROMATRIX)，2mL酸性层(2M HCl 2ml/g HYDROMATRIX)，和2mL无水HYDROMATRIX层。减压下去除溶剂。通过制备HPLC，使用乙腈和水作为流动相来纯化粗反应产物。
方法D：用羟基苯胺还原性胺化醛
将盐酸胺(0.11mmol，1eq)，醛(0.11mmol，1eq)和DIPEA(0.11mmol，1eq)溶解在无水THF(1mL)中，将分子筛
Figure C0382526503371
(10mg)加入溶液。在室温振荡1.5小时后，将(聚苯乙烯基甲基)三甲铵氰基氢硼化物(4.3mmol/g，0.22mmol)加入反应混合物。在室温振荡8小时后，加入4-苄氧基苯甲醛聚苯乙烯(3mmol/g，0.22mmol)，3-(4-(肼磺酰基)苯基)丙酰基AM树脂(1.5mmol/g，0.22mmol)，和N-(2-巯基乙基)氨基甲基聚苯乙烯(2.1mmol/g，0.22mmol)，之后将反应混合物在室温下振荡18小时。过滤，使用DCM洗涤，真空蒸发溶剂，提供粗产物，通过反向HPLC纯化。
方法E：胺与羟基羧酸缩合
将1-乙基-3(3’-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.15mmol，1.36eq)，羟基羧基(0.15mmol，1.36eq)，和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(0.15mmol，1.36eq)溶解在DMF(0.7mL)中。在室温振荡30分钟后，将胺(0.11mmol)在DMF(0.7mL)中的溶液加入反应混合物。在室温振荡2小时后，加入胺(0.22mmol)，之后将反应混合物在60℃振荡过夜。然后真空蒸发溶剂，将残渣溶解在DCM(7mL)中。将预先用HCl(2N，0.6mL)处理的HYDROMATRIXTM(0.3g)加入溶液，将混合物振荡30分钟。过滤，使用DCM洗涤，真空蒸发溶剂，提供粗产物，通过反向HPLC纯化。
方法F：溶液中的氨基甲酸酯形成
将胺或胺盐(1eq)和碳酸氢钠(1或2eq)溶解在MeOH/H2O(3∶1)的混合物中。用10分钟内分三份加入的氯甲酸酯(1eq)处理混合物。在室温30分钟后，通过过滤收集沉淀产物，用水洗涤。通过HPLC纯化获得的粗制氨基甲酸酯。
方法G：溶液中的氨基甲酸酯形成
向冰冷却的胺或胺盐(1eq)和DIPEA(1.1eq或2.2eq)在无水DCM中的混合物一次性加入冰冷却的氯甲酸酯(1.1eq)在DCM中的溶液。在室温下1.5-8h后，减压去除溶剂。通过HPLC纯化获得的粗制氨基甲酸酯。
方法H：溶液中的氨基甲酸酯形成
向冰冷却的胺或胺盐(1eq)和碳酸氢钠(1或2.5eq)在无水DCM中的混合物一次性加入氯甲酸酯(1.1eq)。在室温下4后，滤去碳酸氢钠，减压去除溶剂。通过HPLC纯化获得的粗制氨基甲酸酯。
方法I：溶液中的硫脲形成
将胺盐和DIPEA(各1eq)或胺(1eq)溶解在无水二噁烷中，在Ar下一次性加入硫代异氰酸酯(1eq)在DCM或DMSO中的溶液。室温搅拌溶液3小时。用2ml DCM和清除树脂(三-(2-氨基乙基)-胺聚苯乙烯(3eq)，异氰酸甲酯聚苯乙烯(3eq)和N-(2-巯基乙基)氨基甲基聚苯乙烯(3eq))以分别去除未反应的异氰酸酯，胺和亲电杂质。在40℃18小时后，滤去溶液并在减压下去除溶剂。通过HPLC纯化获得的粗制硫脲。
方法J：合成(3-氨基-5-氯-4-羟基-苯基)-脲
在室温下将异氰酸酯(5.0mmol)加入搅拌的4-氨基-2-氯-苯酚(5.0mmol)在无水CH2Cl2(23mL)和THF(4mL)中的溶液。在搅拌12小时后，真空蒸发溶剂。然后将残渣溶解在HOAc(95mL)中，单份加入搅拌的NaNO2(1.17g，17.0mmol)在H2O(8.4mL)中的溶液。用塞子密封烧瓶，室温下搅拌反应混合物1.5分钟。通过加入饱和NaHCO3水溶液(190mL)终止反应。在室温下搅拌10分钟后，过滤黄色沉淀，用H2O(3×30mL)洗涤，真空干燥。然后将黄色残渣溶解在甲苯(75mL)和MeOH(90mL)的混合物中。用MeOH(5×10mL)洗涤阮内镍(0.5g)并加入反应混合物。然后在1巴的氢气气氛下室温剧烈搅拌反应混合物2小时。通过硅藻土垫过滤和蒸发溶剂提供苯胺，其通过方法A转化为相应的双脲，通过方法D转化为相应的苯胺，通过方法B转化为相应的磺酰胺，通过方法C或E转化为相应的酰胺，或通过方法I转化为相应的硫脲。
方法K：(5-苯并噻唑-2-基-3-氯-2-羟基-苯基)-脲，(5-苯并噻唑-2-基-3-氯-2-羟基-苯基)-硫脲，(3-苯并噻唑-2-基-5-氯-4-羟基-苯基)-脲，(3-苯并噻唑-2-基-5-氯-4-羟基-苯基)-硫脲，(5-苯并噻唑-2-基-3-氯-2-羟基-苯基)-酰胺，和(3-苯并噻唑-2-基-5-氯-4-羟基-苯基)-酰胺的合成
在110℃下将3-氯-2-羟基-5-硝基-苯甲酸或3-氯-4-羟基-5-硝基-苯甲酸(0.41g，1.9mmol)溶解在多磷酸(12.3g)中。加入2-氨基硫苯酚(0.36mg，2.9mmol)，将获得的溶液在110℃下搅拌5小时。在冷却后，将氨(H2O中35％，12mL)加入反应混合物。过滤沉淀，用H2O(3×10mL)洗涤并真空干燥。然后将残渣溶解在MeOH(30mL)和THF(70mL)的混合物中。用MeOH(5×10mL)洗涤阮内镍(0.5g)并加入反应混合物。然后将反应混合物在1巴的氢气气氛下室温剧烈搅拌1小时。通过硅藻土垫过滤和蒸发溶剂提供苯胺，其通过方法A转化为相应的脲，通过方法C或E转化为相应的酰胺，或通过方法I转化为相应的硫脲。
方法L：(3-氨基-5-氯-4-羟基-苯基)-酰胺的合成
在0℃下将酰基氯(5.0mmol)加入搅拌的4-氨基-2-氯-苯酚(5.0mmol)在无水CH2Cl2(23mL)和THF(4mL)中的溶液。在搅拌12小时后，真空蒸发溶剂。然后将残渣溶解在HOAc(95mL)中并单份加入搅拌的NaNO2(1.17g，17.0mmol)在H2O(8.4mL)中的溶液。用塞子密封烧瓶并将反应混合物在室温下搅拌1.5分钟。通过加入饱和NaHCO3水溶液(190mL)终止反应。在室温搅拌10分钟后，过滤黄色沉淀，用H2O(3×30mL)洗涤，真空干燥。然后将黄色残渣溶解在甲苯(75mL)和MeOH(90mL)的混合物中。用MeOH(5×10mL)洗涤阮内镍(0.5g)并加入反应混合物。然后将反应混合物在1巴的氢气气氛下室温剧烈搅拌2小时。通过硅藻土垫过滤和蒸发溶剂提供苯胺，其通过方法A转化为相应的脲，通过方法D转化为相应的苯胺，通过方法B转化为相应的磺酰胺，通过方法C或E转化为相应的双酰胺，或通过方法I转化为相应的硫脲。
实施例2：1-金刚烷-1-基-3-(3，5-二氯-2-羟基-4-甲基-苯基)-脲
Figure C0382526503401
向6-氨基-2，4-二氯-3-甲基-苯酚盐酸盐(113.5mg，1eq)和DIPEA(48μL，1eq)在二噁烷(1.1mL)中的溶液一次性加入1-金刚烷基异氰酸酯(88.5mg，1eq)在580μL DMSO中的溶液。室温搅拌溶液3小时。用2mL DCM稀释溶液和加入清除树脂(三-(2-氨基乙基)-胺聚苯乙烯(3eq)，异氰酸甲酯聚苯乙烯(3eq)和N-(2-巯基乙基)氨基甲基聚苯乙烯(3eq))。在40℃下18小时后，滤去溶液并减压去除溶剂。通过HPLC纯化粗产物而获得118mg(64％)标题化合物，为白色粉末。
NMR-1H(DMSO-d6)δ＝1.62(sb，6H)，1.92(sb，6H)，2.05(sb，3H)，2.29(s，3H)，6.79(s，1H)，7.95(s，1H)，8.15(s，1H)，9.82(s，1H).
NMR-13C(DMSO-d6)δ＝17.1，29.3，36.1，41.5，50.3，116.3，122.1，123.8，124.7，129.9，140.6，154.3；MS(m/z)：369.2[M+H+].
实施例3：1-(3，5-二氯-4-羟基-苯基)-3-(1，1，3，3-四甲基-丁基)-脲
Figure C0382526503411
向4-氨基-2，6-二氯-苯酚(44.5mg，1eq)在二噁烷(2.0mL)中的溶液一次性加入2-异氰酸根-2，4，4-三甲基-戊烷(38mg，1eq)。室温下搅拌溶液3小时。用2mL DCM稀释溶液和加入清除树脂(三-(2-氨基乙基)-胺聚苯乙烯(3eq)，异氰酸甲酯聚苯乙烯(3eq)和N-(2-巯基乙基)氨基甲基聚苯乙烯(3eq))。在35℃下18小时后，滤去溶液并减压去除溶剂。通过HPLC纯化粗产物而获得67mg(81％)标题化合物，为白色粉末。
NMR-1H(DMSO-d6)δ＝0.95(s，9H)，1.30(s，6H)，1.70(s，2H)，2.30(s，3H)，6.80(s，1H)，8.00(s，1H)，8.08(s，1H)，9.83(sb，1H).
NMR-13C(DMSO-d6)δ＝29.7，31.2，50.5，53.2，117.3，122.4，134.0，142.8，153.9；MS(m/z)：333.2[M+H+].
实施例4：2N-(2-羟基-4-甲基-苯基)-C-苯基-甲磺酰胺
Figure C0382526503412
使用方法A所述方案获得该化合物，产率为32％(21.2mg)。
NMR-1H(DMSO-d6)δ＝2.13(s，3H)，4.97(s，2H)，6.70(d，1H，J＝8.2Hz)，6.78(s，1H)，6.83(d，1H，J＝8.2Hz)，7.43(m，2H)，7.49(m，2H)；MS(m/z)：278.1[M+].
实施例5：丙-2-磺酸(3，5-二氯-2-羟基-4-甲基-苯基)-酰胺
Figure C0382526503421
使用方法B所述方案获得该化合物，产率为47％(22.1mg)。
NMR-1H(DMSO-d6)δ＝2.25(d，6H，J＝6.8)，2.27(s，3H)，3.97(hep，1H，J＝6.8)，5.39(s，1H)，6.91(s，1H)；MS(m/z)：298.1[MH+].
实施例6：N-(3，5-二氯-2-羟基-苯基)-2-苯基-乙酰胺
Figure C0382526503422
使用方法C所述方案获得该化合物，产率为22％(11.0mg)。
NMR-1H(DMSO-d6)δ＝3.06(s，2H)，7.25(m，1H)，7.31(m，2H)，7.32(m，2H)，7.61(m，2H)，9.87(m，1H)；MS(m/z)：296.2[MH+].
实施例7：N-(3，5-二氯-2-羟基-4-甲基-苯基)-N-甲基-2-三氟甲基-苯甲酰胺
将苯胺HCL盐(300mg，1.3mmol)和K2CO3(500mg)溶解在DMSO(5mL)中。加入CH3I(187mg，1.3mmol)并将悬浮液室温搅拌48小时。过滤后，减压去除溶剂。通过制备HPLC，使用乙腈和水作为流动相纯化粗反应产物，提供N-甲基氨基苯酚衍生物(130mg，31％)。
使用方法C所述方案获得酰胺化合物，产率为56％(19.7mg)。
NMR-1H(DMSO-d6)δ＝2.41(s，3H)，3.75(s，3H)，7.70-7.85(m，4H)，8.05(d，1H，J＝5.0)；MS(m/z)：377.9[MH+].
实施例8：2，4-二氯-3-甲基-6-(3-甲基-苄基氨基)-苯酚
Figure C0382526503431
按照方法D，使用方法D所述方案获得该化合物，产率为49％(16mg)。
NMR-1H(DMSO-d6)δ2.21(s，3H)，2.27(s，3H)，4.27(s，2H)，5.80(br s，1H)，6.35(s，1H)，7.02-7.24(m，4H)，9.18(br s，1H)；MS(m/z)：296.2[M+H+].
实施例9：1-{5-氯-3-[2-(4-氯-苯基硫烷基)-苄基氨基]-2-羟基-苯基}-乙酮
Figure C0382526503432
使用方法D所述方案获得该化合物，产率为18％(12mg)。
NMR-1H(DMSO-d6)δ2.60(s，3H)，4.40(s，2H)，6.24(d，J＝2.0Hz，1H)，6.41(m，1H)，7.10(d，J＝2Hz，1H)，7.18-7.24(m，2H)，7.29-7.44(m，6H)，12.66(s，1H)；MS：m/z：418.5[M+H+].
实施例10：4-氯-2-[2-(4-氯-苯基硫烷基)-苄基氨基]-6-(1-羟基-乙基)-苯酚
Figure C0382526503441
使用方法D所述方案获得该化合物，产率为34％(23mg)。
NMR-1H(DMSO-d6)δ1.27(d，J＝6.4Hz，3H)，4.33(s，2H)，4.97(q，J＝6.4Hz，1H)，5.96(d，J＝2.4Hz，1H)，6.47(d，J＝2.4Hz，1H)，7.19-7.47(m，8H)，8.69(br.S，1H)；MS：m/z：420.7[M+H+].
实施例11：(3，5-二氯-2-羟基-苯基)-氨基甲酸苯酯
Figure C0382526503442
使用方法F所述方案获得该化合物，产率为26％(11mg)。
NMR-1H(DMSO-d6)δ＝7.25(m，3H)，7.43(m，2H)，7.50(s，2H)
NMR-13C(DMSO-d6)δ＝109.1，118.8，121.4，128.2，129.4，132.6，153.2，157.3
实施例12：(3，5-二氯-2-羟基-4-甲基-苯基)-氨基甲酸苯酯
Figure C0382526503443
使用方法F所述方案获得该化合物，产率为31％(24mg)。
NMR-1H(DMSO-d6)δ＝2.38(s，3H)，6.76(m，3H)，7.15(m，3H)
NMR-13C(DMSO-d6)δ＝16.5，109.1，115.2，118.8，126.7，128.5，129.5，129.7，139.4，153.4，157.4
实施例13：(3，5-二氯-2-羟基-苯基)-氨基甲酸苄酯
按照方法F，2-氨基-4，6-二氯-苯酚(25mg，1eq)和氯甲酸苯酯(23μL，1eq)提供10.9mg(26％)标题化合物，为白色固体。
NMR-1H(DMSO-d6)δ＝5.30(d，2H)，7.43(m，2H)，7.25(m，2H)，7.50(s，2H)
实施例14：(3，5-二氯-2-羟基-4-甲基-苯基)-氨基甲酸2-异丙基-5-甲基-环己酯
Figure C0382526503452
使用方法G所述方案获得该化合物，产率为39％(22mg)。
NMR-1H(DMSO-d6)δ＝0.84-0.90(m，3H)，1.22-1.41(m，6H)，2.35(s，3H)，3.28-3.33(m，2H)，4.06(t，2H)，7.57(s，1H)，8.74(s，1H).
实施例15：(3，5-二氯-2-羟基-苯基)-氨基甲酸2-异丙基-5-甲基-环己酯
使用方法G所述方案获得该化合物，产率为54％(44mg)。
NMR-1H(DMSO-d6)δ＝0.75(d，3H)，0.82-093(m，7H)，0.96-1.14(m，2H)，1.29-1.53(m，2H)，1.59-1.71(m，2H)，1.88-2.02(m，2H)，4.54(ddd，1H)，7.47(s，2H)，9.67(s，1H)，9.73(s，1H)
实施例16：(3，5-二氯-2-羟基-4-甲基-苯基)-氨基甲酸己酯
使用方法G所述方案获得该化合物，产率为21％(10mg)。
NMR-1H(DMSO-d6)δ＝0.87(t，3H)，1.25-1.40(m，6H)，1.55-1.66(m，2H)，2.35(s，3H)，4.06(t，2H)，7.56(s，1H)，8.74(s，1H)，9.73(s，1H).
实施例17：(3，5-二氯-2-羟基-苯基)-氨基甲酸己酯
Figure C0382526503462
使用方法G所述方案获得该化合物，产率为45％(30mg)。
NMR-1H(DMSO-d6)δ＝0.87(t，3H)，1.21-1.40(m，6H)，1.54-1.66(m，2H)，4.06(t，2H)，7.46(s，2H)，9.67(s，1H)，9.73(s，1H).
实施例18：1-[3-氯-5-(3-环己基-脲基)-2-羟基-苯基]-3-(1，1，3，3-四甲基-丁基)-脲
使用方法J所述方案获得该化合物，产率为31％(16mg)。
NMR-1H(DMSO-d6)δ1.06(s，9H)，1.08-1.28(m，5H)，1.35(s，6H)，1.45-1.76(m，7H)，3.30-3.42(m，1H)，6.84(s，1H)，7.24(s，1H)，7.73(s，1H)，8.20(br，s，1H)，8.82(s，1H)，8.97(s，1H)，9.11(s，1H)；MS：m/z：439.2[M+H+].
实施例19：N-[3-氯-5-(3-环己基-脲基)-2-羟基-苯基]-2-硝基-苯磺酰胺
Figure C0382526503471
按照方法J，1-(3-氨基-5-氯-4-羟基-苯基)-3-环己基-脲(19mg，67μmol)和2-硝基-苯磺酰氯(15mg，67μmol)提供N-[3-氯-5-(3-环己基-脲基)-2-羟基-苯基]-2-硝基-苯磺酰胺(15mg，48％)。
NMR-1H(DMSO-d6)δ1.05-1.37(m，5H)，1.49-1.83(m，5H)，3.42-3.47(m，1H)，5.94(d，J＝7.9Hz，1H)，6.99(d，J＝2.4Hz，1H)，7.46(d，J＝2.4Hz，1H)，7.78-7.90(m 2H)，7.93-8.03(m，2H)，8.27(s，1H)，9.19(br s，1H)，9.70(s，1H)；MS：m/z：469.1[M+H+].
实施例20：1-(3-苯并噻唑-2-基-5-氯-4-羟基-苯基)-3-环己基-脲
Figure C0382526503472
按照方法K，4-氨基-2-苯并噻唑-2-基-6-氯-苯酚(21mg，76μmol)和异氰酸根-环己烷(9.5mg，76μmol)提供1-(3-苯并噻唑-2-基-5-氯-4-羟基-苯基)-3-环己基-脲(3.0mg，10％)。
NMR-1H(DMSO-d6)δ1.09-1.41(m，5H)，1.49-1.87(m，5H)，3.41-3.47(m，1H)，6.12(d，J＝7.8Hz，1H)，7.51(t，J＝7.8Hz，1H)，7.60(t，J＝7.1Hz，1H)，7.68(d，J＝2.4Hz，1H)，8.06(d，J＝2.4Hz，1H)，8.11(d，J＝8.3Hz，1H)，8.21(d，J＝7.3Hz，1H)，8.52(s，1H)，11.92(s，1H)；MS：m/z：402.2[M+H+].
实施例21：1-(5-苯并噻唑-2-基-3-氯-2-羟基-苯基)-3-(2-三氟甲基-苯基)-硫脲
Figure C0382526503481
按照方法K，2-氨基-4-苯并噻唑-2-基-6-氯-苯酚(20mg，72μmol)和1-异硫氰酸根-2-三氟甲基-苯(15mg，72μmol)提供1-(5-苯并噻唑-2-基-3-氯-2-羟基-苯基)-3-(2-三氟甲基-苯基)-硫脲(12mg，35％)。
NMR-1H(DMSO-d6)δ7.40-7.56(m，3H)，7.66-7.79(m，3H)，7.92(d，J＝2.4Hz，1H)，8.03(d，J＝7.8Hz，1H)，8.12(d，J＝8.8Hz，1H)，8.68(br s，1H)，9.65(s，1H)，9.94(s，1H)，10.65(s，1H)；MS：m/z：480.0[M+H+].
实施例22：1-(3，5-二氯-2-羟基-4-甲基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-硫脲
Figure C0382526503482
使用方法I所述方案获得该化合物，产率为57％(59mg)。
NMR-1H(DMSO-d6)δ＝2.38(s，3H)，7.68-7.85(m，5H)，9.43(s，1H)，9.90(s，1H)，10.37(s，1H)；MS(m/z)：278.1[M+]。
实施例23：1-金刚烷-1-基-3-(3，5-二氯-4-羟基-苯基)-脲
Figure C0382526503491
使用方法A所述方案获得该化合物，产率为60％(35mg)。
NMR-1H(DMSO-d6)δ＝1.60(sb，6H)，1.95(sb，6H)，2.08(sb，3H)，6.79(s，1H)，7.95(s，1H)，8.18(s，1H)，9.82(s，1H).
NMR-13C(DMSO-d6)δ＝17.2，29.5，36.1，41.7，50.3，116.2，122.2，123.8，124.8，140.6，154.3；MS(m/z)：369.2[M+H+].
实施例24：1-(3，5-二氯-4-羟基-苯基)-3-(1，1，3，3-四甲基-丁基)-脲
向4-氨基-2，6-二氯-苯酚(44.5mg，1eq)在二噁烷(2.0mL)中的溶液一次性加入2-异氰酸根-2，4，4-三甲基-戊烷(38mg，1eq)。在室温下搅拌该溶液3小时。用2mL DCM稀释溶液和加入清除树脂(三-(2-氨基乙基)-胺聚苯乙烯(3eq)，异氰酸甲酯聚苯乙烯(3eq)和N-(2-巯基乙基)氨基甲基聚苯乙烯(3eq))。在35℃下18小时后，滤去溶液并减压去除溶剂。通过HPLC纯化粗产物而获得67mg(81％)标题化合物，为白色粉末。
NMR-1H(DMSO-d6)δ＝0.95(s，9H)，1.28(s，6H)，1.69(s，2H)，5.90(s，1H)，7.33(s，2H)，8.22(s，1H)，9.50(sb，1H).
NMR 13C(DMSO-d6)δ＝29.9，31.2，50.9，54.2，117.3，121.4，134.0，142.8，152.9；MS(m/z)：333.2[M+H+].
实施例25：1-(3，5-二氯-4-羟基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-硫脲
Figure C0382526503501
使用方法I所述方案获得该化合物，产率为58％(34.8mg)。
NMR-1H(DMSO-d6)δ＝6.32(m，2H)，6.80(m，2H)，7.42(m，2H)，MS(m/z)：381.2[M+].
实施例26：丙烷-2-磺酸(3，5-二氯-2-羟基-4-甲基-苯基)-酰胺
Figure C0382526503502
使用方法B所述方案获得该化合物，产率为40％(21mg)。
NMR-1H(DMSO-d6)δ＝2.43(d，6H)，2.51(s，3H)，3.97(m，1H)，5.43(s，1H)，6.8(s，1H)；MS(m/z)：284.1[MH+].
实施例27：N-(3，5-二氯-4-羟基-苯基)-2-苯基-乙酰胺
Figure C0382526503503
使用方法C所述方案获得该化合物，产率为22％(11.0mg)。
NMR-1H(DMSO-d6)δ＝3.12(s，2H)，7.24(m，1H)，7.36(m，2H)，7.37(m，2H)，7.61(m，2H)，9.91(m，1H)；MS(m/z)：296.2[MH+].
实施例28：2，6-二氯-4-(3-甲基-苄基氨基)-苯酚
Figure C0382526503504
使用方法D所述方案获得该化合物，产率为55％(15.0mg)。
NMR-1H(DMSO-d6)δ2.26(s，3H)，4.29(s，2H)，5.92(s，1H)，6.50(s，1H)，7.00-7.28(m，4H)，9.20(s，1H)；MS(m/z)：282.2[M+H+].
实施例29：(3，5-二氯-4-羟基-苯基)-氨基甲酸苯酯
Figure C0382526503511
使用方法F所述方案获得该化合物，产率为49％(55.7mg)。
NMR-1H(DMSO-d6)δ＝7.22(m，2H)，7.36(m，2H)，7.50(s，2H)
NMR-13C(DMSO-d6)δ＝118.5，121.9，122.5，125.5，129.4，131.7，144.7，150.3，151.6
实施例30：(3-氯-4-羟基-苯基)-氨基甲酸苯酯
Figure C0382526503512
使用方法F所述方案获得该化合物，产率为46％(32.1mg)。
NMR-1H(DMSO-d6)δ＝2.38(s，3H)，6.76(s，1H)，7.15(m，5H)，7.32(m，2H).
NMR-13C(DMSO-d6)δ＝16.5，109.1，115.2，118.8，126.7，128.5，129.5，129.7，139.4，153.4，157.4
实施例31：(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-氨基甲酸苯酯
Figure C0382526503513
使用方法F所述方案获得该化合物，产率为25％(10.2mg)。
NMR-1H(DMSO-d6)δ＝7.33(m，2H)，7.45(m，2H)，7.50(s，2H)
实施例32：(3，5-二氯-4-羟基-苯基)-氨基甲酸2-异丙基-5-甲基-环己酯
Figure C0382526503521
根据方法G，4-氨基-2，6-二氯-苯酚(40mg，1eq)和(-)-氯甲酸甲酯(54μl，1.1eq)在DCM中提供44.1mg(54％)标题化合物，为白色固体。
NMR-1H(DMSO-d6)δ＝0.71(d，3H)，0.78-0.96(m，7H)，0.99-1.16(m，2H)，1.29-1.58(m，2H)，1.59-1.71(m，2H)，2.0-2.15(m，2H)，4.58(m，1H)，7.49(s，2H)，9.68(s，1H)，9.73(s，1H)
实施例33：(3，5-二氯-4-羟基-苯基)-氨基甲酸己酯
Figure C0382526503522
根据方法G，4-氨基-2，6-二氯-苯酚(40mg，1eq)和氯甲酸己酯(41μL，1.1eq)提供30mg(43％)标题化合物，为白色固体。
NMR-1H(DMSO-d6)δ＝0.75(m，3H)，1.21-1.40(m，6H)，1.48-1.62(m，2H)，4.22(m，2H)，7.32(s，2H)，9.69(s，1H)，9.75(s，1H).
实施例34：1-[3-氯-5-(3-环己基-脲基)-2-羟基-苯基]-3-(2-三氟甲基-苯基)-脲
根据方法J，1-(3-氨基-5-氯-4-羟基-苯基)-3-环己基-脲(30mg，0.11mmol)和1-异氰酸根-2-三氟甲基-苯(21mg，0.11mmol)提供1-[3-氯-5-(3-环己基-脲基)-2-羟基-苯基]-3-(2-三氟甲基-苯基)-脲(16mg，31％)。
NMR-1H(DMSO-d6)δ0.98-1.28(m，5H)，1.39-1.76(m，5H)，3.30-3.42(m，1H)，5.84(d，J＝7.8Hz，1H)，7.24(d，J＝7.8Hz，1H)，7.31(d，J＝2.4Hz，1H)，7.52-7.67(m，2H)，7.71-7.75(m，2H)，8.20(br.s，1H)，8.80-8.82(m，1H)，8.97-9.04(m，1H)，9.11(s，1H)；MS：m/z：471.1[M+H+].
实施例35：某些酶被本发明的化合物抑制的特异性
为了表征不同化合物的特异性，进行下列测定。使用蛋白酶偶联的PPIase测定测量hPin1，hCyp18，LpCyp18，hFKBP12和EcParvulin的PPIase活性(Fischer，G.；Bang，H.；Mech，C.Determination of enzymatic catalysis forthe cis-trans-isomerization of peptide binding in proline-containing peptides.[German]Biomed.Biochem.Acta 1984，43，1101-1111；Hennig et al.，Selective Inactivation of Parvulin-like peptidyl-prolyl cis/trans isomerases byJuglon，Biochemistry.1998，37(17)：5953-5960)。对于hPin1测量，将Ac-Ala-Ala-Ser(PO3H2)-Pro-Arg-pNA用作底物和将胰蛋白酶(终浓度190μg/ml)用作异构体特异的蛋白酶。用底物肽Suc-Ala-Phe-Pro-Phe-pNA和蛋白酶-胰凝乳蛋白酶(终浓度470μg/ml)进行其他PPIases的活性测定。测定在150μl的终反应体积中进行，终浓度分别为6nM hPin1，10nMhCyp18，5nM LpCyp18，20nM EcParvulin和20nM hFKBP12，和35mMHEPES(pH 7.8)中120μM底物肽。对于抑制实验，加入从DMSO贮液新鲜稀释的100-0.01μM效应物。溶剂的量在每个实验中保持恒定，通常在0.3％(v/v)以下。所有反应通过加入蛋白酶开始。通过在6℃下在390nm下用MR5000UV/Vis分光光度计(Dynex)观察释放的4-硝基苯胺进行试验。分别在PPIase和PPIase/效应物的存在下通过计算假一级速率常数kobs来评估数据，对非催化反应的贡献(k0)进行校正。使用SigmaPlot 8.0(SPSS)计算抑制常数。
使用下列靶标酶，它们都是属于不同类别的旋转异构酶的旋转异构酶：
T-1：与NIMA(-激酶)相互作用的蛋白质，hPin1
T-2：首先描述的人雷帕霉素受体，hFKBP12
T-3：人环孢菌素A受体，分子量为18kDa，hCyp18
T-4：Leishmonia pneumophila毒力环孢菌素A受体，分子量为18kDa，LpCyp18
T-5：细菌Juglon敏感的非蛋白水解酶，EcParv
旋转异构酶在本领域中已知。它们的生产和特性获自下列参考文献。
关于所有PPIase家族的综述
Gothel，S.F.；Marahiel，M.A.TI Peptidyl-prolyl cis-trans isomerases，asuperfamily of ubiquitous folding catalysts[Review].Cell.Molec.Life Sci.1999，55，423-436
Pin1
Lu，K.P.；Hanes，S.D.；Hunter，T.(1996)A human peptidyl-prolylisomerase essential for regulation of mitosis.Nature 1996，380，544-547
Yaffe，M.B.；Schutkowski，M.；Shen，M.H.；Zhou，X.Z.；Stukenberg，P.T.；Rahfeld，J.U.；Xu，J.；Kuang，J.；Kirschner，M.W.；Fischer，G.；Cantley，L.C.；Lu K.P.SEQUENCE-SPECIFIC ANDPHOSPHORYLATION-DEPENDENT PROLINE isoMERIZATION-APOTENTIAL MITOTIC REGULATORY MECHANISM.
Science 1997，278，1957-1960
Shen，M.；Stukenberg，P.T.；Kirschner，M.W.；Lu，K.P.The essentialmitotic peptidyl-prolyl isomerase Pin1 binds and regulates mitosis-specificphosphoproteins.Genes Developm.1998，12，706-720.
EcParvulin
Rahfeld JU.Schierhorn A.Mann K.Fischer G.A novel peptidyl-prolylcis/trans isomerase from Escherichia coli.FEBS Letters.1994，343，65-69
Rahfeld JU.Rucknagel KP.Schelbert B.Ludwig B.Hacker J.Mann K.Fischer G.Confirmation of the existence of a third family amongpeptidyl-prolyl cis/trans isomerases.Amino acid sequence and recombinantproduction ofparvulin.FEBS Letters.1994，352，180-184
FKBPs(including FKBP12)and Cyclophilins(including Cyp18)
For recent reviews on cyclophilins and FKBPs and their effectors，see：(a)Fischer，G.Peptidyl-prolyl cis/trans isomerases and their effectors.Angew.Chem.，Int.Ed.Engl.1994，33，1415-1436.(b)Galat，A.；Metcalfe，S.M.Peptidylproline cis/trans isomerases.Prog.Biophys.Molec.Biol.1995，63，67-118.
LpCyp18
Schmidt B.Tradler T.Rahfeld JU.Ludwig B.Jain B.Mann K.RucknagelKP.Janowski B.Schierhorn A.Kullertz G.Hacker J.Fischer G.Acyclophilin-like peptidyl-prolyl cis/trans isomerase from Legionellapneumophila--characterization，molecular cloning and overexpression.Mol.Microbiol.1996，21，1147-1160
为了将各种旋转异构酶抑制剂聚类，将下列类别定义为“A”，指示最有效的旋转异构酶抑制剂。
A：IC50＜1μM
B：1μM＜IC50＜10μM
C：10μM＜IC50＜50μM
D：50μM＜IC50＜100μM
E：IC50＞100μM
表2
抑制旋转异构酶的特异性
A：IC50＜1μM
B：1μM＜IC50＜10μM
C：10μM＜IC50＜50μM
D：50μM＜IC50＜100μM
E：IC50＞100μM
表2
抑制旋转异构酶的特异性
Figure C0382526503561
Figure C0382526503581
Figure C0382526503591
Figure C0382526503601
Figure C0382526503611
Figure C0382526503621
Figure C0382526503631
如从上表2中可以获知，下列化合物24，88，89，110，169，170，298，342，344，377，378，700，703，710，894，1273，1294，1297是A类，并且对于hPin1极其特异。
实施例36：蛋白酶抑制的特异性
为了研究一些本发明的化合物对于关键蛋白酶活性的影响，进行下列测定：按照Schomburg和Salzmann(Schomburg，B.；Salzmann M.GBF：Enzyme Handbook.Springer Verlag，Berlin Heidelberg，1991)和Bergmeyer等(Bergmeyer，H.U.；Bergmeyer，J.；Graβl，M.Methods of Enzymatic Analysis，Vol.V Enzymes 3：Peptides，Proteinases and Their Inhibitors.pp 55-371，VCH，Weinheim，1988)在30℃用分光光度计测量蛋白酶活性。在390nm下用Spectramax Plus UV/Vis分光光度计(Molecular Devices)测定4-硝基苯胺的释放。在反应混合物中进行组织蛋白酶B测定，该混合物含有0.2μg/ml组织蛋白酶B，2mM Z-Arg-Arg-pNA，在88mM KH2PO4，12mMNa2HPO4，1.33mM EDTA，0.03％Brij 35(pH 5.8)中。胰蛋白酶测定在含有下列各项的反应混合物中进行：0.1μg/ml胰蛋白酶和120μMAc-Ala-Ala-Ser(PO3H2)-Pro-Arg-pNA，在35mM HEPES(pH 7.8)中，木瓜蛋白酶测定在混合物中进行，该混合物由在10mMNa2HPO4，2mM L-Cys，5mM EDTA(pH 6.5)中的16μg/ml木瓜蛋白酶和2mM Bz-DL-Arg-pNA组成。通常，在将1-100μM效应物与给定浓度的酶温育30分钟后通过加入肽底物起始反应。
所用关键蛋白酶如下：
T-6：木瓜蛋白酶
T-7：胰蛋白酶
T-8：组织蛋白酶
为了将不同化合物归类，定义下列类别的活性。
A：IC50＜1μM
B：1μM＜IC50＜10μM
C：10μM＜IC50＜50μM
D：50μM＜IC50＜100μM
E：IC50＞100μM
表3
一些蛋白酶的抑制特异性
Figure C0382526503651
Figure C0382526503661
Figure C0382526503671
Figure C0382526503681
如从表3中可以获知，没有一种试验的化合物是所检测的任何关键蛋白酶的强抑制剂。
实施例37：对肿瘤细胞系的细胞毒性作用
为了显示本发明的化合物确实有效用于治疗肿瘤，测定所述化合物中的一些对于肿瘤细胞系的细胞毒性作用。
对于化合物的这种细胞毒性评估，按照制造商的说明书使用可商购的WST-1测定(Roche)。该测定是基于四唑鎓盐WST-1通过在活细胞中发现的线粒体脱氢酶的裂解。通常将化合物加入37℃培养在96-孔平板中的细胞。在温育48h小时后，加入10μl WST-1溶液。用ELISA平板读数器在(450vs.620)nm分析
Figure C0382526503682
染料。
在该测定中使用下列肿瘤细胞系：
CL-1：人急性骨髓性白血病，HL-60
CL-2：人子宫颈癌，HeLa
CL-3：人前列腺癌，PC-3
CL-4：人结肠腺癌，Caco-2
CL-5：人乳腺癌，MCF-7
为了将各种化合物的功效归类，根据EC50定义下列各类。
A：EC50＜10μM
B：10μM＜EC50＜50μM
C：50μM＜EC50＜100μM
D：100μM＜EC50＜200μM
E：EC50＞200μM
表4
对肿瘤细胞系的细胞毒性作用
Figure C0382526503701
Figure C0382526503711
Figure C0382526503721
Figure C0382526503731
Figure C0382526503741
Figure C0382526503751
从表4可以看出，所有检测的化合物在对至少一种所检测的各种肿瘤细胞系显示细胞毒性作用方面高度有效。特别相关的是化合物102，264，357，399，629，633，645，652，673，703，1044，1273。
实施例38：FACS测量和TUNEL测定
为了显示根据本发明的化合物确实有效用于诱导肿瘤细胞中的细胞调亡，进行FACS测量和TUNEL测定。Enari M.Sakahira H.Yokoyama H.Okawa K.Iwamatsu A.Nagata S.A caspase-activated DNase that degradesDNA during apoptosis，and its inhibitor ICAD[在Nature 1998 May28；393(6683)：396中出现的错字].Nature.391：43-50，1998
Darzynkiewicz Z.Juan G.Li X.Gorczyca W.Murakami T.Traganos F.Cytometry in cell necrobiology：analysis of apoptosis and accidental cell death(necrosis).Cytometry.27：1-20，1997
按照制造商的方案使用Apo-Direct试剂盒(BD-Pharmingen)，通过FITC-dUTP-标记的DNA断裂的FACS分析检测调亡的HL-60细胞。
如可以从图2中获知，化合物102和264诱导肿瘤细胞中的细胞调亡。
实施例39：细胞周期蛋白D1下调
为了显示本发明的化合物确实以期望方式作用和诱导细胞周期蛋白D1下调，进行细胞周期蛋白D1标记分析。
将MCF-7(5×105细胞/孔)和HeLa细胞(1.5×105细胞/孔)接种在6-孔平板中并在37℃温育过夜。将化合物或DMSO(终溶剂浓度0.1％)加入细胞并且根据指示温育不同时间。随后，将细胞在冰上在RIPA缓冲液中裂解30分钟，并在4℃离心20分钟。在加入电泳样品缓冲液(4×)和50mMDTT至上清液以后，将样品在95℃沸腾4分钟。将样品(相当于2×105细胞/孔)在15％SDS凝胶上运行，接着印迹在PVDF膜上。
将膜在10mM Tris(pH 7.5)，100mM NaCl，0.1％Tween-20和5％脱脂奶粉(封闭缓冲液)中封闭1小时，与在封闭缓冲液中稀释至1μg/ml的小鼠抗-hCyclin D1单克隆抗体(clone DCS-6，BD Biosciences)温育1小时。用10mM Tris(pH 7.5)，100mM NaCl，0.1％Tween-20(洗涤缓冲液)洗涤印迹3×10min，与0.7μg/ml过氧化物酶-偶联的羊抗-小鼠IgG(Sigma)在封闭缓冲液中温育1小时。在用洗涤缓冲液洗涤3×10min后，用ECL+检测试剂盒(Amersham Biosciences)将样区显色。
特别相关的是化合物30，102，264，399，629，639，657，673。
实施例40：DAPI染色
为了显示本发明的化合物确实有效用于诱导肿瘤细胞中的细胞调亡，进行DAPI染色。
用2％低聚甲醛/MeOH固定在聚-L-Lys-包被的盖玻片上培养的HeLa细胞。
用DAPI染色缓冲液(100mM Tris(pH 7.4)，150mM NaCl，1mM CaCl2，0.5mM MgCl2，0.1％nonidet P-40，1μg/ml DAPI(Molecular Probes))将细胞DNA染色。所有步骤在室温下进行，每步后用PBS洗涤细胞两次。最后，将细胞安放在80％甘油/PBS中。
从图3中可以获知，化合物30，102，264和399诱导肿瘤细胞中的细胞调亡。
在说明书、权利要求书和/或附图中公开的本发明的特征可以单独和以其任何组合实行，以不同形式实现本发明。

Claims (71)

1.一种式(I)的化合物：
Figure C038252650002C1
其中R1，R2，R3和R4各自独立地选自包含下列各项的组：H，OR6，SR7，NR8R9，卤素，烷基，取代的烷基，烷基芳基，取代的烷基芳基，环烷基，取代的环烷基，烷基环烷基，取代的烷基环烷基，芳基，取代的芳基，杂环基，取代的杂环基，烷基杂环基，取代的烷基杂环基，杂芳基，取代的杂芳基，烷基杂芳基和取代的烷基杂芳基；
其中R1和R2，R2和R3，R3和R4，R1和R3，R1和R4，和R2和R4任选连接以便形成包含4-12个成员的环，
其中Z1，Z2，Z3和Z4各自独立地选自包含下列各项的组：-C(O)-，-C(S)-，-C(O)-NR10-，-C(S)-NR11-，-C(N-CN)-NR12-，-S(O)-，-S(O2)-，-S(O)-NR13-，和-S(O2)-NR14-，-O-，和-S-，或者各自单独地不存在；
R5选自包含下列各项的组：H，烷基，取代的烷基，环烷基，取代的环烷基，烷基环烷基，取代的烷基环烷基，芳基，取代的芳基，烷基芳基，取代的烷基芳基，杂环基，取代的杂环基，烷基杂环基，取代的烷基杂环基，杂芳基，取代的杂芳基，烷基杂芳基，取代的烷基杂芳基和-C(O)-Q；
其中Q选自包含下列各项的组：H，NHR15，烷基，取代的烷基，环烷基，取代的环烷基，烷基环烷基，取代的烷基环烷基，芳基，取代的芳基，烷基芳基，取代的烷基芳基，杂环基，取代的杂环基，烷基杂环基，取代的烷基杂环基，杂芳基，取代的杂芳基，烷基杂芳基，和取代的烷基杂芳基；且
R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12，R13，R14和R15各自独立地选自包含下列各项的组：H，烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，烷基芳基，取代的烷基芳基，烷氧基，取代的烷氧基，芳氧基，取代的芳氧基，烷基氨基，取代的烷基氨基，芳基氨基和取代的芳基氨基；
X是间隔基且独立地选自包含下列各项的组：
Figure C038252650003C1
其中K选自包含C＝O和C＝S的组：
L1和L2各自独立地选自包含下列各项的组：
O，S和伯胺NRc、NRd；
或者单独地和彼此独立地不存在，
M1和M2各自独立地选自包含下列各项的组：
-(CRaRb)n-，
-(CRfRg)m-，
环烷基，取代的环烷基，杂环基，取代的杂环基，芳基，取代的芳基，杂芳基和取代的杂芳基杂芳基，
或者单独地和彼此独立地不存在，
其中D是直链C1-C6烷基，直链C1-C6链烯基，直链C1-C6炔基，其中烷基，链烯基和炔基中任何一个任选单独地和独立地含有0-3个杂原子，和/或其中烷基，链烯基和炔基中任何一个任选单独地和独立地被1或2个取代基取代，所述取代基各自独立地选自H，卤素，OR16，烷基，和取代的烷基，
其中各自彼此独立地选择n和m，并且各自是0-10的任何整数，
由此如果n是2或以上，重复的基团-(CRaRb)-任选与基团-(CRaRb)-中任何一个相同或不同，
其中任何单个基团任选通过选自单键、双键和三键的键与化合物的其它任何基团或任何部分连接，
由此如果m是2或以上，重复的基团-(CRfRg)-任选与基团-(CRfRg)-中任何一个相同或不同，
其中任何单个基团任选通过选自单键、双键和三键的键与化合物的其它任何基团或任何部分连接，
其中t独立地选自n和/或m，并且是0-10的任何整数，
由此如果t是2或以上，间隔基-M1-L1-K-L2-M2-中任何一个任选与重复的间隔基X中任何一个相同或不同，
其中
Rc，Rd和Re彼此独立地选自下列各项的组：H，烷基，取代的烷基，环烷基，取代的环烷基，烷基环烷基，取代的烷基环烷基，芳基，取代的芳基，烷基芳基，取代的烷基芳基，杂环基，取代的杂环基，烷基杂环基，取代的烷基杂环基，杂芳基，取代的杂芳基，烷基杂芳基和取代的烷基杂芳基；和
Ra，Rb，Rf和Rg彼此独立地选自下列各项的组：H，OR17，SR18，NR19R20，卤素，烷基，取代的烷基，烷基芳基，取代的烷基芳基，环烷基，取代的环烷基，烷基环烷基，取代的烷基环烷基，芳基，取代的芳基，杂环基，取代的杂环基，烷基杂环基，取代的烷基杂环基，杂芳基，取代的杂芳基，烷基杂芳基和取代的烷基杂芳基；或者彼此独立地不存在，和
R16，R17，R18，R19，和R20各自独立地选自包含下列各项的组：H，烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，烷基芳基，取代的烷基芳基，烷氧基，取代的烷氧基，芳氧基，取代的芳氧基，烷基氨基，取代的烷基氨基，芳基氨基和取代的芳基氨基；
其中Y选自包含下列各项的组：烷基，取代的烷基，直链烷基，取代的直链烷基，支链烷基，取代的支链烷基，直链链烯基，取代的直链链烯基，支链链烯基，取代的支链链烯基，直链炔基，取代的直链炔基，支链炔基，取代的支链炔基，环烷基，取代的环烷基，环烯基，取代的环烯基，杂环基，取代的杂环基，单不饱和杂环基，多不饱和杂环基，单取代的多不饱和杂环基，多取代的多不饱和杂环基，单取代的单不饱和杂环基，多取代的单不饱和杂环基，芳基，取代的芳基，杂芳基和取代的杂芳基，
其中Y不是肽或不存在，
其中所述取代的基团中的取代基选自羟基，烷氧基，巯基，环烷基，杂环基，芳基，杂芳基，芳氧基，卤素，三氟甲基，二氟甲基，氰基，硝酮，氨基，酰氨基，-C(O)H，酰基，氧基酰基，羧基，氨基甲酸酯，磺酰基，氨磺酰，磺酰基，以及Ra，Rb，Rc，Rd，Re，Rf，和Rg中任何一个，和/或R1至R20中任何一个，
其中烷基是指含有1-10个碳原子的饱和脂族基或含有1-12个碳原子的单或多不饱和脂族烃基，分别含有至少一个双键和三键，
环烷基是指含有3-8个碳原子的烷基的环状类似物，
链烯基是指含有1-12个碳的含有至少一个碳-碳双键的不饱和烃基，包括直链，支链和环状基团，
环烯基是指含有4-8个碳原子的链烯基的环状类似物，
炔基是指含有1-12个碳的含有至少一个碳碳三键的不饱和烃基，包括直链，支链和环状基团，
芳基是指含有6-14个碳原子的芳族基团，
杂芳基是指稳定的5-8元单环或8-11环双环芳族杂环基团，每个杂环由碳原子和1-4个杂原子组成，所述杂原子选自氮，氧和硫，
杂环基是指稳定的5-8元单环或8-11元双环杂环基团，是饱和或不饱和的，和是非芳族的，每个杂环由碳原子和1-4个杂原子构成，所述杂原子选自氮，氧和硫，
取代的是指被取代的基团或化合物的一个或多个H原子被取代基取代，取代基选自包含下列各项的组：羟基，烷氧基，巯基，环烷基，杂环基，芳基，杂芳基，芳氧基，卤素，三氟甲基，二氟甲基，氰基，硝酮，氨基，酰氨基，-C(O)H，酰基，氧基酰基，羧基，氨基甲酸酯，磺酰基，氨磺酰和磺酰基。
2.根据权利要求1的化合物，其中L1和L2各自独立地为伯胺。
3.根据权利要求2的化合物，其中L1和L2各自独立地为NRc和/或NRd。
4.根据权利要求1的化合物，其中n＝0且m是0-10的任何整数。
5.根据权利要求1的化合物，其中R1和/或R3选自包含下列各项的组：卤素，烷基，取代的烷基，杂环基，取代的杂环基，杂芳基和取代的杂芳基。
6.根据权利要求5的化合物，其中R1是卤素。
7.根据权利要求1的化合物，其中R5选自包含H和-C(O)-Q的组。
8.根据权利要求7的化合物，其中Q选自烷基杂环基和取代的烷基杂环基。
9.根据权利要求8的化合物，其中Q选自N-酰化吗啉代-和/或N-酰化哌嗪子基-和/或N-酰基衍生物。
10.根据权利要求1的化合物，其中R6是烷基或取代的烷基。
11.根据权利要求1的化合物，其中R8和R9单独地和分别选自包含H，烷基和取代的烷基的组。
12.根据权利要求1的化合物，其中n和m单独地和独立地为1-3的任何整数。
13.根据权利要求1的化合物，其中n为0-3的任何整数。
14.根据权利要求13的化合物，其中n为0或1。
15.根据权利要求1的化合物，其中n和m都为0。
16.根据权利要求1的化合物，其中t为1或2。
17.根据权利要求1的化合物，其中Rc和/或Rd各自彼此独立地选自包含下列各项的组：烷基，取代的烷基，环烷基，取代的环烷基，烷基环烷基，取代的烷基环烷基，芳基，取代的芳基，烷基芳基，取代的烷基芳基，杂环基，取代的杂环基，烷基杂环基，取代的烷基杂环基，杂芳基，取代的杂芳基，烷基杂芳基和取代的烷基杂芳基。
18.根据权利要求1的化合物，其中Ra，Rb，Rf和Rg各自单独地和彼此独立地选自包含下列各项的组：H，OR17，SR18，NR19R20，卤素，烷基和取代的烷基。
19.根据权利要求1的化合物，其中Y选自包含下列各项的组：烷基，取代的烷基，直链烷基，取代的直链烷基，支链烷基，取代的支链烷基，直链链烯基，取代的直链链烯基，支链链烯基，取代的支链链烯基，直链炔基，取代的直链炔基，支链炔基和取代的支链炔基。
20.根据权利要求1的化合物，其中Y选自包含下列各项的组：环烷基，取代的环烷基，环烯基，取代的环烯基，杂环基，取代的杂环基，单不饱和杂环基，多不饱和杂环基，单取代的多不饱和杂环基，多取代的多不饱和杂环基，芳基，取代的芳基，杂芳基和取代的杂芳基，其中Y不是肽或不存在。
21.根据权利要求1的化合物，其中X是
-(CRaRb)n-NRc-CZ-NRd-(CRfRg)m-
并且Z选自包含O和S的组。
22.根据权利要求21的化合物，其中m为1-10的任何整数。
23.根据权利要求21的化合物，其中R5选自包含H和-C(O)-Q的组。
24.根据权利要求23的化合物，其中R5是H。
25.根据权利要求23或24的化合物，其中n为0。
26.根据权利要求23或24的化合物，其中n为1-10的任何整数。
27.根据权利要求21的化合物，其中t为1。
28.根据权利要求21的化合物，其中Y选自包含下列各项的组：烷基，取代的烷基，直链烷基，取代的直链烷基，支链烷基，取代的支链烷基，直链链烯基，取代的直链链烯基，支链链烯基，取代的支链链烯基，直链炔基，取代的直链炔基，支链炔基和取代的支链炔基。
29.根据权利要求21的化合物，其中Y选自包含下列各项的组：环烷基，取代的环烷基，环烯基，取代的环烯基，杂环基，取代的杂环基，单不饱和杂环基，多不饱和杂环基，单取代的多不饱和杂环基，多取代的多不饱和杂环基，芳基，取代的芳基，杂芳基和取代的杂芳基，其中Y不是肽或者其中Y不存在。
30.根据权利要求21的化合物，其中Rc和/或Rd彼此独立地选自以下各项的组：烷基，取代的烷基，环烷基，取代的环烷基，烷基环烷基，取代的烷基环烷基，芳基，取代的芳基，烷基芳基，取代的烷基芳基，杂环基，取代的杂环基，烷基杂环基，取代的烷基杂环基，杂芳基，取代的杂芳基，烷基杂芳基和取代的烷基杂芳基。
31.按照上述权利要求中任何一项的化合物，其选自：
3-[3-(5-氯-2-羟基-苯基)-脲基]-丙酸乙酯
1-(5-氯-2-羟基-苯基)-3-戊基-脲
1-苄基-3-(5-氯-2-羟基-苯基)-脲
1-(5-氯-2-羟基-苯基)-3-(2-甲基-苄基)-脲
1-(5-氯-2-羟基-苯基)-3-苯乙基-脲
1-(5-氯-2-羟基-苯基)-3-(1，1，3，3-四甲基-丁基)-脲
1-叔丁基-3-(5-氯-2-羟基-苯基)-脲
1-(5-氯-2-羟基-苯基)-3-环己基甲基-脲
1-(5-氯-2-羟基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苄基)-脲
1-(5-氯-2-羟基-苯基)-3-(3，5-二氯-苯基)-脲
1-(5-氯-2-羟基-苯基)-3-(4-氯-苯基)-脲
1-(5-氯-2-羟基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲
1-(5-氯-2-羟基-苯基)-3-环己基-脲
1-(5-氯-2-羟基-苯基)-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-脲
1-(5-氯-2-羟基-苯基)-3-(4-氰基-苯基)-脲
1-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-3-(5-氯-2-羟基-苯基)-脲
1-(5-氯-2-羟基-苯基)-3-邻甲苯基-脲
1-(5-氯-2-羟基-苯基)-3-(3-甲氧基-苯基)-脲
1-(5-氯-2-羟基-苯基)-3-(2，6-二甲基-苯基)-脲
1-(5-氯-2-羟基-苯基)-3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-脲
1-(5-氯-2-羟基-苯基)-3-萘-1-基-脲
1-金刚烷-1-基-3-(5-氯-2-羟基-苯基)-脲
1-(5-氯-2-羟基-苯基)-3-(4-苯氧基-苯基)-脲
1-(5-氯-2-羟基-苯基)-3-苯基-脲
3-[3-(3，5-二氯-2-羟基-苯基)-脲基]-丙酸乙酯
1-(3，5-二氯-2-羟基-苯基)-3-戊基-脲
1-苄基-3-(3，5-二氯-2-羟基-苯基)-脲
1-(3，5-二氯-2-羟基-苯基)-3-(2-甲基-苄基)-脲
1-(3，5-二氯-2-羟基-苯基)-3-苯乙基-脲
1-(3，5-二氯-2-羟基-苯基)-3-(1，1，3，3-四甲基-丁基)-脲
1-叔丁基-3-(3，5-二氯-2-羟基-苯基)-脲
1-(3，5-二氯-2-羟基-苯基)-3-环己基甲基-脲
1-(3，5-二氯-2-羟基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苄基)-脲
1-(3，5-二氯-2-羟基-苯基)-3-(3，5-二氯-苯基)-脲
1-(3，5-二氯-2-羟基-苯基)-3-(4-氯-苯基)-脲
1-(3，5-二氯-2-羟基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲
1-(3，5-二氯-2-羟基-苯基)-3-环己基-脲
1-(3，5-二氯-2-羟基-苯基)-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-脲
1-(3，5-二氯-2-羟基-苯基)-3-(4-氰基-苯基)-脲
1-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-3-(3，5-二氯-2-羟基-苯基)-脲
1-(3，5-二氯-2-羟基-苯基)-3-邻甲苯基-脲
1-(3，5-二氯-2-羟基-苯基)-3-(3-甲氧基-苯基)-脲
1-(3，5-二氯-2-羟基-苯基)-3-(2，6-二甲基-苯基)-脲
1-(3，5-二氯-2-羟基-苯基)-3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-脲
1-(3，5-二氯-2-羟基-苯基)-3-萘-1-基-脲
1-金刚烷-1-基-3-(3，5-二氯-2-羟基-苯基)-脲
1-(3，5-二氯-2-羟基-苯基)-3-(4-苯氧基-苯基)-脲
1-(3，5-二氯-2-羟基-苯基)-3-苯基-脲
3-[3-(3-氯-2-羟基-苯基)-脲基]-丙酸乙酯
1-(3-氯-2-羟基-苯基)-3-戊基-脲
1-苄基-3-(3-氯-2-羟基-苯基)-脲
1-(3-氯-2-羟基-苯基)-3-(2-甲基-苄基)-脲
1-(3-氯-2-羟基-苯基)-3-苯乙基-脲
1-(3-氯-2-羟基-苯基)-3-(1，1，3，3-四甲基-丁基)-脲
1-叔丁基-3-(3-氯-2-羟基-苯基)-脲
1-(3-氯-2-羟基-苯基)-3-环己基甲基-脲
1-(3-氯-2-羟基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苄基)-脲
1-(3-氯-2-羟基-苯基)-3-(3，5-二氯-苯基)-脲
1-(3-氯-2-羟基-苯基)-3-(4-氯-苯基)-脲
1-(3-氯-2-羟基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲
1-(3-氯-2-羟基-苯基)-3-环己基-脲
1-(3-氯-2-羟基-苯基)-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-脲
1-(3-氯-2-羟基-苯基)-3-(4-氰基-苯基)-脲
1-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-3-(3-氯-2-羟基-苯基)-脲
1-(3-氯-2-羟基-苯基)-3-邻甲苯基-脲
1-(3-氯-2-羟基-苯基)-3-(3-甲氧基-苯基)-脲
1-(3-氯-2-羟基-苯基)-3-(2，6-二甲基-苯基)-脲
1-(3-氯-2-羟基-苯基)-3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-脲
1-(3-氯-2-羟基-苯基)-3-萘-1-基-脲
1-金刚烷-1-基-3-(3-氯-2-羟基-苯基)-脲
1-(3-氯-2-羟基-苯基)-3-(4-苯氧基-苯基)-脲
1-(3-氯-2-羟基-苯基)-3-苯基-脲
3-[3-(3-氟-2-羟基-苯基)-脲基]-丙酸乙酯
1-(3-氟-2-羟基-苯基)-3-戊基-脲
1-苄基-3-(3-氟-2-羟基-苯基)-脲
1-(3-氟-2-羟基-苯基)-3-(2-甲基-苄基)-脲
1-(3-氟-2-羟基-苯基)-3-苯乙基-脲
1-(3-氟-2-羟基-苯基)-3-(1，1，3，3-四甲基-丁基)-脲
1-叔丁基-3-(3-氟-2-羟基-苯基)-脲
1-(3-氟-2-羟基-苯基)-3-环己基甲基-脲
1-(3-氟-2-羟基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苄基)-脲
1-(3-氟-2-羟基-苯基)-3-(3，5-二氯-苯基)-脲
1-(3-氟-2-羟基-苯基)-3-(4-氯-苯基)-脲
1-(3-氟-2-羟基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲
1-(3-氟-2-羟基-苯基)-3-环己基-脲
1-(3-氟-2-羟基-苯基)-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-脲
1-(3-氟-2-羟基-苯基)-3-(4-氰基-苯基)-脲
1-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-3-(3-氟-2-羟基-苯基)-脲
1-(3-氟-2-羟基-苯基)-3-邻甲苯基-脲
1-(3-氟-2-羟基-苯基)-3-(3-甲氧基-苯基)-脲
1-(3-氟-2-羟基-苯基)-3-(2，6-二甲基-苯基)-脲
1-(3-氟-2-羟基-苯基)-3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-脲
1-(3-氟-2-羟基-苯基)-3-萘-1-基-脲
1-金刚烷-1-基-3-(3-氟-2-羟基-苯基)-脲
1-(3-氟-2-羟基-苯基)-3-(4-苯氧基-苯基)-脲
1-(3-氟-2-羟基-苯基)-3-苯基-脲
3-[3-(3，5-二氯-2-羟基-4-甲基-苯基)-脲基]-丙酸乙酯
1-(3，5-二氯-2-羟基-4-甲基-苯基)-3-戊基-脲
1-苄基-3-(3，5-二氯-2-羟基-4-甲基-苯基)-脲
1-(3，5-二氯-2-羟基-4-甲基-苯基)-3-(2-甲基-苄基)-脲
1-(3，5-二氯-2-羟基-4-甲基-苯基)-3-苯乙基-脲
1-(3，5-二氯-2-羟基-4-甲基-苯基)-3-(1，1，3，3-四甲基-丁基)-脲
1-叔丁基-3-(3，5-二氯-2-羟基-4-甲基-苯基)-脲
1-环己基甲基-3-(3，5-二氯-2-羟基-4-甲基-苯基)-脲
1-(3，5-二氯-2-羟基-4-甲基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苄基)-脲
1-(3，5-二氯-2-羟基-4-甲基-苯基)-3-(3，5-二氯-苯基)-脲
1-(4-氯-苯基)-3-(3，5-二氯-2-羟基-4-甲基-苯基)-脲
1-(3，5-二氯-2-羟基-4-甲基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲
1-环己基-3-(3，5-二氯-2-羟基-4-甲基-苯基)-脲
1-(3，5-二氯-2-羟基-4-甲基-苯基)-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-脲
1-(4-氰基-苯基)-3-(3，5-二氯-2-羟基-4-甲基-苯基)-脲
1-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-3-(3，5-二氯-2-羟基-4-甲基-苯基)-脲
1-(3，5-二氯-2-羟基-4-甲基-苯基)-3-邻甲苯基-脲
1-(3，5-二氯-2-羟基-4-甲基-苯基)-3-(3-甲氧基-苯基)-脲
1-(3，5-二氯-2-羟基-4-甲基-苯基)-3-(2，6-二甲基-苯基)-脲
1-(3，5-二氯-2-羟基-4-甲基-苯基)-3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-脲
1-(3，5-二氯-2-羟基-4-甲基-苯基)-3-萘-1-基-脲
1-金刚烷-1-基-3-(3，5-二氯-2-羟基-4-甲基-苯基)-脲
1-(3，5-二氯-2-羟基-4-甲基-苯基)-3-(4-苯氧基-苯基)-脲
1-(3，5-二氯-2-羟基-4-甲基-苯基)-3-苯基-脲
3-[3-(5-溴-3-氟-2-羟基-苯基)-脲基]-丙酸乙酯
1-(5-溴-3-氟-2-羟基-苯基)-3-戊基-脲
1-苄基-3-(5-溴-3-氟-2-羟基-苯基)-脲
1-(5-溴-3-氟-2-羟基-苯基)-3-(2-甲基-苄基)-脲
1-(5-溴-3-氟-2-羟基-苯基)-3-苯乙基-脲
1-(5-溴-3-氟-2-羟基-苯基)-3-(1，1，3，3-四甲基-丁基)-脲
1-叔丁基-3-(5-溴-3-氟-2-羟基-苯基)-脲
1-(5-溴-3-氟-2-羟基-苯基)-3-环己基甲基-脲
1-(5-溴-3-氟-2-羟基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苄基)-脲
1-(5-溴-3-氟-2-羟基-苯基)-3-(3，5-二氯-苯基)-脲
1-(5-溴-3-氟-2-羟基-苯基)-3-(4-氯-苯基)-脲
1-(5-溴-3-氟-2-羟基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲
1-(5-溴-3-氟-2-羟基-苯基)-3-环己基-脲
1-(5-溴-3-氟-2-羟基-苯基)-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-脲
1-(5-溴-3-氟-2-羟基-苯基)-3-(4-氰基-苯基)-脲
1-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-3-(5-溴-3-氟-2-羟基-苯基)-脲
1-(5-溴-3-氟-2-羟基-苯基)-3-邻甲苯基-脲
1-(5-溴-3-氟-2-羟基-苯基)-3-(3-甲氧基-苯基)-脲
1-(5-溴-3-氟-2-羟基-苯基)-3-(2，6-二甲基-苯基)-脲
1-(5-溴-3-氟-2-羟基-苯基)-3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-脲
1-(5-溴-3-氟-2-羟基-苯基)-3-萘-1-基-脲
1-金刚烷-1-基-3-(5-溴-3-氟-2-羟基-苯基)-脲
1-(5-溴-3-氟-2-羟基-苯基)-3-(4-苯氧基-苯基)-脲
1-(5-溴-3-氟-2-羟基-苯基)-3-苯基-脲
3-[3-(3，5-二氟-2-羟基-苯基)-脲基]-丙酸乙酯
1-(3，5-二氟-2-羟基-苯基)-3-戊基-脲
1-苄基-3-(3，5-二氟-2-羟基-苯基)-脲
1-(3，5-二氟-2-羟基-苯基)-3-(2-甲基-苄基)-脲
1-(3，5-二氟-2-羟基-苯基)-3-苯乙基-脲
1-(3，5-二氟-2-羟基-苯基)-3-(1，1，3，3-四甲基-丁基)-脲
1-叔丁基-3-(3，5-二氟-2-羟基-苯基)-脲
1-(3，5-二氟-2-羟基-苯基)-3-环己基甲基-脲
1-(3，5-二氟-2-羟基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苄基)-脲
1-(3，5-二氟-2-羟基-苯基)-3-(3，5-二氯-苯基)-脲
1-(3，5-二氟-2-羟基-苯基)-3-(4-氯-苯基)-脲
1-(3，5-二氟-2-羟基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲
1-(3，5-二氟-2-羟基-苯基)-3-环己基-脲
1-(3，5-二氟-2-羟基-苯基)-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-脲
1-(3，5-二氟-2-羟基-苯基)-3-(4-氰基-苯基)-脲
1-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-3-(3，5-二氟-2-羟基-苯基)-脲
1-(3，5-二氟-2-羟基-苯基)-3-邻甲苯基-脲
1-(3，5-二氟-2-羟基-苯基)-3-(3-甲氧基-苯基)-脲
1-(3，5-二氟-2-羟基-苯基)-3-(2，6-二甲基-苯基)-脲
1-(3，5-二氟-2-羟基-苯基)-3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-脲
1-(3，5-二氟-2-羟基-苯基)-3-萘-1-基-脲
1-金刚烷-1-基-3-(3，5-二氟-2-羟基-苯基)-脲
1-(3，5-二氟-2-羟基-苯基)-3-(4-苯氧基-苯基)-脲
1-(3，5-二氟-2-羟基-苯基)-3-苯基-脲
3-{3-[5-氯-2-羟基-3-(1-羟基-乙基)-苯基]-脲基}-丙酸乙酯
1-[5-氯-2-羟基-3-(1-羟基-乙基)-苯基]-3-戊基-脲
1-[5-氯-2-羟基-3-(1-羟基-乙基)-苯基]-3-戊基-脲
1-[5-氯-2-羟基-3-(1-羟基-乙基)-苯基]-3-(2-甲基-苄基)-脲
1-[5-氯-2-羟基-3-(1-羟基-乙基)-苯基]-3-苯乙基-脲
1-[5-氯-2-羟基-3-(1-羟基-乙基)-苯基]-3-(1，1，3，3-四甲基-丁基)-脲
1-叔丁基-3-[5-氯-2-羟基-3-(1-羟基-乙基)-苯基]-脲
1-[5-氯-2-羟基-3-(1-羟基-乙基)-苯基]-3-环己基甲基-脲
1-[5-氯-2-羟基-3-(1-羟基-乙基)-苯基]-3-(4-三氟甲基-苄基)-脲
1-[5-氯-2-羟基-3-(1-羟基-乙基)-苯基]-3-(4-氯-苯基)-脲
1-[5-氯-2-羟基-3-(1-羟基-乙基)-苯基]-3-(4-氯-苯基)-脲
1-[5-氯-2-羟基-3-(1-羟基-乙基)-苯基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲
1-[5-氯-2-羟基-3-(1-羟基-乙基)-苯基]-3-环己基-脲
1-[5-氯-2-羟基-3-(1-羟基-乙基)-苯基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-脲
1-[5-氯-2-羟基-3-(1-羟基-乙基)-苯基]-3-(4-氰基-苯基)-脲
1-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-3-[5-氯-2-羟基-3-(1-羟基-乙基)-苯基]-脲
1-[5-氯-2-羟基-3-(1-羟基-乙基)-苯基]-3-邻甲苯基-脲
1-[5-氯-2-羟基-3-(1-羟基-乙基)-苯基]-3-(3-甲氧基-苯基)-脲
1-[5-氯-2-羟基-3-(1-羟基-乙基)-苯基]-3-(2，6-二甲基-苯基)-脲
1-[5-氯-2-羟基-3-(1-羟基-乙基)-苯基]-3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-脲
1-[5-氯-2-羟基-3-(1-羟基-乙基)-苯基]-3-萘-1-基-脲
1-金刚烷-1-基-3-[5-氯-2-羟基-3-(1-羟基-乙基)-苯基]-脲
1-[5-氯-2-羟基-3-(1-羟基-乙基)-苯基]-3-(4-苯氧基-苯基)-脲
1-[5-氯-2-羟基-3-(1-羟基-乙基)-苯基]-3-苯基-脲
1-(5-氯-2-羟基-苯基)-3-戊基-硫脲
1-苄基-3-(5-氯-2-羟基-苯基)-硫脲
1-(5-氯-2-羟基-苯基)-3-(2-甲基-苄基)-硫脲
1-(5-氯-2-羟基-苯基)-3-苯乙基-硫脲
1-(5-氯-2-羟基-苯基)-3-(1，1，3，3-四甲基-丁基)-硫脲
1-叔丁基-3-(5-氯-2-羟基-苯基)-硫脲
1-(5-氯-2-羟基-苯基)-3-异丙基-硫脲
1-(5-氯-2-羟基-苯基)-3-环己基甲基-硫脲
1-(5-氯-2-羟基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苄基)-硫脲
1-(5-氯-2-羟基-苯基)-3-(3，5-二氯-苯基)-硫脲
1-(5-氯-2-羟基-苯基)-3-(4-氯-苯基)-硫脲
1-(5-氯-2-羟基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-硫脲
1-(5-氯-2-羟基-苯基)-3-环己基-硫脲
1-(5-氯-2-羟基-苯基)-3-(2-三氟甲基-苯基)-硫脲
1-(5-氯-2-羟基-苯基)-3-苯基-硫脲
1-(3，5-二氯-2-羟基-苯基)-3-戊基-硫脲
1-苄基-3-(3，5-二氯-2-羟基-苯基)-硫脲
1-(3，5-二氯-2-羟基-苯基)-3-(2-甲基-苄基)-硫脲
1-(3，5-二氯-2-羟基-苯基)-3-苯乙基-硫脲
1-(3，5-二氯-2-羟基-苯基)-3-(1，1，3，3-四甲基-丁基)-硫脲
1-叔丁基-3-(3，5-二氯-2-羟基-苯基)-硫脲
1-(5-氯-2-羟基-苯基)-3-异丙基-硫脲
1-(3，5-二氯-2-羟基-苯基)-3-环己基甲基-硫脲
1-(3，5-二氯-2-羟基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苄基)-硫脲
1-(3，5-二氯-2-羟基-苯基)-3-(3，5-二氯-苯基)-硫脲
1-(3，5-二氯-2-羟基-苯基)-3-(4-氯-苯基)-硫脲
1-(3，5-二氯-2-羟基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-硫脲
1-(3，5-二氯-2-羟基-苯基)-3-环己基-硫脲
1-(3，5-二氯-2-羟基-苯基)-3-(2-三氟甲基-苯基)-硫脲
1-(3，5-二氯-2-羟基-苯基)-3-苯基-硫脲
1-(3-氯-2-羟基-苯基)-3-戊基-硫脲
1-苄基-3-(3-氯-2-羟基-苯基)-硫脲
1-(3-氯-2-羟基-苯基)-3-(2-甲基-苄基)-硫脲
1-(3-氯-2-羟基-苯基)-3-苯乙基-硫脲
1-(3-氯-2-羟基-苯基)-3-(1，1，3，3-四甲基-丁基)-硫脲
1-叔丁基-3-(3-氯-2-羟基-苯基)-硫脲
1-(3-氯-2-羟基-苯基)-3-异丙基-硫脲
1-(3-氯-2-羟基-苯基)-3-环己基甲基-硫脲
1-(3-氯-2-羟基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苄基)-硫脲
1-(3-氯-2-羟基-苯基)-3-(3，5-二氯-苯基)-硫脲
1-(3-氯-2-羟基-苯基)-3-(4-氯-苯基)-硫脲
1-(3-氯-2-羟基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-硫脲
1-(3-氯-2-羟基-苯基)-3-环己基-硫脲
1-(3-氯-2-羟基-苯基)-3-(2-三氟甲基-苯基)-硫脲
1-(3-氯-2-羟基-苯基)-3-苯基-硫脲
1-(3-氟-2-羟基-苯基)-3-戊基-硫脲
1-苄基-3-(3-氟-2-羟基-苯基)-硫脲
1-(3-氟-2-羟基-苯基)-3-(2-甲基-苄基)-硫脲
1-(3-氟-2-羟基-苯基)-3-苯乙基-硫脲
1-(3-氟-2-羟基-苯基)-3-(1，1，3，3-四甲基-丁基)-硫脲
1-叔丁基-3-(3-氟-2-羟基-苯基)-硫脲
1-(3-氟-2-羟基-苯基)-3-异丙基-硫脲
1-(3-氟-2-羟基-苯基)-3-环己基甲基-硫脲
1-(3-氟-2-羟基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苄基)-硫脲
1-(3-氟-2-羟基-苯基)-3-(3，5-二氯-苯基)-硫脲
1-(3-氟-2-羟基-苯基)-3-(4-氯-苯基)-硫脲
1-(3-氟-2-羟基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-硫脲
1-(3-氟-2-羟基-苯基)-3-环己基-硫脲
1-(3-氟-2-羟基-苯基)-3-(2-三氟甲基-苯基)-硫脲
1-(3-氟-2-羟基-苯基)-3-苯基-硫脲
1-(3，5-二氯-2-羟基-4-甲基-苯基)-3-戊基-硫脲
1-苄基-3-(3，5-二氯-2-羟基-4-甲基-苯基)-硫脲
1-(3，5-二氯-2-羟基-4-甲基-苯基)-3-(2-甲基-苄基)-硫脲
1-(3，5-二氯-2-羟基-4-甲基-苯基)-3-苯乙基-硫脲
1-(3，5-二氯-2-羟基-4-甲基-苯基)-3-(1，1，3，3-四甲基-丁基)-硫脲
1-叔丁基-3-(3，5-二氯-2-羟基-4-甲基-苯基)-硫脲
1-(5-氯-2-羟基-4-甲基-苯基)-3-异丙基-硫脲
1-(3，5-二氯-2-羟基-4-甲基-苯基)-3-环己基甲基-硫脲
1-(3，5-二氯-2-羟基-4-甲基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苄基)-硫脲
1-(3，5-二氯-2-羟基-4-甲基-苯基)-3-(3，5-二氯-苯基)-硫脲
1-(3，5-二氯-2-羟基-4-甲基-苯基)-3-(4-氯-苯基)-硫脲
1-(3，5-二氯-2-羟基-4-甲基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-硫脲
1-(3，5-二氯-2-羟基-4-甲基-苯基)-3-环己基-硫脲
1-(3，5-二氯-2-羟基-4-甲基-苯基)-3-(2-三氟甲基-苯基)-硫脲
1-(3，5-二氯-2-羟基-4-甲基-苯基)-3-苯基-硫脲
1-(5-溴-3-氟-2-羟基-苯基)-3-戊基-硫脲
1-苄基-3-(5-溴-3-氟-2-羟基-苯基)-硫脲
1-(5-溴-3-氟-2-羟基-苯基)-3-(2-甲基-苄基)-硫脲
1-(5-溴-3-氟-2-羟基-苯基)-3-苯乙基-硫脲
1-(5-溴-3-氟-2-羟基-苯基)-3-(1，1，3，3-四甲基-丁基)-硫脲
1-叔丁基-3-(5-溴-3-氟-2-羟基-苯基)-硫脲
1-(5-溴-3-氟-2-羟基-苯基)-3-异丙基-硫脲
1-(5-溴-3-氟-2-羟基-苯基)-3-环己基甲基-硫脲
1-(5-溴-3-氟-2-羟基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苄基)-硫脲
1-(5-溴-3-氟-2-羟基-苯基)-3-(3，5-二氯-苯基)-硫脲
1-(5-溴-3-氟-2-羟基-苯基)-3-(4-氯-苯基)-硫脲
1-(5-溴-3-氟-2-羟基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-硫脲
1-(5-溴-3-氟-2-羟基-苯基)-3-环己基-硫脲
1-(5-溴-3-氟-2-羟基-苯基)-3-(2-三氟甲基-苯基)-硫脲
1-(5-溴-3-氟-2-羟基-苯基)-3-苯基-硫脲
1-(3，4-二氟-2-羟基-苯基)-3-戊基-硫脲
1-苄基-3-(3，4-二氟-2-羟基-苯基)-硫脲
1-(3，4-二氟-2-羟基-苯基)-3-(2-甲基-苄基)-硫脲
1-(3，4-二氟-2-羟基-苯基)-3-苯乙基-硫脲
1-(3，4-二氟-2-羟基-苯基)-3-(1，1，3，3-四甲基-丁基)-硫脲
1-叔丁基-3-(3，4-二氟-2-羟基-苯基)-硫脲
1-(3，4-二氟-2-羟基-苯基)-3-异丙基-硫脲
1-(3，4-二氟-2-羟基-苯基)-3-环己基甲基-硫脲
1-(3，4-二氟-2-羟基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苄基)-硫脲
1-(3，4-二氟-2-羟基-苯基)-3-(3，5-二氯-苯基)-硫脲
1-(3，4-二氟-2-羟基-苯基)-3-(4-氯-苯基)-硫脲
1-(3，4-二氟-2-羟基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-硫脲
1-(3，4-二氟-2-羟基-苯基)-3-环己基-硫脲
1-(3，4-二氟-2-羟基-苯基)-3-(2-三氟甲基-苯基)-硫脲
1-(3，4-二氟-2-羟基-苯基)-3-苯基-硫脲
1-[5-氯-2-羟基-3-(1-羟基-乙基)-苯基]-3-戊基-硫脲
1-苄基-3-[5-氯-2-羟基-3-(1-羟基-乙基)-苯基]-硫脲
1-[5-氯-2-羟基-3-(1-羟基-乙基)-苯基]-3-(2-甲基-苄基)-硫脲
1-[5-氯-2-羟基-3-(1-羟基-乙基)-苯基]-3-苯乙基-硫脲
1-[5-氯-2-羟基-3-(1-羟基-乙基)-苯基]-3-(1，1，3，3-四甲基-丁基)-硫脲
1-叔丁基-3-[5-氯-2-羟基-3-(1-羟基-乙基)-苯基]-硫脲
1-[5-氯-2-羟基-3-(1-羟基-乙基)-苯基]-3-异丙基-硫脲
1-[5-氯-2-羟基-3-(1-羟基-乙基)-苯基]-3-环己基甲基-硫脲
1-[5-氯-2-羟基-3-(1-羟基-乙基)-苯基]-3-(4-三氟甲基-苄基)-硫脲
1-[5-氯-2-羟基-3-(1-羟基-乙基)-苯基]-3-(3，5-二氯-苯基)-硫脲
1-[5-氯-2-羟基-3-(1-羟基-乙基)-苯基]-3-(4-氯-苯基)-硫脲
1-[5-氯-2-羟基-3-(1-羟基-乙基)-苯基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-硫脲
1-[5-氯-2-羟基-3-(1-羟基-乙基)-苯基]-3-环己基-硫脲
1-[5-氯-2-羟基-3-(1-羟基-乙基)-苯基]-3-(2-三氟甲基-苯基)-硫脲
1-[5-氯-2-羟基-3-(1-羟基-乙基)-苯基]-3-苯基-硫脲
1-环戊基-3-(3，5-二氯-2-羟基-4-甲基-苯基)-硫脲
1-苄基-3-{3-氯-5-[2-(4-氯-苯基硫烷基)-苄基氨基]-4-羟基-苯基}-脲
1-{3-氯-5-[2-(4-氯-苯基硫烷基)-苄基氨基]-4-羟基-苯基}-3-苯乙基-脲
1-{3-氯-5-[2-(4-氯-苯基硫烷基)-苄基氨基]-4-羟基-苯基}-3-(4-氯-苯基)-脲
1-(5-苯并噻唑-2-基-3-氯-2-羟基-苯基)-3-叔丁基-脲
1-(5-苯并噻唑-2-基-3-氯-2-羟基-苯基)-3-苄基-脲
1-(5-苯并噻唑-2-基-3-氯-2-羟基-苯基)-3-苯乙基-脲
1-(5-苯并噻唑-2-基-3-氯-2-羟基-苯基)-3-异丙基-硫脲
1-(5-苯并噻唑-2-基-3-氯-2-羟基-苯基)-3-叔丁基-硫脲
1-(2-羟基-4-甲基-苯基)-3-戊基-脲
1-{3-氯-5-[2-(4-氯-苯基硫烷基)-苄基氨基]-4-羟基-苯基}-3-(2，6-二氯-吡啶-4-基)-脲
1-(5-苯并噻唑-2-基-3-氯-2-羟基-苯基)-3-环戊基-硫脲
1-{3-氯-5-[2-(4-氯-苯基硫烷基)-苄基氨基]-4-羟基-苯基}-3-吗啉-4-基-脲
1-[2-(1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-3-(3，5-二氯-2-羟基-4-甲基-苯基)-脲
1-(5-苯并噻唑-2-基-3-氯-2-羟基-苯基)-3-环戊基-硫脲
1，6-二-(3，5-二氯-2-羟基-4-甲基-苯基)-3-己基-脲
3-[3-(3-氯-4-羟基-苯基)-脲基]-丙酸乙酯
1-(3-氯-4-羟基-苯基)-3-戊基-脲
1-苄基-3-(3-氯-4-羟基-苯基)-脲
1-(3-氯-4-羟基-苯基)-3-(2-甲基-苄基)-脲
1-(3-氯-4-羟基-苯基)-3-苯乙基-脲
1-(3-氯-4-羟基-苯基)-3-(1，1，3，3-四甲基-丁基)-脲
1-叔丁基-3-(3-氯-4-羟基-苯基)-脲
1-(3-氯-4-羟基-苯基)-3-环己基甲基-脲
1-(3-氯-4-羟基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苄基)-脲
1-(3-氯-3-羟基-苯基)-3-(3，5-二氯-苯基)-脲
1-(3-氯-4-羟基-苯基)-3-(4-氯-苯基)-脲
1-(3-氯-4-羟基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲
1-(3-氯-4-羟基-苯基)-3-环己基-脲
1-(3-氯-4-羟基-苯基)-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-脲
1-(3-氯-4-羟基-苯基)-3-(4-氰基-苯基)-脲
1-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-3-(3-氯-4-羟基-苯基)-脲
1-(3-氯-4-羟基-苯基)-3-邻甲苯基-脲
1-(3-氯-4-羟基-苯基)-3-(3-甲氧基-苯基)-脲
1-(3-氯-4-羟基-苯基)-3-(2，6-二甲基-苯基)-脲
1-(3-氯-4-羟基-苯基)-3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-脲
1-(3-氯-4-羟基-苯基)-3-萘-1-基-脲
1-金刚烷-1-基-3-(3-氯-4-羟基-苯基)-脲
1-(3-氯-4-羟基-苯基)-3-(4-苯氧基-苯基)-脲
1-(3-氯-4-羟基-苯基)-3-苯基-脲
3-[3-(3，5-二氯-4-羟基-苯基)-脲基]-丙酸乙酯
1-(3，5-二氯-4-羟基-苯基)-3-戊基-脲
1-苄基-3-(3，5-二氯-4-羟基-苯基)-脲
1-(3，5-二氯-4-羟基-苯基)-3-(2-甲基-苄基)-脲
1-(3，5-二氯-4-羟基-苯基)-3-苯乙基-脲
1-(3，5-二氯-4-羟基-苯基)-3-(1，1，3，3-四甲基-丁基)-脲
1-叔丁基-3-(3，5-二氯-4-羟基-苯基)-脲
1-(3，5-二氯-4-羟基-苯基)-3-环己基甲基-脲
1-(3，5-二氯-4-羟基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苄基)-脲
1-(3，5-二氯-4-羟基-苯基)-3-(3，5-二氯-苯基)-脲
1-(3，5-二氯-4-羟基-苯基)-3-(4-氯-苯基)-脲
1-(3，5-二氯-4-羟基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲
1-(3，5-二氯-4-羟基-苯基)-3-环己基-脲
1-(3，5-二氯-4-羟基-苯基)-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-脲
1-(3，5-二氯-4-羟基-苯基)-3-(4-氰基-苯基)-脲
1-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-3-(3，5-二氯-4-羟基-苯基)-脲
1-(3，5-二氯-4-羟基-苯基)-3-邻甲苯基-脲
1-(3，5-二氯-4-羟基-苯基)-3-(3-甲氧基-苯基)-脲
1-(3，5-二氯-4-羟基-苯基)-3-(2，6-二甲基-苯基)-脲
1-(3，5-二氯-4-羟基-苯基)-3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-脲
1-(3，5-二氯-4-羟基-苯基)-3-萘-1-基-脲
1-金刚烷-1-基-3-(3，5-二氯-4-羟基-苯基)-脲
1-(3，5-二氯-4-羟基-苯基)-3-(4-苯氧基-苯基)-脲
1-(3，5-二氯-4-羟基-苯基)-3-苯基-脲
3-[3-(4-羟基-3-硝基-苯基)-脲基]-丙酸乙酯
1-(4-羟基-3-硝基-苯基)-3-戊基-脲
1-苄基-3-(4-羟基-3-硝基-苯基)-脲
1-(4-羟基-3-硝基-苯基)-3-(2-甲基-苄基)-脲
1-(4-羟基-3-硝基-苯基)-3-苯乙基-脲
1-(4-羟基-3-硝基-苯基)-3-(1，1，3，3-四甲基-丁基)-脲
1-叔丁基-3-(4-羟基-3-硝基-苯基)-脲
1-环己基甲基-3-(4-羟基-3-硝基-苯基)-脲
1-(4-羟基-3-硝基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苄基)-脲
1-(3，5-二氯-苯基)-3-(4-羟基-3-硝基-苯基)-脲
1-(4-氯-苯基)-3-(4-羟基-3-硝基-苯基)-脲
1-(4-羟基-3-硝基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲
1-环己基-3-(4-羟基-3-硝基-苯基)-脲
1-(4-羟基-3-硝基-苯基)-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-脲
1-(4-氰基-苯基)-3-(4-羟基-3-硝基-苯基)-脲
1-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-3-(4-羟基-3-硝基-苯基)-脲
1-(4-羟基-3-硝基-苯基)-3-邻甲苯基-脲
1-(4-羟基-3-硝基-苯基)-3-(3-甲氧基-苯基)-脲
1-(2，6-二甲基-苯基)-3-(4-羟基-3-硝基-苯基)-脲
1-(4-羟基-3-硝基-苯基)-3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-脲
1-(4-羟基-3-硝基-苯基)-3-萘-1-基-脲
1-金刚烷-1-基-3-(4-羟基-3-硝基-苯基)-脲
1-(4-羟基-3-硝基-苯基)-3-(4-苯氧基-苯基)-脲
1-(4-羟基-3-硝基-苯基)-3-苯基-脲
3-[3-(3-氟-4-羟基-苯基)-脲基]-丙酸乙酯
1-(3-氟-4-羟基-苯基)-3-戊基-脲
1-苄基-3-(3-氟-4-羟基-苯基)-脲
1-(3-氟-4-羟基-苯基)-3-(2-甲基-苄基)-脲
1-(3-氟-4-羟基-苯基)-3-苯乙基-脲
1-(3-氟-4-羟基-苯基)-3-(1，1，3，3-四甲基-丁基)-脲
1-叔丁基-3-(3-氟-4-羟基-苯基)-脲
1-(3-氟-4-羟基-苯基)-3-环己基甲基-脲
1-(3-氟-4-羟基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苄基)-脲
1-(3-氟-4-羟基-苯基)-3-(3，5-二氯-苯基)-脲
1-(3-氟-4-羟基-苯基)-3-(4-氯-苯基)-脲
1-(3-氟-2-羟基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲
1-(3-氟-4-羟基-苯基)-3-环己基-脲
1-(3-氟-4-羟基-苯基)-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-脲
1-(3-氟-4-羟基-苯基)-3-(4-氰基-苯基)-脲
1-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-3-(3-氟-4-羟基-苯基)-脲
1-(3-氟-4-羟基-苯基)-3-邻甲苯基-脲
1-(3-氟-4-羟基-苯基)-3-(3-甲氧基-苯基)-脲
1-(3-氟-4-羟基-苯基)-3-(2，6-二甲基-苯基)-脲
1-(3-氟-4-羟基-苯基)-3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-脲
1-(3-氟-4-羟基-苯基)-3-萘-1-基-脲
1-金刚烷-1-基-3-(3-氟-4-羟基-苯基)-脲
1-(3-氟-4-羟基-苯基)-3-(4-苯氧基-苯基)-脲
1-(3-氟-4-羟基-苯基)-3-苯基-脲
3-[3-(2，4-二羟基-苯基)-脲基]-丙酸乙酯
1-(2，4-二羟基-苯基)-3-戊基-脲
1-苄基-3-(2，4-二羟基-苯基)-脲
1-(2，4-二羟基-苯基)-3-(2-甲基-苄基)-脲
1-(2，4-二羟基-苯基)-3-苯乙基-脲
1-(2，4-二羟基-苯基)-3-(1，1，3，3-四甲基-丁基)-脲
1-叔丁基-3-(2，4-二羟基-苯基)-脲
1-环己基甲基-3-(2，4-二羟基-苯基)-脲
1-(2，4-二羟基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苄基)-脲
1-(3，5-二氯-苯基)-3-(2，4-二羟基-苯基)-脲
1-(4-氯-苯基)-3-(2，4-二羟基-苯基)-脲
1-(2，4-二羟基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲
1-环己基-3-(2，4-二羟基-苯基)-脲
1-(2，4-二羟基-苯基)-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-脲
1-(4-氰基-苯基)-3-(2，4-二羟基-苯基)-脲
1-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-3-(2，4-二羟基-苯基)-脲
1-(2，4-二羟基-苯基)-3-邻甲苯基-脲
1-(2，4-二羟基-苯基)-3-(3-甲氧基-苯基)-脲
1-(2，4-二羟基-苯基)-3-(2，6-二甲基-苯基)-脲
1-(2，4-二羟基-苯基)-3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-脲
1-(2，4-二羟基-苯基)-3-萘-1-基-脲
1-金刚烷-1-基-3-(2，4-二羟基-苯基)-脲
1-(2，4-二羟基-苯基)-3-(4-苯氧基-苯基)-脲
1-(2，4-二羟基-苯基)-3-苯基-脲
3-[3-(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-脲基]-丙酸乙酯
1-(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-3-戊基-脲
1-苄基-3-(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-脲
1-(5-溴-3-氟-2-羟基-苯基)-3-(2-甲基-苄基)-脲
1-(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-3-苯乙基-脲
1-(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-3-(1，1，3，3-四甲基-丁基)-脲
1-叔丁基-3-(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-脲
1-(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-3-环己基甲基-脲
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1-(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-3-(3，5-二氯-苯基)-脲
1-(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-3-(4-氯-苯基)-脲
1-(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲
1-(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-3-环己基-脲
1-(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-脲
1-(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-3-(4-氰基-苯基)-脲
1-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-3-(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-脲
1-(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-3-邻甲苯基-脲
1-(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-3-(3-甲氧基-苯基)-脲
1-(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-3-(2，6-二甲基-苯基)-脲
1-(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-脲
1-(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-3-萘-1-基-脲
1-金刚烷-1-基-3-(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-脲
1-(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-3-(4-苯氧基-苯基)-脲
1-(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-3-苯基-脲
3-[3-(3，5-二氟-4-羟基-苯基)-脲基]-丙酸乙酯
1-(3，5-二氟-4-羟基-苯基)-3-戊基-脲
1-苄基-3-(3，5-二氟-4-羟基-苯基)-脲
1-(3，5-二氟-4-羟基-苯基)-3-(2-甲基-苄基)-脲
1-(3，5-二氟-4-羟基-苯基)-3-苯乙基-脲
1-(3，5-二氟-4-羟基-苯基)-3-(1，1，3，3-四甲基-丁基)-脲
1-叔丁基-3-(3，5-二氟-4-羟基-苯基)-脲
1-(3，5-二氟-4-羟基-苯基)-3-环己基甲基-脲
1-(3，5-二氟-4-羟基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苄基)-脲
1-(3，5-二氟-4-羟基-苯基)-3-(3，5-二氯-苯基)-脲
1-(3，5-二氟-4-羟基-苯基)-3-(4-氯-苯基)-脲
1-(3，5-二氟-4-羟基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲
1-(3，5-二氟-4-羟基-苯基)-3-环己基-脲
1-(3，5-二氟-4-羟基-苯基)-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-脲
1-(3，5-二氟-4-羟基-苯基)-3-(4-氰基-苯基)-脲
1-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-3-(3，5-二氟-4-羟基-苯基)-脲
1-(3，5-二氟-4-羟基-苯基)-3-邻甲苯基-脲
1-(3，5-二氟-4-羟基-苯基)-3-(3-甲氧基-苯基)-脲
1-(3，5-二氟-4-羟基-苯基)-3-(2，6-二甲基-苯基)-脲
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1-(3，5-二氟-4-羟基-苯基)-3-萘-1-基-脲
1-金刚烷-1-基-3-(3，5-二氟-4-羟基-苯基)-脲
1-(3，5-二氟-4-羟基-苯基)-3-(4-苯氧基-苯基)-脲
1-(3，5-二氟-4-羟基-苯基)-3-苯基-脲
3-{3-[3-氯-4-羟基-5-(1-羟基-乙基)-苯基]-脲基}-丙酸乙酯
1-[3-氯-4-羟基-5-(1-羟基-乙基)-苯基]-3-戊基-脲
1-[3-氯-4-羟基-5-(1-羟基-乙基)-苯基]-3-戊基-脲
1-[3-氯-4-羟基-5-(1-羟基-乙基)-苯基]-3-(2-甲基-苄基)-脲
1-[3-氯-4-羟基-5-(1-羟基-乙基)-苯基]-3-苯乙基-脲
1-[3-氯-4-羟基-5-(1-羟基-乙基)-苯基]-3-(1，1，3，3-四甲基-丁基)-脲
1-叔丁基-3-[3-氯-4-羟基-5-(1-羟基-乙基)-苯基]-脲
1-[3-氯-4-羟基-5-(1-羟基-乙基)-苯基]-3-环己基甲基-脲
1-[3-氯-4-羟基-5-(1-羟基-乙基)-苯基]-3-(4-三氟甲基-苄基)-脲
1-[3-氯-4-羟基-5-(1-羟基-乙基)-苯基]-3-(4-氯-苯基)-脲
1-[3-氯-4-羟基-5-(1-羟基-乙基)-苯基]-3-(4-氯-苯基)-脲
1-[3-氯-4-羟基-5-(1-羟基-乙基)-苯基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲
1-[3-氯-4-羟基-5-(1-羟基-乙基)-苯基]-3-环己基-脲
1-[3-氯-4-羟基-5-(1-羟基-乙基)-苯基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-脲
1-[3-氯-4-羟基-5-(1-羟基-乙基)-苯基]-3-(4-氰基-苯基)-脲
1-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-3-[3-氯-4-羟基-5-(1-羟基-乙基)-苯基]-脲
1-[3-氯-4-羟基-5-(1-羟基-乙基)-苯基]-3-邻甲苯基-脲
1-[3-氯-4-羟基-5-(1-羟基-乙基)-苯基]-3-(3-甲氧基-苯基)-脲
1-[3-氯-4-羟基-5-(1-羟基-乙基)-苯基]-3-(2，6-二甲基-苯基)-脲
1-[3-氯-4-羟基-5-(1-羟基-乙基)-苯基]-3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-脲
1-[3-氯-4-羟基-5-(1-羟基-乙基)-苯基]-3-萘-1-基-脲
1-金刚烷-1-基-3-[3-氯-4-羟基-5-(1-羟基-乙基)-苯基]-脲
1-[3-氯-4-羟基-5-(1-羟基-乙基)-苯基]-3-(4-苯氧基-苯基)-脲
1-[3-氯-4-羟基-5-(1-羟基-乙基)-苯基]-3-苯基-脲
1-(3-氯-4-羟基-苯基)-3-戊基-硫脲
1-苄基-3-(3-氯-4-羟基-苯基)-硫脲
1-(3-氯-4-羟基-苯基)-3-(2-甲基-苄基)-硫脲
1-(3-氯-4-羟基-苯基)-3-苯乙基-硫脲
1-(3-氯-4-羟基-苯基)-3-(1，1，3，3-四甲基-丁基)-硫脲
1-叔丁基-3-(3-氯-4-羟基-苯基)-硫脲
1-(5-氯-2-羟基-苯基)-3-异丙基-硫脲
1-(3-氯-4-羟基-苯基)-3-环己基甲基-硫脲
1-(3-氯-4-羟基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苄基)-硫脲
1-(3-氯-4-羟基-苯基)-3-(3，5-二氯-苯基)-硫脲
1-(3-氯-4-羟基-苯基)-3-(4-氯-苯基)-硫脲
1-(3-氯-4-羟基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-硫脲
1-(3-氯-4-羟基-苯基)-3-环己基-硫脲
1-(3-氯-4-羟基-苯基)-3-(2-三氟甲基-苯基)-硫脲
1-(3-氯-4-羟基-苯基)-3-苯基-硫脲
1-(3，5-二氯-4-羟基-苯基)-3-戊基-硫脲
1-苄基-3-(3，5-二氯-4-羟基-苯基)-硫脲
1-(3，5-二氯-4-羟基-苯基)-3-(2-甲基-苄基)-硫脲
1-(3，5-二氯-4-羟基-苯基)-3-苯乙基-硫脲
1-(3，5-二氯-4-羟基-苯基)-3-(1，1，3，3-四甲基-丁基)-硫脲
1-叔丁基-3-(3，5-二氯-4-羟基-苯基)-硫脲
1-(5-氯-4-羟基-苯基)-3-异丙基-硫脲
1-(3，5-二氯-4-羟基-苯基)-3-环己基甲基-硫脲
1-(3，5-二氯-4-羟基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苄基)-硫脲
1-(3，5-二氯-4-羟基-苯基)-3-(3，5-二氯-苯基)-硫脲
1-(3，5-二氯-4-羟基-苯基)-3-(4-氯-苯基)-硫脲
1-(3，5-二氯-4-羟基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-硫脲
1-(3，5-二氯-4-羟基-苯基)-3-环己基-硫脲
1-(3，5-二氯-4-羟基-苯基)-3-(2-三氟甲基-苯基)-硫脲
1-(3，5-二氯-4-羟基-苯基)-3-苯基-硫脲
1-(4-羟基-3-硝基-苯基)-3-戊基-硫脲
1-苄基-3-(4-羟基-3-硝基-苯基)-硫脲
1-(4-羟基-3-硝基-苯基)-3-(2-甲基-苄基)-硫脲
1-(4-羟基-3-硝基-苯基)-3-苯乙基-硫脲
1-(4-羟基-3-硝基-苯基)-3-(1，1，3，3-四甲基-丁基)-硫脲
1-叔丁基-3-(4-羟基-3-硝基-苯基)-硫脲
1-(4-羟基-3-硝基-苯基)-3-异丙基-硫脲
1-环己基甲基-3-(4-羟基-3-硝基-苯基)-硫脲
1-(4-羟基-3-硝基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苄基)-硫脲
1-(3，5-二氯-苯基)-3-(4-羟基-3-硝基-苯基)-硫脲
1-(4-氯-苯基)-3-(4-羟基-3-硝基-苯基)-硫脲
1-(4-羟基-3-硝基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-硫脲
1-环己基-3-(4-羟基-3-硝基-苯基)-硫脲
1-(4-羟基-3-硝基-苯基)-3-(2-三氟甲基-苯基)-硫脲
1-(4-羟基-3-硝基-苯基)-3-苯基-硫脲
1-(3-氟-4-羟基-苯基)-3-戊基-硫脲
1-苄基-3-(3-氟-4-羟基-苯基)-硫脲
1-(3-氟-4-羟基-苯基)-3-(2-甲基-苄基)-硫脲
1-(3-氟-4-羟基-苯基)-3-苯乙基-硫脲
1-(3-氟-4-羟基-苯基)-3-(1，1，3，3-四甲基-丁基)-硫脲
1-叔丁基-3-(3-氟-4-羟基-苯基)-硫脲
1-(3-氟-4-羟基-苯基)-3-异丙基-硫脲
1-(3-氟-4-羟基-苯基)-3-环己基甲基-硫脲
1-(3-氟-4-羟基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苄基)-硫脲
1-(3-氟-4-羟基-苯基)-3-(3，5-二氯-苯基)-硫脲
1-(3-氟-4-羟基-苯基)-3-(4-氯-苯基)-硫脲
1-(3-氟-4-羟基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-硫脲
1-(3-氟-4-羟基-苯基)-3-环己基-硫脲
1-(3-氟-4-羟基-苯基)-3-(2-三氟甲基-苯基)-硫脲
1-(3-氟-4-羟基-苯基)-3-苯基-硫脲
1-(2，4-二羟基-苯基)-3-戊基-硫脲
1-苄基-3-(2，4-二羟基-苯基)-硫脲
1-(2，4-二羟基-苯基)-3-(2-甲基-苄基)-硫脲
1-(2，4-二羟基-苯基)-3-苯乙基-硫脲
1-(2，4-二羟基-苯基)-3-(1，1，3，3-四甲基-丁基)-硫脲
1-叔丁基-3-(2，4-二羟基-苯基)-硫脲
1-(2，4-二羟基-苯基)-3-异丙基-硫脲
1-环己基甲基-3-(2，4-二羟基-苯基)-硫脲
1-(2，4-二羟基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苄基)-硫脲
1-(3，5-二氯-苯基)-3-(2，4-二羟基-苯基)-硫脲
1-(4-氯-苯基)-3-(2，4-二羟基-苯基)-硫脲
1-(2，4-二羟基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-硫脲
1-环己基-3-(2，4-二羟基-苯基)-硫脲
1-(2，4-二羟基-苯基)-3-(2-三氟甲基-苯基)-硫脲
1-(2，4-二羟基-苯基)-3-苯基-硫脲
1-(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-3-戊基-硫脲
1-苄基-3-(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-硫脲
1-(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-3-(2-甲基-苄基)-硫脲
1-(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-3-苯乙基-硫脲
1-(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-3-(1，1，3，3-四甲基-丁基)-硫脲
1-叔丁基-3-(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-硫脲
1-(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-3-异丙基-硫脲
1-(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-3-环己基甲基-硫脲
1-(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苄基)-硫脲
1-(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-3-(3，5-二氯-苯基)-硫脲
1-(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-3-(4-氯-苯基)-硫脲
1-(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-硫脲
1-(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-3-环己基-硫脲
1-(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-3-(2-三氟甲基-苯基)-硫脲
1-(3，5-二溴-4-羟基-苯基)-3-苯基-硫脲
1-(3，5-二氟-4-羟基-苯基)-3-戊基-硫脲
1-苄基-3-(3，5-二氟-4-羟基-苯基)-硫脲
1-(3，5-二氟-4-羟基-苯基)-3-(2-甲基-苄基)-硫脲
1-(3，5-二氟-4-羟基-苯基)-3-苯乙基-硫脲
1-(3，5-二氟-4-羟基-苯基)-3-(1，1，3，3-四甲基-丁基)-硫脲
1-叔丁基-3-(3，5-二氟-4-羟基-苯基)-硫脲
1-(3，5-二氟-4-羟基-苯基)-3-异丙基-硫脲
1-(3，5-二氟-4-羟基-苯基)-3-环己基甲基-硫脲
1-(3，5-二氟-4-羟基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苄基)-硫脲
1-(3，5-二氟-4-羟基-苯基)-3-(3，5-二氯-苯基)-硫脲
1-(3，5-二氟-4-羟基-苯基)-3-(4-氯-苯基)-硫脲
1-(3，5-二氟-4-羟基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-硫脲
1-(3，5-二氟-4-羟基-苯基)-3-环己基-硫脲
1-(3，5-二氟-4-羟基-苯基)-3-(2-三氟甲基-苯基)-硫脲
1-(3，5-二氟-4-羟基-苯基)-3-苯基-硫脲
1-[3-氯-4-羟基-5-(1-羟基-乙基)-苯基]-3-戊基-硫脲
1-苄基-3-[3-氯-4-羟基-5-(1-羟基-乙基)-苯基]-硫脲
1-[3-氯-4-羟基-5-(1-羟基-乙基)-苯基]-3-(2-甲基-苄基)-硫脲
1-[3-氯-4-羟基-5-(1-羟基-乙基)-苯基]-3-苯乙基-硫脲
1-[3-氯-4-羟基-5-(1-羟基-乙基)-苯基]-3-(1，1，3，3-四甲基-丁基)-硫脲
1-叔丁基-3-[3-氯-4-羟基-5-(1-羟基-乙基)-苯基]-硫脲
1-[3-氯-4-羟基-5-(1-羟基-乙基)-苯基]-3-异丙基-硫脲
1-[3-氯-4-羟基-5-(1-羟基-乙基)-苯基]-3-环己基甲基-硫脲
1-[3-氯-4-羟基-5-(1-羟基-乙基)-苯基]-3-(4-三氟甲基-苄基)-硫脲
1-[3-氯-4-羟基-5-(1-羟基-乙基)-苯基]-3-(3，5-二氯-苯基)-硫脲
1-[3-氯-4-羟基-5-(1-羟基-乙基)-苯基]-3-(4-氯-苯基)-硫脲
1-[3-氯-4-羟基-5-(1-羟基-乙基)-苯基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-硫脲
1-[3-氯-4-羟基-5-(1-羟基-乙基)-苯基]-3-环己基-硫脲
1-[3-氯-4-羟基-5-(1-羟基-乙基)-苯基]-3-(2-三氟甲基-苯基)-硫脲
1-[3-氯-4-羟基-5-(1-羟基-乙基)-苯基]-3-苯基-硫脲
-[3-(2，4-二羟基-苯基)-脲基]-4-甲基-戊酸乙酯
2-[3-(3，5-二氯-4-羟基-苯基)-脲基]-4-甲基-戊酸乙酯
2-[3-(3-氯-4-羟基-苯基)-脲基]-4-甲基-戊酸乙酯
2-[3-(3-氟-4-羟基-苯基)-脲基]-4-甲基-戊酸乙酯
2-[3-(3，5-二氟-4-羟基-4-苯基)-脲基]-4-甲基-戊酸乙酯
2-[3-(3，5-二溴-4-羟基-4-甲基-苯基)-脲基]-4-甲基-戊酸乙酯
2-[3-(2，4-二羟基-苯基)-脲基]-3-苯基-丙酸乙酯
2-[3-(3，5-二氯-4-羟基-苯基)-脲基]-3-苯基-丙酸乙酯
2-[3-(3-氯-4-羟基-苯基)-脲基]-3-苯基-丙酸乙酯
2-[3-(3-氟-4-羟基-苯基)-脲基]-3-苯基-丙酸乙酯
2-[3-(3，5-二氟-4-羟基-苯基)-脲基]-3-苯基-丙酸乙酯
2-[3-(3，5-二溴-3-氟-4-羟基-苯基)-脲基]-3-苯基-丙酸乙酯
1-(3-苯并噻唑-2-基-5-氯-4-羟基-苯基)-3-叔丁基-脲
1-(3-苯并噻唑-2-基-5-氯-4-羟基-苯基)-3-苄基-脲
1-(3-苯并噻唑-2-基-5-氯-4-羟基-苯基)-3-苯乙基-脲
1-(3-苯并噻唑-2-基-5-氯-4-羟基-苯基)-3-异丙基-硫脲
1-(3-苯并噻唑-2-基-5-氯-4-羟基-苯基)-3-叔丁基-硫脲
1-(4-羟基-2-甲基-苯基)-3-戊基-脲。
32.药物组合物，其包含根据权利要求1-31中任何一项的化合物和药用载体、稀释剂或赋形剂。
33.根据权利要求32的药物组合物，其中所述化合物作为药用盐或药物活性溶剂化物存在。
34.根据权利要求32-33中任何一项的药物组合物，其中所述药物活性化合物是单独的或与组合物的任何成分组合，以多个单个剂量和/或给药形式存在。
35.根据权利要求1-31中任何一项的化合物在制备药物中的应用，其中所述药物用于治疗疾病，其中所述疾病涉及异常细胞增殖，不希望有的细胞增殖，异常有丝分裂和/或不希望有的有丝分裂。
36.根据权利要求35的应用，其中所述疾病选自包含下列各项的组：神经变性病，中风，炎性疾病，基于免疫的疾病，感染性疾病，心脏病，心血管疾病和细胞增殖疾病。
37.根据权利要求36的应用，其中所述神经变性病选自包含下列各项的组：阿尔茨海默氏病，亨廷顿舞蹈病，帕金森病，外周神经病，进行性核上性麻痹，皮质基底核变性症，额颞叶痴呆，多系统突触蛋白病，多系统萎缩症，肌萎缩性侧索硬化，阮病毒病和运动神经元病。
38.根据权利要求36的应用，其中所述感染性疾病选自包含下列各项的组：真菌、病毒、细菌和寄生物感染。
39.根据权利要求38的应用，其中所述真菌感染选自包含妇科和皮肤科感染的组。
40.根据权利要求38的应用，其中所述真菌感染是由下列各项导致或涉及下列各项：组织浆菌属，球孢子菌属，隐球菌属，芽生菌属，巴西芽生菌，曲霉属，孢子丝菌属，根霉菌属，犁头霉属，毛霉菌属，着色芽生菌属，瓶霉属小孢子菌属，表皮癣菌属，鼻孢子虫属，或被酵母菌。
41.根据权利要求40的应用，其中所述真菌感染是由念珠菌属或隐球菌属导致。
42.根据权利要求36的应用，其中所述感染性疾病选自或者所述真菌感染导致选自包含下列各项的疾病：癣，念珠菌病，球孢子菌病，芽生菌病，曲霉病，隐球菌病，组织胞浆菌病，类球孢子菌病，接合菌病，孢子丝菌病，真菌性角膜炎，指甲头发和皮肤疾病，罗布菌病，着色芽生菌病，足分支菌病。
43.按照权利要求38的应用，其中所述细菌感染选自由革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌导致的感染。
44.按照权利要求43的应用，其中所述细菌感染是由下列各项导致或涉及下列各项：葡萄球菌属，梭菌属，链球菌属，李斯特菌属，沙门菌属，杆菌属，埃希杆菌属，分枝杆菌属，沙雷菌属，肠杆菌属，肠球菌，诺卡氏菌属，嗜血杆菌属，奈瑟菌属，变形杆菌，耶尔森菌属，螺杆菌属或军团菌属。
45.根据权利要求36的应用，其中所述感染性疾病选自或者所述细菌感染导致选自包含下列各项的疾病：肺炎，腹泻，痢疾，炭疽，风湿热，中毒性休克综合征，乳突炎，脑膜炎，淋病，伤寒，布鲁菌病，莱姆病，胃肠炎，结核病，霍乱，破伤风和淋巴腺鼠疫。
46.根据权利要求38的应用，其中所述病毒感染选自包含由下列各项导致或涉及下列各项的感染：逆转录病毒，HIV，乳头瘤病毒，脊髓灰质炎病毒，EB病毒，疱疹病毒，肝炎病毒，乳多空病毒，流感病毒，狂犬病病毒，JC，致脑炎病毒或致出血热病毒。
47.根据权利要求38的应用，其中所述寄生物感染选自包含由下列各项导致或涉及下列各项的感染：锥虫属，利什曼虫属，毛线虫属，棘球绦虫属，线虫属，多节绦虫亚纲，吸虫纲，单殖吸虫亚纲，弓形虫属，贾第鞭毛虫属，小袋虫属，草履虫属，疟原虫或内阿米巴属。
48.根据权利要求36的应用，其中所述细胞增殖疾病选自包含肿瘤性和非肿瘤性疾病的组。
49.根据权利要求48的应用，其中所述肿瘤性细胞增殖疾病选自包含实体瘤，淋巴瘤和白血病的组。
50.根据权利要求49的应用，其中所述实体瘤选自包含下列各项的组：癌瘤，肉瘤，骨瘤，纤维肉瘤，和软骨肉瘤。
51.根据权利要求48的应用，其中所述肿瘤性细胞增殖疾病选自包含下列各项的组：乳腺癌，前列腺癌，结肠癌，脑癌，肺癌，胰癌，胃癌，膀胱癌，肾癌。
52.根据权利要求48的应用，其中所述非肿瘤性细胞增殖疾病是纤维变性疾病。
53.根据权利要求52的应用，其中所述非肿瘤性细胞增殖疾病是纤维化。
54.根据权利要求48的应用，其中所述非肿瘤性细胞增殖疾病选自包含下列各项的组：前列腺肥大，子宫内膜异位，银屑病，组织修复和伤口愈合。
55.根据权利要求36的应用，其中所述基于免疫的疾病和炎性疾病是自身免疫疾病或自身免疫病症。
56.根据权利要求36的应用，其中所述基于免疫的疾病和炎性疾病选自包含下列各项的组：类风湿性关节炎，肾小球性肾炎，系统性红斑狼疮相关的肾小球性肾炎，肠易激综合征，支气管哮喘，多发性硬化，天疱疮，类天疱疮，硬皮病，重症肌无力，自身免疫溶血和凝血细胞减少的状态，古德帕斯丘综合征，肺出血，血管炎，局限性回肠炎，和皮肌炎。
57.根据权利要求36的应用，其中所述基于免疫的和/或炎性疾病是炎性病症。
58.根据权利要求36的应用，其中所述基于免疫的和/或炎性疾病选自包含下列各项的组：与烧伤相关的炎症，肺损伤，心肌梗死，冠状动脉血栓症，血管闭塞，术后血管再闭塞，动脉硬化，创伤性中枢神经系统损伤，缺血性心脏病和局部缺血-再灌注损伤，急性呼吸窘迫综合征，全身炎症反应综合征，多器官功能障碍综合征，组织移植排斥和移植器官的超急性排斥。
59.根据权利要求35的应用，其中所述药物经过选自下列各项的给药途径用于给药：口服，皮下，静脉内，鼻内，经皮，腹膜内，肌内，肺内，阴道，直肠，和眼内给药。
60.根据权利要求35的应用，其中所述药物施用于哺乳动物。
61.根据权利要求60的应用，其中所述药物施用于人。
62.根据权利要求35的应用，其中所述药物是或者包含根据权利要求32的药物组合物。
63.根据权利要求1-31中任何一项的化合物在制备药物中的应用，其中所述药物作为旋转异构酶的抑制剂。
64.根据权利要求63的应用，其中所述旋转异构酶调节细胞周期的一部分。
65.根据权利要求64的应用，其中所述细胞周期的该部分是有丝分裂。
66.根据权利要求63的应用，其中所述旋转异构酶是哺乳动物旋转异构酶。
67.根据权利要求66的应用，其中所述旋转异构酶是人旋转异构酶。
68.根据权利要求67的应用，其中所述旋转异构酶是hPin1。
69.根据权利要求35的应用，其中所述疾病涉及旋转异构酶，其中所述旋转异构酶是哺乳动物旋转异构酶。
70.根据权利要求69的应用，其中所述旋转异构酶是人旋转异构酶。
71.根据权利要求70的应用，其中所述旋转异构酶是hPin1。
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