CN102911123A - 2-氯三氟甲基嘧啶类化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及有机合成领域，公开了中间体2-氯三氟甲基嘧啶类化合物的制备方法。本发明以尿素、三氟乙酰基衍生物为原料，用碱催化剂，与烃类和醇类混合物为溶剂回流反应；所得2-羟基三氟甲基嘧啶类化合物与三氯氧磷和乙腈混合，80～150℃下反应2～24小时；除去溶剂并加水、碱化，用有机溶剂萃取。本方法收率高，可以达到80%以上，成本较低，易于工业化。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成领域，是一种中间体嘧啶类化合物的合成方法，尤其是含氯三氟甲基嘧啶类化合物，具体为2-氯三氟甲基嘧啶类化合物的制备方法。
背景技术
嘧啶类化合物因其具有结构简单且具有光谱的药物活性等特点在农药和医药研究中占有非常重要的位置。含有嘧啶结构的药物，在抗癌、抗心脑血管疾病、抗微生物感染等方面都有着很好的治疗效果，很多农药如杀菌剂、杀虫剂也含有嘧啶环结构。因此含有嘧啶结构的中间体开发越来越受到人们的重视。而三氟甲基因其具有强电负性、高稳定性和良好的脂溶性，三氟甲基的引入往往使化合物的性质，特别是生理活性发生显著的改变，因此开发含三氟甲基的嘧啶类中间体有着重要的经济价值和社会价值。
专利WO2010/134478A1提供了一种合成4-氯-2-甲基-6-三氟甲基嘧啶合成方法。这种方法有以下缺点：
（1）采用的是单一溶剂甲醇，温度最高局限在80℃左右，不利于通过升高温度提高收率。
（2）因为产物有醇生成，溶剂本身对反应的平衡产生抑制作用。
（3）第二步氯化采用二氯亚砜和DMF作溶剂，此方法副产物多，收率低。
并且，2-氯三氟甲基嘧啶的结构与4-氯-2-甲基-6-三氟甲基嘧啶有差异，原料和制备方法不同。
因此，需要对现有技术作出改进，提高2-氯三氟甲基嘧啶类中间体的生产效率。
发明内容
本发明旨在提供一种2-氯三氟甲基嘧啶类化合物的制备方法。
本发明以尿素、三氟乙酰基衍生物为原料，用碱催化剂，与烃类和醇类混合物为溶剂回流反应；所得2-羟基三氟甲基嘧啶类化合物与三氯氧磷和乙腈混合，80～150℃下反应2～24小时；除去溶剂并加水、碱化，用有机溶剂萃取。
技术方案为，结构如式（I）所示2-氯三氟甲基嘧啶类化合物的制备方法，包括如下步骤：
（1）尿素、结构如式（II）的三氟乙酰基衍生物和碱催化剂与混合有机溶剂混合，120～130℃下回流反应8～16小时，在反应过程中用分水器进行水油分离，去除水分；去除混合有机溶剂，用酸调整pH至中性（6.5～7.5），萃取干燥得到式（III）结构的2-羟基三氟甲基嘧啶类化合物；
所述的混合有机溶剂为烃类有机溶剂与醇类有机溶剂的混合物；所述的烃类有机溶剂为甲苯、二甲苯、氯苯中的一种或几种；醇类溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇中的一种或几种；烃类有机溶剂与醇类溶剂的体积比为1：1～3：1；
优选的，烃类有机溶剂为甲苯，醇类有机溶剂为乙醇；
碱催化剂为氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠和乙醇钾中的一种或几种；三氟乙酰基衍生物、尿素和碱催化剂的摩尔比为1：1～3：2～10；优选为1：1～1.5：3～6；
其中R1为氢、卤素、硝基、烃基或取代烃基；优选的，R1为氢或氯；
R2为氢或烷氧基，优选为氢或乙氧基；R3为氢或羟基；
（2）步骤（1）产物2-羟基三氟甲基嘧啶类化合物与三氯氧磷和腈类溶剂混合，用二异丙基乙基胺为催化剂，80～150℃下反应2～24小时；2-羟基三氟甲基嘧啶类化合物、三氯氧磷、催化剂和腈类溶剂的用量比为1mol：5～10mol：0.1～0.3mol：1～3L；
去除腈类溶剂和未反应的三氯氧磷，在-2～4℃条件下加入水，用碱将溶液碱化至pH为8.5～10，萃取，取有机相干燥；腈类溶剂优选为乙腈或丙腈；
所加入的水与腈类溶剂的体积比为1：1～4。
步骤（2）中，2-羟基-6-三氟甲基嘧啶类化合物与三氯氧磷和腈类溶剂混合，加热至80～150℃反应20～40分钟后加入二异丙基乙基胺。
本发明的技术方案，提了供一种收率较高的，易于操作，适合工业化的2-氯-6-三氟甲基嘧啶类化合物的合成方法，具有以下优点：
（1）步骤（1）中，采用的溶剂为烃类溶剂和醇类溶剂的混合物，提高了加热温度上限以提高收率。
（2）步骤（1）中，烃类溶剂采用芳烃尤其是甲苯，并且用分水器作为特殊装置，在反应过程中可以有效带出反应生成的水和部分醇，有利于反应向右进行。
（3）步骤（2）中，采用乙腈或丙腈作为溶剂，DIPEA作为催化剂，提高了5%以上的收率。
本发明的制备方法，收率高，可以达到80%以上，成本较低，易于工业化。
附图说明
图1为实施例1产物2-氯-4-三氟甲基嘧啶的核磁谱图
图2为实施例2产物2,4-二氯-6-三氟甲基嘧啶的核磁谱图
具体实施方式
实施例1 2-氯-4-三氟甲基嘧啶（CAS 33034-67-2）的合成
将三氟乙酰基乙醛（14.8克，0.106mol）、尿素（7.6克，0.127mol）、乙醇钠(28.8克，0.424mol)加入到120ml甲苯和40ml乙醇的混合溶剂中，并且反应装置加上分水器。将反应温度从常温升至120℃～130℃回流12小时，反应时用分水器水油分离去除水分。将反应溶剂旋干，并加入10%的盐酸调至中性，并用50毫升乙酸乙酯萃取3次。将乙酸乙酯相合并，干燥，过滤旋干得到粗品经石油醚洗涤得到2-羟基-6-三氟甲基嘧啶15.7克，收率为90.3%。
将2-羟基-4-三氟甲基嘧啶（15.7克，0.096mol）加入到乙腈（120ml）中，在常温和搅拌条件下加入POCl3(73.0克，0.480mol)。将反应物升温至80℃～100℃并反应30分钟后滴加二异丙基乙基胺（1.24克，0.0096mol），滴毕，继续在80℃～100℃反应5小时。将乙腈和POCl3通过减压蒸馏除去。在冰浴条件下（约0℃）向剩下的混合物中加入60ml水,然后将此混合液用50%的NaOH水溶液碱化至pH等于9左右，用二氯甲烷萃取，干燥，旋干得2-氯-6-三氟甲基11.3克，收率为91.3%。核磁图谱如图1所示，经验证产物为2-氯-4-三氟甲基嘧啶。
两步总收率为82.4%。根据WO2011/75515A1记载，2-氯-4-三氟甲基嘧啶进一步反应可生成化合物A3，对抑制脾络氨酸激酶有良好的活性。
实施例2 2,4-二氯-6-三氟甲基嘧啶（CAS 16097-64-6）
将三氟乙酰基乙酸乙酯（16.8克，0.091mol）、尿素（6.5克，0.109mol）、乙醇钠(24.7克，0.364mol)加入到120ml甲苯和40ml乙醇组成的混合溶剂中，并且反应装置加上分水器。将反应温度从常温升至120℃～130℃回流12小时，反应时用分水器水油分离去除水分。将反应溶剂旋干，并加入10%的盐酸调至中性，并用80毫升乙酸乙酯萃取3次。将乙酸乙酯相合并，干燥，过滤旋干得到粗品经石油醚洗涤得到2，4-二羟基-6-三氟甲基嘧啶15.2克，收率为92.8%。
将2，4-二羟基-6-三氟甲基嘧啶（15.7克，0.087mol,1eq）加入到乙腈（120ml）中，在常温和搅拌条件下加入POCl3(66.1克，0.435mol,5eq)。将反应物升温至80℃～100℃并反应30分钟后滴加二异丙基乙基胺（1.12克，0.0087mol），滴毕，继续在80℃～100℃反应5小时。将乙腈和POCl3通过减压蒸馏除去。在冰浴条件下（约0℃）向剩下的混合物中加入60ml水，然后将此混合液用50%的NaOH水溶液碱化至pH等于9左右，用二氯甲烷萃取，干燥，旋干得2,4-二氯-6-三氟甲基嘧啶17.0克，收率为90.6%。核磁谱图如图2所示，验证产物为2,4-二氯-6-三氟甲基嘧啶。
两步总收率为84.1%。根据WO2010/118367 A2记载，2,4-二氯-6-三氟甲基嘧啶进一步反应可生成化合物A4，化合物A4及其衍生物有良好的抗病毒活性。
Claims (10)
1.2-氯三氟甲基嘧啶类化合物的制备方法，其特征在于，所述2-氯三氟甲基嘧啶类化合物的结构如式（I）所示，包括如下步骤：
（1）尿素、结构如式（II）的三氟乙酰基衍生物和碱催化剂与混合有机溶剂混合，120～130℃下回流反应8～16小时，在反应过程中用分水器进行水油分离；去除混合有机溶剂，用酸调整pH至中性，萃取，取有机相干燥得到式（III）结构的2-羟基-三氟甲基嘧啶类化合物；
所述的混合有机溶剂为烃类有机溶剂与醇类有机溶剂的混合物；
其中R1为氢、烃基或取代烃基；
（2）步骤（1）产物2-羟基-三氟甲基嘧啶类化合物与三氯氧磷和腈类溶剂混合，加热至80～150℃反应，用二异丙基乙基胺为催化剂，80～150℃下反应2～24小时；
去除乙腈和未反应的三氯氧磷，在-5～5℃条件下加入水，用碱将溶液碱化至pH为8.5～10，萃取，取有机相干燥。
2.权利要求1所述2-氯三氟甲基嘧啶类化合物的制备方法，其特征在于，所述的R1为氢或C1～C6烷基。
3.权利要求1所述2-氯三氟甲基嘧啶类化合物的制备方法，其特征在于，步骤（1）所述的三氟乙酰基衍生物、尿素和碱催化剂的摩尔比为1：（1～3）：（2～10），烃类有机溶剂与醇类溶剂的体积比为1：1～3：1。
4.权利要求1所述2氯-三氟甲基嘧啶类化合物的制备方法，其特征在于，步骤（1）所述的三氟乙酰基衍生物、尿素和碱催化剂的摩尔比为1：（1～1.5）：（2～6）。
5.权利要求1所述2-氯三氟甲基嘧啶类化合物的制备方法，其特征在于，步骤（1）所述的碱催化剂为氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠和乙醇钾中的一种或几种；所述的烃类有机溶剂为甲苯、二甲苯、氯苯中的一种或几种；醇类溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇中的一种或几种。
6.权利要求1所述含氯三氟甲基嘧啶类化合物的制备方法，其特征在于，步骤（1）和步骤（2）中用乙酸乙酯、二氯甲烷或乙二醇二甲醚萃取。
7.权利要求1所述含氯三氟甲基嘧啶类化合物的制备方法，其特征在于，步骤（2）中的2-羟基三氟甲基嘧啶类化合物、三氯氧磷、催化剂和腈类溶剂的用量比为1mol∶：5～10mol∶0.1～0.3mol∶1～2L。
8.权利要求1所述2-氯三氟甲基嘧啶类化合物的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，2-羟基三氟甲基嘧啶类化合物与三氯氧磷和腈类溶剂混合，加热至80～150℃反应20～40分钟后加入二异丙基乙基胺。
9.权利要求1所述2-氯三氟甲基嘧啶类化合物的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，加入的水与腈类溶剂的体积比为1：1～4。
10.权利要求1所述2-氯三氟甲基嘧啶类化合物的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，所述的腈类溶剂为乙腈或丙腈。
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