CN101747212B - 一种3-氨基-1-金刚烷醇的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种3-氨基-1-金刚烷醇的合成方法，这种3-氨基-1-金刚烷醇的结构式如下：
Description
技术领域
本发明涉及一种3-氨基-1-金刚烷醇的合成方法。
背景技术
金刚烷(三环[3.3.1.1[37]]癸烷，分子式C10H16)是一种分子结构高度对称的环状四面体碳氢化合物，类似于金刚石的一个晶格单元，接近于球形的烃类分子，有着独特的物理和化学性质。金刚烷及其衍生物用途广泛，在生物医药、功能高分子材料、润滑油、催化剂、表面活性剂、农药等众多领域里有广泛应用，被称为新一代精细化工原料。其特有的结构使其具有极好的脂溶性和低毒性，表现出独特的药理作用，金刚烷及其衍生物在医药上可用于制造各种特效药物。如金刚烷衍生物用于合成的特效药物(预防治疗抗流行性感冒病毒、抗帕金森综合症、抗糖尿病、抗肿瘤特性、合成人造血组分等)。3-氨基-1-金刚烷醇是一种重要的1，3-二取代类金刚烷药物中间体，如用来合成口服型抗2型糖尿病药物LAF237(US20080167479A1)。目前文献所公开关于3-氨基-1-金刚烷醇的合成路线有以下几种方法：
方法1、通过1，3-二金刚烷胺在特定条件下脱氨基水解得到3-氨基-1-金刚烷醇(I.K.Moiseev，V.P.Konovalova，S.S.Novikov，Khim.1973，10，2378-2349)。这种方法要先制备1，3-二金刚烷胺，反应步骤繁多，选择性和产率低。
方法2、用三氟过氧化丙酮对金刚烷胺选择性氧化得到3-氨基-1-金刚烷醇(G.Asenslo，M.E.Gonzalez-Nunez，J.Am.Chem.Soc.1993，115，7250-7253)。这种方法所采用原料难以获得且不稳定，反应条件难以工业化。
方法3、用叠氮化钠对3-溴-1-金刚烷甲酸进行叠氮化重排，再水解得到3-氨基-1-金刚烷醇(A.Donetti，E.Bellora，Synthetic Communications.1943，3，165-166)。这种方法使用叠氮化钠反应安全系数低，不易工业化。
本发明提出了一种改进的库尔提斯反应路线，原料易得、操作方法简单易行，所得产物收率也较高。
发明内容
本发明的目的在于提供一种3-氨基-1-金刚烷醇的合成方法。
本发明的技术方案如下：
一种3-氨基-1-金刚烷醇的合成方法包括如下步骤：
(1)金刚烷甲酸的溴化：向液溴中缓慢添加金刚烷甲酸，在无水三氯化铝催化剂的作用下，先于-20℃～10℃温度下搅拌回流反应48～60小时，再于20℃～30℃温度条件下反应5小时，合成3-溴-1-金刚烷甲酸；
(2)将步骤(1)合成的3-溴-1-金刚烷甲酸与三乙胺、叠氮磷酸二苯酯和叔丁醇在有机溶剂下于80℃～110℃反应12～16小时，合成了3-溴-1-叔丁氧羰酰胺化金刚烷；
(3)将步骤(2)合成的3-溴-1-叔丁氧羰酰胺化金刚烷烷于过量摩尔浓度为10％的氢溴酸溶液中进行回流反应24～48小时，合成溴酸盐型3-氨基-1-金刚烷醇；
(4)将步骤(3)合成的溴酸盐型3-氨基-1-金刚烷醇于等摩尔的氢氧化钠溶液中，边搅拌边加热至30℃，再冷却析出固体，抽滤，真空干燥，得到3-氨基-1-金刚烷醇。
所述步骤(1)还包括用浓硫酸干燥液溴，金刚烷甲酸与液溴的摩尔比为1∶(2～10)，无水三氯化铝与金刚烷甲酸的摩尔比为1∶(0.5～3)，用饱和亚硫酸氢钠水溶液除去过量的液溴，加入二氯甲烷有机溶剂进行萃取出有机层，再用0.5mol/L的氢氧化钠溶液萃取，萃取出的碱液用2mol/L盐酸酸化，静置析出沉淀，抽滤出粗产品后，用环己烷重结晶，真空干燥箱干燥得到3-溴-1-金刚烷甲酸；
所述步骤(2)还包括用甲苯作为有机溶剂，甲苯共沸脱水，反应过程氮气保护，将原料按三乙胺，叠氮磷酸二苯酯，叔丁醇的顺序依次加入，3-溴-1-金刚烷甲酸，三乙胺，叠氮磷酸二苯酯，叔丁醇的摩尔比为1∶(1～1.5)∶(1.5～2)∶(1.5～2)；
所述步骤(3)还包括摩尔浓度为10％的氢溴酸溶液须过量，回流反应温度为80℃～95℃，反应结束后室温过滤移走不溶物，蒸干得到溴酸盐型3-氨基-1-金刚烷醇；
所述步骤(4)还包括配制摩尔浓度为10％的氢氧化钠溶液，将所得粗产品用甲醇进行重结晶，真空干燥箱干燥得到3-氨基-1-金刚烷醇。
本发明具有如下有益效果：
(1)本发明提供了一种操作简单易行，收率较高的3-氨基-1-金刚烷醇合成方法；
(2)本发明以金刚烷甲酸、液溴、叠氮磷酸二苯酯等为原料，原料易得。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做出进一步的具体说明。
实施例1
取100mL干燥的液溴(经浓硫酸干燥)和60g无水三氯化铝置于250mL三口烧瓶中，架好机械搅拌和回流冷凝装置(用饱和碳酸氢钠溶液进行尾气吸收)，在无水状态下，降温到-20℃，搅拌下于4小时内定量加入干燥的30g金刚烷甲酸粉末，在-20℃温度反应48小时后，再于20℃温度反应5小时，停止反应。
将反应完的产物倒入含500g碎冰和300mL二氯甲烷的大烧杯中冷却，在搅拌下加入亚硫酸氢钠溶液除去过量的液溴，萃取分离出有机相，再加入250mL的1mol/L氢氧化钠溶液于有机相中进行搅拌，萃取分离出碱液层，再用2mol/L的盐酸进行酸化至呈酸性，静置，析出沉淀，过滤后干燥。用环己烷重结晶，得到淡黄色固体即为3-溴-1-金刚烷甲酸。产物收率为52.5％，熔点为145～147℃。
向装有磁力搅拌的250mL三口烧瓶中加入100mL脱水甲苯，加入13g3-溴-1-金刚烷甲酸悬浮于甲苯中，再依次加入6g三乙胺、20g叠氮磷酸二苯酯、6g叔丁醇，用氮气作反应保护气体，于80℃搅拌反应12小时后倒入含100mL冷水的大烧杯中，再用乙醚进行萃取，萃取出乙醚层用碳酸氢钠溶液进行洗涤，水洗涤，用无水氯化钙进行干燥过夜。
过滤出干燥好的乙醚层，将滤液于30℃旋转蒸干，得到浅黄色固体即为3-溴-1-叔丁氧羰酰胺化金刚烷。产物收率为65.8％，熔点为62～64℃。
用5g3-溴-1-叔丁氧羰酰胺化金刚烷于150mL摩尔浓度10％的氢溴酸溶液中进行回流反应24小时，回流温度控制在80℃，反应结束后冷却至室温，过滤移走不溶物质，蒸发得淡黄色固体即为溴酸盐型3-氨基-1-金刚烷醇。
将溴酸盐型3-氨基-1-金刚烷醇加入等摩尔摩尔浓度为10％氢氧化钠溶液中，边搅拌边加热至30℃，再冷却析出固体，抽滤，用甲醇进行重结晶，真空干燥，得到白色固体即为3-氨基-1-金刚烷醇。产物收率为67.5％，熔点为267～269℃。
实施例2
取50mL干燥的液溴(经浓硫酸干燥)和10g无水氯化铝置于150mL三口烧瓶中，架好机械搅拌和回流冷凝装置(用饱和碳酸氢钠溶液进行尾气吸收)，在无水状态下，降温到-10℃，搅拌下于4小时内缓慢加入干燥的18g金刚烷甲酸粉末，在-10℃温度下反应50小时，再于25℃温度条件下反应5小时，停止反应。
所得产物倒入含有碎冰的大烧杯中冷却，在搅拌下加入亚硫酸氢钠溶液除去过量的液溴，再倒入200mL二氯甲烷溶剂，萃取分离出有机相，再加入100mL1mol/L氢氧化钠溶液于有机相中进行搅拌，萃取分离出碱液层，再用2mol/L的盐酸进行酸化至呈酸性，静置，析出沉淀，过滤后干燥。用环己烷重结晶，得到淡黄色固体即为3-溴-1-金刚烷甲酸。产物收率为56.1％，熔点为145～147℃。
向装有磁力搅拌的250mL三口烧瓶中加入100mL脱水甲苯，加入10g3-溴-1-金刚烷甲酸悬浮于甲苯中，再依次加入4.66g三乙胺、17g叠氮磷酸二苯酯、4.55g叔丁醇，用氮气作反应保护气体，于90℃搅拌反应14小时后倒入含100mL冷水的大烧杯中，再用乙醚进行萃取，萃取出乙醚层用碳酸氢钠溶液进行洗涤，水洗涤，用无水氯化钙进行干燥过夜。
过滤出干燥好的乙醚层，将滤液于30℃旋转蒸干，得到浅黄色固体即为3-溴-1-酰基叠氮化金刚烷。产物收率为60.5％，熔点为62～64℃。
用6g3-溴-1-叔丁氧羰酰胺化金刚烷于100mL摩尔浓度10％的氢溴酸溶液中进行回流反应30小时，回流温度控制在85℃，反应结束后冷却至室温，过滤移走不溶物质，蒸发得淡黄色固体即为溴酸盐型3-氨基-1-金刚烷醇。
将溴酸盐型3-氨基-1-金刚烷醇加入等摩尔摩尔浓度为10％氢氧化钠溶液中，边搅拌边加热至30℃，再冷却析出固体，抽滤，用甲醇进行重结晶，真空干燥，得到白色固体即为3-氨基-1-金刚烷醇。产物收率为64.7％，熔点为267～269℃。
实施例3
取100mL干燥的液溴(经浓硫酸干燥)和40g无水三氯化铝置于250mL三口烧瓶中，架好机械搅拌和回流冷凝装置(用饱和碳酸氢钠溶液进行尾气吸收)，在无水状态下，降温到0℃，搅拌下于4小时内定量加入干燥的25g金刚烷甲酸粉末，在0℃温度反应55小时后，再于30℃温度反应5小时，停止反应。
将反应完的产物倒入含500g碎冰和300mL二氯甲烷的大烧杯中冷却，在搅拌下加入亚硫酸氢钠溶液除去过量的液溴，萃取分离出有机相，再加入250mL的1mol/L氢氧化钠溶液于有机相中进行搅拌，萃取分离出碱液层，再用2mol/L的盐酸进行酸化至呈酸性，静置，析出沉淀，过滤后干燥。用环己烷重结晶，得到淡黄色固体即为3-溴-1-金刚烷甲酸。产物收率为57.6％，熔点为145～147℃。
向装有磁力搅拌的250mL三口烧瓶中加入100mL脱水甲苯，加入15g3-溴-1-金刚烷甲酸悬浮于甲苯中，再依次加入8.16g三乙胺、25.4g叠氮磷酸二苯酯、6.83g叔丁醇，用氮气作反应保护气体，油浴在100℃搅拌反应15小时后倒入含100mL冷水的大烧杯中，再用乙醚进行萃取，萃取出乙醚层用碳酸氢钠溶液进行洗涤，水洗涤，用无水氯化钙进行干燥过夜。
过滤出干燥好的乙醚层，将滤液于30℃旋转蒸干，得到浅黄色固体即为3-溴-1-叔丁氧羰酰胺化金刚烷。产物收率为61.5％，熔点为62～64℃。
用10g 3-溴-1-叔丁氧羰酰胺化金刚烷于150mL摩尔浓度10％的氢溴酸溶液中进行回流反应36小时，回流温度控制在90℃，反应结束后冷却至室温，过滤移走不溶物质，蒸发得淡黄色固体即为溴酸盐型3-氨基-1-金刚烷醇。
将溴酸盐型3-氨基-1-金刚烷醇加入等摩尔摩尔浓度为10％氢氧化钠溶液中，边搅拌边加热至30℃，再冷却析出固体，抽滤，用甲醇进行重结晶，真空干燥，得到白色固体即为3-氨基-1-金刚烷醇。产物收率为63.5％，熔点为267～269℃。
实施例4
取80mL干燥的液溴(经浓硫酸干燥)和15g无水氯化铝置于150mL三口烧瓶中，架好机械搅拌和回流冷凝装置(用饱和碳酸氢钠溶液进行尾气吸收)，在无水状态下，温度控制在10℃，搅拌下于4小时内缓慢加入干燥的18g金刚烷甲酸粉末，在10℃温度下反应60小时，再于30℃温度条件下反应5小时，停止反应。
所得产物倒入含有碎冰的大烧杯中冷却，在搅拌下加入亚硫酸氢钠溶液除去过量的液溴，再倒入200mL二氯甲烷溶剂，萃取分离出有机相，再加入100mL1mol/L氢氧化钠溶液于有机相中进行搅拌，萃取分离出碱液层，再用2mol/L的盐酸进行酸化至呈酸性，静置，析出沉淀，过滤后干燥。用环己烷重结晶，得到淡黄色固体即为3-溴-1-金刚烷甲酸。产物收率为42.7％，熔点为145～147℃。
向装有磁力搅拌的250mL三口烧瓶中加入150mL脱水甲苯，加入9g3-溴-1-金刚烷甲酸悬浮于甲苯中，再依次加入5.24g三乙胺、19.04g叠氮磷酸二苯酯、5.12g叔丁醇，用氮气作反应保护气体，于110℃搅拌反应16小时后倒入含100mL冷水的大烧杯中，再用乙醚进行萃取，萃取出乙醚层用碳酸氢钠溶液进行洗涤，水洗涤，用无水氯化钙进行干燥过夜。
过滤出干燥好的乙醚层，将滤液于30℃旋转蒸干，得到浅黄色固体即为3-溴-1-酰基叠氮化金刚烷。产物收率为52.5％，熔点为62～64℃。
用4g 3-溴-1-叔丁氧羰酰胺化金刚烷于100mL摩尔浓度10％的氢溴酸溶液中进行回流反应48小时，回流温度控制在95℃，反应结束后冷却至室温，过滤移走不溶物质，蒸发得淡黄色固体即为溴酸盐型3-氨基-1-金刚烷醇。
将溴酸盐型3-氨基-1-金刚烷醇加入等摩尔摩尔浓度为10％氢氧化钠溶液中，边搅拌边加热至30℃，再冷却析出固体，抽滤，用甲醇进行重结晶，真空干燥，得到白色固体即为3-氨基-1-金刚烷醇。产物收率为69.5％，熔点为267～269℃。
Claims (5)
1.一种3-氨基-1-金刚烷醇的合成方法，其特征在于该方法包括以下步骤：
(1)金刚烷甲酸的溴化：向液溴中缓慢添加金刚烷甲酸，在无水三氯化铝催化剂的作用下，先于-20℃～10℃温度下搅拌回流反应48～60小时，再于20℃～30℃温度条件下反应5小时，合成3-溴-1-金刚烷甲酸；
(2)将步骤(1)合成的3-溴-1-金刚烷甲酸与三乙胺、叠氮磷酸二苯酯和叔丁醇在有机溶剂下于80℃～110℃反应12～16小时，合成了3-溴-1-叔丁氧羰酰胺化金刚烷；
(3)将步骤(2)合成的3-溴-1-叔丁氧羰酰胺化金刚烷烷于过量摩尔浓度为10％的氢溴酸溶液中进行回流反应24～48小时，合成溴酸盐型3-氨基-1-金刚烷醇；
(4)将步骤(3)合成的溴酸盐型3-氨基-1-金刚烷醇于等摩尔的氢氧化钠溶液中，边搅拌边加热至30℃，再冷却析出固体，抽滤，真空干燥，得到3-氨基-1-金刚烷醇。
2.根据权利要求1所述的3-氨基-1-金刚烷醇的合成方法，其特征在于所述步骤(1)中金刚烷甲酸与液溴的摩尔比为1∶2～1∶10，无水三氯化铝与金刚烷甲酸的摩尔比为1∶0.5～1∶3；还包括用浓硫酸干燥液溴，用饱和亚硫酸氢钠水溶液除去过量的液溴，加入二氯甲烷有机溶剂进行萃取出有机层，再用0.5mol/L的氢氧化钠溶液萃取，萃取出的碱液用2mol/L盐酸酸化，静置析出沉淀，抽滤出粗产品后，用环己烷重结晶，真空干燥箱干燥得到3-溴-1-金刚烷甲酸。
3.根据权利要求1所述的3-氨基-1-金刚烷醇的合成方法，其特征在于所述步骤(2)还包括用甲苯作为有机溶剂，甲苯共沸脱水，反应过程氮气保护，将原料按三乙胺，叠氮磷酸二苯酯，叔丁醇的顺序依次加入，3-溴-1-金刚烷甲酸，三乙胺，叠氮磷酸二苯酯，叔丁醇的摩尔比为1∶1～1.5∶1.5～2∶1.5～2。
4.根据权利要求1所述的3-氨基-1-金刚烷醇的合成方法，其特征在于所述步骤(3)还包括摩尔浓度为10％的氢溴酸溶液须过量，回流反应温度为80℃～95℃，反应结束后室温过滤移走不溶物，蒸干得到溴酸盐型3-氨基-1-金刚烷醇。
5.根据权利要求1所述的3-氨基-1-金刚烷醇的合成方法，其特征在于所述步骤(4)还包括配制摩尔浓度为10％的氢氧化钠溶液，将所得粗产品用甲醇进行重结晶，真空干燥得到3-氨基-1-金刚烷醇。
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