CN101665427A - 5-溴正戊酰溴的制法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及化合物的合成方法。5－溴正戊酰溴的制法，第一步中间体I的合成：在反应釜中加入原料间氯过氧苯甲酸和干燥氯仿，室温下缓慢加入原料环戊酮的干燥氯仿溶液反应，得到中间体I粗品；第二步中间体II的合成：在反应釜中加入原料中间体I，氢溴酸及溴化钠，反应得到中间体II不提纯直接进入下一步反应；第三步5－溴正戊酰溴的合成：在反应釜中加入三苯基磷和二氯甲烷，降温至0℃左右，开始缓慢加入溴素的二氯甲烷溶液，加入原料中间体II反应，纯化得到目标产品5－溴正戊酰溴。本发明制得产品纯度较高，收率理想，适合于工业化生产应用。

Description

5-溴正戊酰溴的制法
一、技术领域：
本发明涉及有机化合物的制备方法。
二、背景技术：
5-溴正戊酰溴是医药合成的中间体，用量巨大，但目前该产品经文献检索，未见文献报道，为新化合物，文献也没有给出该化合物的具体合成工艺。
三、发明内容：
本发明的目的是克服上述不足问题，提供一种5-溴正戊酰溴的制法，流程简短，工艺简单，产品收率高，纯度高。
本发明为实现上述目的所采用的技术方案是：5-溴正戊酰溴的制法，具体分三步：
第一步中间体I的合成：在反应釜中加入原料间氯过氧苯甲酸和干燥氯仿，室温下缓慢加入原料环戊酮的干燥氯仿溶液，原料间氯过氧苯甲酸与环戊酮的摩尔比为1.2-2.5，加入完毕加热回流监控至环戊酮含量小于0.5％停止反应，然后进行后处理，得到中间体I粗品；
第二步中间体II的合成：在反应釜中加入原料中间体I，氢溴酸及溴化钠，搅拌下升温至80-110℃，将浓硫酸缓慢加入反应釜中，加入完毕，继续保温0.5-2h，原料氢溴酸与中间体I的摩尔比为1.5-6，停止反应，反应液降至室温，用二氯甲烷萃取，水洗，硫酸镁干燥，得到中间体II不提纯直接进入下一步反应；
第三步5-溴正戊酰溴的合成：在反应釜中加入三苯基磷和二氯甲烷，降温至0℃左右，开始缓慢加入溴素的二氯甲烷溶液，加入完毕，升温至室温继续加入原料中间体II含量为55-85％的中间体II的二氯甲烷溶液，保温1-2h，监控至中间体II含量小于0.5％停止反应，旋蒸除去二氯甲烷，得到黄色固状釜残，用乙醚/正己烷萃取至固体内无目标产品，从萃取液中蒸出溶剂，得到粗品，继续蒸馏纯化得到目标产品5-溴正戊酰溴。
所述第一步中间体I的合成：后处理是将反应混合物冷却，过滤除去间氯苯甲酸沉淀，滤液用10％(w/w)亚硫酸钠水溶液洗涤直至KI-淀粉试纸不变色为止，旋蒸脱除溶剂，残渣分别用10％碳酸钾水溶液、水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到中间体I粗品；
所述第二步中间体II的合成：反应温度控制在85-90℃进行反应。
所述第三步中原料中间体II质量含量为80-85％。
本发明第一步反应在选定的工艺条件下可进行完全，几乎无其他杂质，但后处理残留大量间氯苯甲酸，实验中通过碱洗的方法较难除去，并且碱洗后产品水解，后续实验通过蒸馏的方法提纯中间体I，也可以采用购置的中间体I进行目标产品的合成；第二步反应中利用溴化钠和浓硫酸产生氢溴酸，从而增大了氢溴酸的浓度，实验转化完全，按本发明选定投料配比和反应时间等工艺条件，中间体I最多剩余2-3％，其他全部转化。为避免目标产品中含有杂质5-氯-戊酰溴(通过蒸馏也较难除去)，因此控制溴化钠中氯化钠的含量最低。第二步实验中将温度控制在85-90℃，可减少杂质酯化产物的产生。第三步反应中，即使使用没有反应完全的中间体II进行第三步反应(中间体II含量大于50％)，反应也可以进行完全，但中间体II含量低(小于30％)，反应进行很慢，需延长反应时间和提高反应温度，反应方可进行完全，因此从经济和快速的综合考虑，本发明第二步反应可采用较低的氢溴酸用量制备中间体II，使中间体II含量在50％以上，而无需继续增加溴化氢的量，后处理萃取后可不脱除溶剂直接进入第三步反应，第三步目标产品的获得需通过蒸馏提纯，纯度较高，收率理想，适合于工业化生产应用。
四、附图说明：
图1为本发明原料环戊酮谱图。
图2为本发明中间体I谱图。
图3为本发明中间体II谱图。
图4为本发明终产品谱图。
五、具体实施方式：
下面结合具体实施例对本发明作进一步详细说明，但本发明并不局限于具体实施例。
实施例1
5-溴正戊酰溴的制法，具体分三步，反应式如下：
Figure G2009100119274D00041
第一步中间体I的合成：在装有磁力搅拌、温度计和冷凝管的100mL四口烧瓶中加入间氯过氧苯甲酸8.6g(85％，0.0425mol)和干燥氯仿19mL，室温下滴加环戊酮2.1g(0.025mol)的干燥氯仿(13mL)溶液。滴加完毕加热回流监控至环戊酮含量小于0.5％停止反应，然后进行后处理，将反应混合物用冰水浴冷却，过滤除去间氯苯甲酸沉淀，滤液用10％左右的亚硫酸钠水溶液洗涤直至KI-淀粉试纸不变色为止，旋蒸脱除溶剂，残渣分别用10％碳酸钾水溶液、水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到中间体I粗品，中间体I分子式：C5H8O2，英文名：δ-Valerolactone，分子量：100.12，沸点：218-220℃；
第二步中间体II的合成：在装有机械搅拌、温度计、冷凝管和滴加漏斗的500mL四口烧瓶中加入中间体I40g(0.4mol)，40％氢溴酸121.5g(0.6mol)及溴化钠104g(1mol)，搅拌下升温至85-90℃，将浓硫酸100g(1mol)滴加反应釜中，滴加完毕，继续保温1-2h，停止反应，反应液降至室温，用200mL二氯甲烷萃取，200mL水水洗，硫酸镁干燥，脱溶后得到白色固体68.1g，含量85％，不提纯直接进入下一步反应，中间体II分子式：C5H9BrO2，英文名：5-bromovaleric acid，分子量：181.03，熔点：38-40℃，沸点：142-145℃/13mmHg；
第三步5-溴正戊酰溴的合成：在装有机械搅拌、温度计、冷凝管和滴加漏斗的1000mL四口烧瓶中加入三苯基膦157.4g(0.6mol)和二氯甲烷290mL，降温至0℃左右，开始滴加将96g(0.6mol)溴素的二氯甲烷(130mL)溶液，滴加完毕，升至室温继续加入中间体II68.1g的二氯甲烷(150mL)溶液，保温1-2h，监控至中间体II含量小于0.5％停止反应，旋蒸除去二氯甲烷，得到黄色固状釜残，用乙醚/正己烷(1/3，3*270ml)萃取至固体内无目标产品，从萃取液中蒸出溶剂，得到粗品86.1g，含量92.5％，二、三步合计收率80％左右，继续蒸馏纯化得到目标产品5-溴正戊酰溴37.8g，含量98％；5-溴正戊酰溴分子式：C5H8Br2O，英文名：5-bromopentanoyl bromide，分子量：244，沸点：67-69℃/3mmHg，无色透明液体。
实例中各中间体及目标产品的分析条件：
第一步产物中间体I的分析条件：气相分析(安捷伦7890A)；柱型：HP-5(30.0m*320mm*0.25um)；柱温：70℃，1min，10℃/min，280℃，15min分流比：50/1；柱前压：50kPa；汽化温度：300℃；检测温度：300℃；进样量：0.2uL；样品处理：取样后亚硫酸钠水溶液洗涤，碳酸钾水溶液洗涤，水洗，干燥后进样环戊酮3.2min，中间体I6.3min，氯苯(间氯苯甲酸脱所所致)3.6min，间氯苯甲酸10.9min。
第二步产物中间体II的分析条件：气相分析(安捷伦7890A)；柱型：HP-5(30.0m*320mm*0.25um)；柱温：70℃，1min，10℃/min，280℃，15min；分流比：50/1；柱前压：37.34kPa；汽化温度：300℃；检测温度：300℃；进样量：0.2uL；样品处理：取样后二氯甲烷萃取，水洗进样中间体II9.9min，杂质一5.6min，杂质二16-18min，杂质三8.2min。
第三步目标产品的分析条件：气相分析(安捷伦7890A)；柱型：HP-5(30.0m*320mm*0.25um)；柱温：70℃，1min，10℃/min，280℃，15min；分流比：50/1；柱前压：37.34kPa；汽化温度：300℃；检测温度：300℃；进样量：0.2uL；样品处理：取样后加入到甲醇中进样目标产品5-溴戊酸甲酯8.4min。
本发明通过以上实验，分别考察了氢溴酸用量、温度、加料方式、反应时间、浓硫酸对反应的影响，结果表明，加大氢溴酸用量可以加快反应速度，但仍不能使反应完全；反应在短时间内可进行，延长反应时间不但不能使反应进行完全，而且杂质明显增大；低温杂质量明显降低；加料方式对反应影响不大。
实施例2-9
按照实施例1所述的方法制备5-溴正戊酰溴，具体改变的工艺条件如下：
第一步中间体I的合成：按照实施例1制备，或者外购；
第二步中间体II的合成：按照下表条件进行实验：
Figure G2009100119274D00071
第三步终产品5-溴正戊酰溴的合成：按照下表条件进行实验，
  中间体I％   中间体II％   反应温度/℃   反应时间/小时   中间体I％   目标产品％
  实施例2 13 84 室温 0.5 -- 94
  实施例3 12 82 室温 0.5 2 90
  实施例4 11 85 室温 1.5 -- 97
  实施例5 9 69 室温 0.5 5 80
  实施例6 12 64 室温 0.5 1 76
  实施例7 35 56 室温 0.5 -- 88
  实施例8 66 25 室温 0.5 36 7
  实施例9 70 26 40 4 3 86

Claims (4)

1、5-溴正戊酰溴的制法，其特征是：具体分三步：
第一步中间体I的合成：在反应釜中加入原料间氯过氧苯甲酸和干燥氯仿，室温下缓慢加入原料环戊酮的干燥氯仿溶液，原料间氯过氧苯甲酸与环戊酮的摩尔比为1.2-2.5，加入完毕加热回流监控至环戊酮含量小于0.5％停止反应，然后进行后处理，得到中间体I粗品；
第二步中间体II的合成：在反应釜中加入原料中间体I，氢溴酸及溴化钠，搅拌下升温至80-110℃，将浓硫酸缓慢加入反应釜中，加入完毕，继续保温0.5-2h，原料氢溴酸与中间体I的摩尔比为1.5-6，停止反应，反应液降至室温，用二氯甲烷萃取，水洗，干燥剂干燥，得到中间体II不提纯直接进入下一步反应；
第三步5-溴正戊酰溴的合成：在反应釜中加入三苯基磷和二氯甲烷，降温至0℃左右，开始缓慢加入溴素的二氯甲烷溶液，加入完毕，升温至室温继续加入原料中间体II含量为55-85％的中间体II的二氯甲烷溶液，保温1-2h，监控至中间体II含量小于0.5％停止反应，旋蒸除去二氯甲烷，得到黄色固状釜残，用乙醚/正己烷萃取至固体内无目标产品，从萃取液中蒸出溶剂，得到粗品，继续蒸馏纯化得到目标产品5-溴正戊酰溴。
2、根据权利要求1所述的5-溴正戊酰溴的制法，其特征是：第一步中间体I的合成：后处理是将反应混合物冷却，过滤除去间氯苯甲酸沉淀，滤液用10％(w/w)亚硫酸钠水溶液洗涤直至KI-淀粉试纸不变色为止，旋蒸脱除溶剂，残渣分别用10％碳酸钾水溶液、水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到中间体I粗品。
3、根据权利要求1所述的5-溴正戊酰溴的制法，其特征是：第二步中间体II的合成：反应温度控制在85-90℃进行反应。
4、根据权利要求1所述的5-溴正戊酰溴的制法，其特征是：第三步中原料中间体II质量含量为80-85％。
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