KR20100031095A - 고순도 2,4'-디메틸-3-피페리디노-프로피오페논(톨페리손), 이를 함유한 약학적 조성물 및 톨페리손을 함유한 활성성분 제형의 제조방법 - Google Patents

고순도 2,4'-디메틸-3-피페리디노-프로피오페논(톨페리손), 이를 함유한 약학적 조성물 및 톨페리손을 함유한 활성성분 제형의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20100031095A
KR20100031095A KR1020097023635A KR20097023635A KR20100031095A KR 20100031095 A KR20100031095 A KR 20100031095A KR 1020097023635 A KR1020097023635 A KR 1020097023635A KR 20097023635 A KR20097023635 A KR 20097023635A KR 20100031095 A KR20100031095 A KR 20100031095A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
ppm
formulation
active ingredient
mmppo
methyl
Prior art date
Application number
KR1020097023635A
Other languages
English (en)
Inventor
스테판 벨치히
얀 로텐부르크
베아테 칼츠
요제프 궁글
클라우스 게르데스
페데리코 가에타
Original Assignee
자노케미아 파마조이티카 악티엔게젤샤프트
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 자노케미아 파마조이티카 악티엔게젤샤프트 filed Critical 자노케미아 파마조이티카 악티엔게젤샤프트
Publication of KR20100031095A publication Critical patent/KR20100031095A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 1, e.g. propipocaine, diperodon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/104—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/108—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
    • Y10T436/14—Heterocyclic carbon compound [i.e., O, S, N, Se, Te, as only ring hetero atom]
    • Y10T436/145555—Hetero-N

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

본 발명은 고순도 2,4'-디메틸-3-피페리디노-프로피오페논(톨페리손), 및 약학적으로 허용가능한 염, 및 그 하이드로클로라이드 및 하이드레이트의 제조방법에 관한 것이다. 상기 방법은 기존에 공지된 방법보다 훨씬 낮은 농도로 4-MMPPO(2-메틸-1-(4-메틸페닐)-프로페논)를 유지시키는 것이 가능하다. 또한 본 발명은 무엇보다도 알츠하이머병으로 고통받는 환자의 치료에 사용되는 결합 제제의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 100중량%의 활성 성분에 대해 50 ppm 이하, 바람직하게는 10 ppm 이하, 보다 바람직하게는 7 ppm 이하, 가장 바람직하게는 3 ppm 이하 또는 0 ppm(즉, 검출가능한 함량 이하)의 원하지 않는 부산물인 2-메틸-1-(4-메틸페닐)-프로페논(4-MMPPO)을 함유하는 국소형 제형, 서방성(controlled release, CR) 제형, 및 활성성분 패치와 같은 톨페리손-함유 경피흡수 치료시스템에 관한 것이다.
톨페리손, 4-MMPPO, 재결정화, 국소형 제형, 서방성, 경피흡수

Description

고순도 2,4'-디메틸-3-피페리디노-프로피오페논(톨페리손), 이를 함유한 약학적 조성물 및 톨페리손을 함유한 활성성분 제형의 제조방법{METHOD FOR THE PRODUCTION OF HIGHLY PURE 2,4'-DIMETHYL-3-PIPERIDINO-PROPIOPHENONE (TOLPERISONE), PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THE SAME, AND AGENT FORMULATIONS CONTAINING TOLPERISONE}
본 발명은 고순도 2,4'-디메틸-3-피페리디노-프로피오페논(톨페리손), 그 약학적으로 허용가능한 염, 하이드로클로라이드 및 하이드레이트, 및 톨페리손을 함유한 약학적 조성물뿐만 아니라 톨페리손-함유 활성성분 제형, 톨페리손-함유 국소형 제형, 톨페리손-함유 서방성(controlled, release) 제형, 및 활성성분 패치와 같은 톨페리손-함유 경피흡수 치료시스템의 제조방법에 관한 것이다.
톨페리손은 하기의 구조식을 갖는 근(육)이완제이다.
Figure 112009069547442-PCT00001
톨페리손의 주요 증세는 척주 증후군(spinal column syndrome), 퇴행성 질환의 근육통, 노동 및 스포츠관련 스트레스 증후군 및 섬유근육통 증후군을 수반하는 질환이다.
톨페리손 치료의 하나의 이점은 환자의 움직임과 같은 기능적 요소가 개선된다는 것이다. 중추계 부작용이 없기 때문에, 톨페리손을 장기간 복용하는 환자들은 일반적으로, 양호한 치료율이 있으며 이 약제의 사용으로 치료의 성공에 필요한 확신을 갖고 있다. 이러한 관점에서 하나의 필요조건은 활성 성분인 톨페리손은 가장 순수한(순도 있는) 형태로 제조되며, 원하지 않는 부산물의 비율이 가능한 낮게 유지되어야 한다.
톨페리손의 제조공정은 다음 문헌에 공지되어 있다: AT 413 539, 미국특허출원 공개번호 20060041141; Ditriech et al. (1999) J. Labeled Cpd. Radiopharm 42: 1125-1134; 일본 특허 제04005283호 19920109; 일본 특허 제54032480호 19790309; 일본 특허 제54036274 19790316; 일본 특허 제54030178 19790306; 일본 특허 제54027571 19790301; Kazuharu et al. (1994) Chem. Pharm. Bulletin 42(8) 1676; 일본 특허 제20,390호 (1965); 및 Hung. Pat. 144,997 (1956).
그러나 상기의 어느 문헌에서도, 특히 중요한 오염물질인 2-메틸-1-(4-메틸페닐)-프로페논(4-MMPPO)의 영구적인 제거 및 안정화에 대한 공정을 가능케 하는 어떤 방법에 관해 기술하고 있지 않을뿐더러, ppm 범위의 2-메틸-1-(4-메틸페닐)-프로페논(4-MMPPO)의 오염제거에 관해 기술하고 있지 않다.
이러한 합성 방법의 기본적인 결점은 수득한 톨페리손-함유 최종 생성물이 원하지 않는 물질, 구체적으로 4-MMPPO를 함유하여, 2차 반응 및 화학적 오염물질이 저장조건하에서 생성하여 톨페리손으로 치료받는 환자에게 독성이 될 수 있다.
사용된 합성방법을 기초로 하여, 활성 성분인 톨페리손 중에 다음과 같은 오염물질이 발견된다.: 피페리딘 하이드로클로라이드, 2-메틸-1-(3-메틸페닐)-3-(1-피페리디닐)-프로파논 하이드로클로라이드(3-톨페리손 하이드로클로라이드), 1-(4-메틸페닐)-프로파논(4-메틸프로피오페논), 2-메틸-1-(4-메틸페닐)-프로페논(4-MMPPO) 뿐만 아니라 2-메틸-1-(2-메틸페닐)-3-(1-피페리디닐)-프로파논 하이드로클로라이드(2-톨페리손 하이드로클로라이드).
가능한 오염물질에 관한 개요는 다음의 표에서 볼 수 있다.
정의 화학명 화학식 구조
피페리딘 HCl 피페리딘 하이드로클로라이드
Figure 112009069547442-PCT00002
C 2-메틸-1-(3-메틸페닐)-3-(1- 피페리디닐)-프로파논- 하이드로클로라이드 또는 3-톨페리손 하이드로클로라이드
Figure 112009069547442-PCT00003
4-MPP 1-(4-메틸페닐)-프로파논 또는 4-메틸프로피오페논
Figure 112009069547442-PCT00004
4-MMPPO 2-메틸-1-(4-메틸페닐)-프로페논
Figure 112009069547442-PCT00005
D 2-메틸-1-(2-메틸페닐)-3-(1- 피페리디닐)-프로파논 하이드로클로라이드 또는 2-톨페리손 하이드로클로라이드
Figure 112009069547442-PCT00006
2-메틸-1-(4-메틸페닐)-프로페논(4-MMPPO)의 오염과 관련하여 특히 관심을 가져야 하는데, 이는 4-MMPPO의 화학적 구조 및 임상 전 시험관내 시험결과 잠재적인 유전자 독성이 있는 것으로 분류되기 때문이다. 유전자 독성 물질에 대한 최근의 FDA 및 EMEA 가이드라인(Limits of Genotoxic Impurities CPMP/SWP/5199/02의 가이드라인)은 약학적 활성성분 중의 이들 물질의 최대함량을 <1.5㎍/day로 한정하고 있는데, 이러한 톨페리손의 투여량은 치료시 흔한 것으로 활성 성분 및 최종 생성물 중의 25 내지 1 ppm의 4-MMPPO의 잠재적 경계치에 이른다. 톨페리손 제형에 대한 FDA 승인은 수치가 상기 경계치 이하로 떨어지지 않는 경우에만 가능하다.
이전에 공지된 합성과정에서 다음의 구조식을 갖는 원치않는 부산물인 2-메 틸-1-(4-메틸페닐)-프로페논(4-MMPPO)이 항상 제조된다.
Figure 112009069547442-PCT00007
부산물 4-MMPPO는 베타-제거반응에 의해 톨페리손으로부터 생성된다.
Figure 112009069547442-PCT00008
이 바람직하지 않은 2차 반응은 톨페리손의 제조 및 저장기간 중에 실시된다. 이것은 활성 성분 및 약학적 제형에도 적용되며, 톨페리손의 제조 및 저장 중에, 4-MMPPO가 분해 생성물로서 생산될 수 있다. 하기의 표는 상업적으로 시판되는 톨페리손 제형 중의 4-MMPPO의 농도의 개요를 제공한다.
샘플 생성물 Lot 제조일자 4-MMPPO (ppm)
1 Mydeton T666T2A 2006년 06월 215
2 Mydeton T6A207A 2006년 10월 107
3 Mydocalm 506223 2005년 05월 442
그러므로, 본 발명의 한 목적은 어떤 경우에든 2-메틸-1-(4-메틸페닐)-프로페논(4-MMPPO)의 비율을 FDA 및 EMEA에서 요구하는 최대값 이하로 얻을 수 있는 고순도 2,4'-디메틸-3-피페리디노-프로피오페논(톨페리손)의 제조방법, 그 약학적으로 허용가능한 염, 하이드로클로라이드 및 하이드레이트의 제조방법을 제안하는 것이다.
본 발명에 따라서, 상기에서 언급한 형태의 제조방법이 제안되며, 상기 방법은 촉매로서 하나 이상의 산의 존재하에,
하기의 4-메틸프로피오페논을
Figure 112009069547442-PCT00009
하기 피페리딘 하이드로클로라이드과,
Figure 112009069547442-PCT00010
하기 1,2-디옥산을 반응시키고,
Figure 112009069547442-PCT00011
톨페리손을 원료생성물로서 약학적으로 상용성 있는 하이드로클로라이드, 하이드레이트 및 부가염의 형태로 반응혼합물로부터 여과제거하고, 냉각 후 톨페리손 원료생성물을 재결정화하여 2-메틸-1-(4-메틸페닐)-프로페논(4-MMPPO)의 비율이 감소되는 공정을 제공한다. 본 발명의 공정에 따르면 4-MMPPO의 비율은 상당히 감소될 수 있으며, 구체적으로 "제로(0)"까지 감소되어, 4-MMPPO가 없거나 4-MMPPO의 비율이 검출한계 바로 이하인 톨페리손을 수득할 수 있다.
예를 들어, 톨페리손 중의 4-MMPPO 비율은 본 발명에 따르면 100중량%의 원료 생성물에 대해 0.15중량% 이하로 감소시킬 수 있다.
또한 본 발명의 공정은 2-메틸-1-(4-메틸페닐)-프로페논(4-MMPPO)의 비율이 100중량%의 톨페리손 원료 생성물에 대해 0.15중량% 이하로, 특히 0.002중량% 이하로 감소시킬 수 있다. 이 경우, 2-메틸-1-(4-메틸페닐)-프로페논(4-MMPPO)의 비율은 10 ppm 이하로 감소된다. 특히, 2-메틸-1-(4-메틸페닐)-프로페논(4-MMPPO)의 비율은 7 ppm 이하 또는 3 ppm 이하로 감소될 수 있다. 최종적으로 본 발명에 따른 공정은 2-메틸-1-(4-메틸페닐)-프로페논(4-MMPPO)의 비율을 1.5 ppm 이하 또는 0 ppm 이하(즉, 검출 한계 이하)로 감소시킬 수 있다.
본 발명의 유리한 형태는 청구범위에 기술되어 있다.
더욱이, 본 발명의 공정은 4-MMPPO와 함께 제조되며, 원료물질 및 분해 생성물로서 사용되는 피페리딘 하이드로클로라이드의 오염비율을 100 ppm 내지 0 ppm(검출한계)까지 낮추는 것이 가능하다.
또한 본 발명은 하나 이상의 약학적으로 상용성 있는 담체와 함께 약학적으로 허용가능한 염, 하이드로클로라이드 및 하이드레이트로 본 발명에 따라 제조되는 활성 성분인 톨페리손을 함유하는 약학적 제형에 관한 것이다. 가능한 투여 형태는 정제, 캡슐, 과립, 현탁액, 시럽, 겔, 연고 및 크림뿐만 아니라 활성 성분 패치와 같은 경피 치료시스템이 있다.
본 발명에 따르면 톨페리손은 순수한 형태의 활성 성분, 염의 형태, 하이드로클로라이드 또는 하이드레이트뿐만 아니라 100중량%의 활성 성분에 대해 2-메틸-1-(4-메틸페닐)-프로페논(4-MMPPO)의 비율이 50 ppm 이하, 바람직하게는 10 ppm 이하, 특히 바람직하게는 7 ppm 이하, 매우 바람직하게는 3 ppm 이하 또는 0 ppm(즉, 검출한계 이하)이다.
정제, 바람직하게는 즉시-방출되는 성질을 갖는 필름 정제가 제안되는데, 활성 성분인 톨페리손, 그 염, 하이드로클로라이드 및 하이드레이트는 약학적 담체 및 하나 이상의 첨가제, 즉 약학적으로 상용성 있는 산, 바람직하게는 무수 구연산과 함께 존재한다. 이들 필름 정제의 제조시, 공정은 용매를 이용한 무수 조건하에서 실시된다.
활성 성분인 톨페리손이 기질(matrix) 중에 합체된 형태로 존재하여 활성 성분의 특정 방출(서방성 방출)이 얻어지는 경우, 특히 유리한 약학적 제형이 제조된다.
만일 본 발명의 공정에 따라 제조된 활성 성분 톨페리손, 그 염, 하이드로클로라이드 및 하이드레이트를 함유하는 제형이 카보머(carbomer), 수산화나트륨, 알콜 및 용액으로 구성되는 혼합물을 기초로 안정하고 약학적으로 상용성 있는 산, 바람직하게는 구연산을 첨가하여, 겔을 생성하는 경우 특히 유리한 또다른 약학적 제형이 제조된다.
만일 본 발명의 공정에 따라 제조된 활성 성분 톨페리손, 그 염, 하이드로클로라이드 및 하이드레이트를 함유하는 제형이 세틸 스테아릴 알콜, 울 왁스(wool wax) 알콜류 및 바셀린(Vaceline)으로 구성되는 혼합물을 기초로 안정하고 약학적으로 상용성 있는 산, 바람직하게는 구연산을 첨가하여, 연고를 생성하는 경우 특히 유리한 또다른 약학적 제형이 제조된다.
만일 본 발명의 공정에 따라 제조된 활성 성분 톨페리손, 그 염, 하이드로클로라이드 및 하이드레이트를 함유하는 제형이 폴리솔베이트, 세틸 스테아릴 알콜, 글리세롤, 바셀린, 울 왁스 알콜류 및 물로 구성되는 혼합물을 기초로 안정하고 약학적으로 상용성 있는 산, 바람직하게는 구연산을 첨가하여,크림을 생성하는 경우 특히 유리한 또 다른 약학적 제형이 제조된다.
톨페리손은 다발성 경화증(multiple sclerosis)과 같은 만성질환의 근육이완제로 사용되기 때문에, 활성성분의 느리고 꾸준한 방출을 보증하는 투여 형태의 필요성이 있었다. TTS, 경피흡수 치료시스템(transdermal therapeutic system)이 이러한 투여형태에 적합하다.
TTS는 폴리머 필름 또는 바람직하게는 알루미늄으로 만든 금속 포일로 된 활성 성분-불침투성 후면을 구성한다. 후면에 부착된 저장층은 중합체 기질(polymer matrix) 및 이와 합체된 활성 성분으로 구성된다. 본 발명에 따르면, 톨페리손은 순수한 형태의 활성 성분, 그 염의 형태, 하이드로클로라이드 또는 하이드레이트뿐만 아니라 100중량%의 활성 성분에 대해 50 ppm 이하, 바람직하게는 10 ppm 이하, 특히 바람직하게는 7 ppm 이하, 매우 바람직하게는 3 ppm 이하 또는 0 ppm(즉, 검출한계 이하)의 비율로 존재하는 2-메틸-1-(4-메틸페닐)-프로페논(4-MMPPO)으로 사용된다.
이 경우, 중합체 기질은 염기 중합체와 통상의 첨가제를 구성한다. 중합체의 예로는 고무, 합성 호모-, 블록- 및 공-중합체, 폴리아크릴레이트, 폴리우레탄 및 실리콘이 있다.
고급 알콜, 글리세라이드 뿐만 아니라 폴리에톡시화 알콜과 같은 유연제(softener)가 염기성 중합체에 첨가된다.
관통 보조제로, 생리학적으로 무해한 카르복실산이 사용된다.
본 발명에 따른 경피흡수 치료시스템은 활성성분과 접촉-접착 저장층의 성분들을 용액 중에서 균질하게 혼합하여, 활성성분-불침투성 후면에 적용하며, 임의로 용매(들)을 제거함으로써 제조된다. 이어서, 접착층이 상응하는 보호층과 함께 제공된다.
또한 본 발명은 본 발명의 공정에 따라 제조된 활성 성분 톨페리손, 그 염, 하이드로클로라이드 및 하이드레이트를 함유하는 약학적 제형의 제조방법에 관한 것으로, 상기 활성 성분은 하나 이상의 무수 첨가제인 약학적으로 상용성 있는 산, 바람직하게는 구연산과 함께 하나 이상의 용매(들) 중에서 무수 조건하에 혼합하고, 약학적 담체에 적용하고, 각각의 경우에 원하는 투여 형태로 전환된다. 산의 사용 및 무수 조건하에서의 작업은 제형의 제조기간 동안의 4-MMPPO 함량의 제거 및 저장기간 동안 생성물의 안정화를 보증한다.
또한 본 발명은 순수한 형태의 톨페리손, 그 염의 형태,인 하이드로클로라이드 또는 하이드레이트뿐만 아니라 100중량%의 활성 성분 제형에 대해 50 ppm 이하, 바람직하게는 10 ppm 이하, 특히 바람직하게는 7 ppm 이하, 매우 바람직하게는 3 ppm 이하 또는 0 ppm(즉, 검출한계 이하)의 비율로 존재하는 2-메틸-1-(4-메틸페닐)-프로페논(4-MMPPO)을 함유하는 활성 성분 제형에 관한 것이다.
산성 안정제의 첨가가 특히 유리한데 이는 활성 성분 제형의 저장중에 다음의 반응 다이어그램에 따라 2-메틸-1-(4-메틸페닐)-프로페논(4-MMPPO)이 생성되기 때문이다.
Figure 112009069547442-PCT00012
톨페리손 분자 4-MMPPO
인체와 상용성이 있는 무기 또는 유기산과 같은 산성 안정제가 활성 성분 제형에 안정제로 첨가되면, 이러한 원치않는 2차 반응을 예방할 수 있다.
Figure 112009069547442-PCT00013
[산]
본 발명은 또한 알츠하이머 병(Alzheimer's disease)과 같은 신경 퇴행성(neurodegenerative) 질환의 치료용 약학적 제제로서 본 발명의 활성 성분 제형을 사용하는 방법에 관한 것이다.
놀랍게도, 알츠하이머병으로 고생하는 환자의 치료에, 본 발명의 톨페리손-함유 활성 성분 제형을 알츠하이머병 치료에 사용되는 공지의 제제와 결합하여 사용한 결과 환자의 육체적, 정신적 상태를 상당히 개선하였다.
말기 질환으로 말을 하지 못하는 84세의 환자의 치료에, 본 발명의 톨페리손-함유 활성 성분 제형을 메마틴(mematine)과 함께 투여하였다. 약 2주 후에 환자는 말을 하기 시작했고, 간호원도 확인하였는데 이는 의심할 여지없이 아세틸콜린에스터레이제(acetylcholinesterase) 억제제와 같은 알츠하이머병의 치료용으로 알려진 다른 제제와의 결합 치료를 적용하였기 때문이다.
본 발명은 또한 활성 성분으로서, 순수한 형태의 톨페리손, 그 염의 형태, 하이드로클로라이드 또는 하이드레이트뿐만 아니라 100중량%의 활성 성분에 대해 50 ppm 이하, 바람직하게는 10 ppm 이하, 특히 바람직하게는 7 ppm 이하, 매우 바람직하게는 3 ppm 이하 또는 0 ppm(즉, 검출한계 이하)의 비율로 존재하는 2-메틸-1-(4-메틸페닐)-프로페논(4-MMPPO)과 국소형 제형용 첨가제를 함유하는 국소형 제형에 관한 것이다.
본 발명은 하나의 코아(core) 및 코아에 적용된 하나 이상의 지연 코팅물을 함유하며, 상기 코아는 순수한 형태의 활성 성분 톨페리손, 그 염의 형태, 하이드로클로라이드 또는 하이드레이트뿐만 아니라 100중량%의 활성 성분에 대해 50 ppm 이하, 바람직하게는 10 ppm 이하, 특히 바람직하게는 7 ppm 이하, 매우 바람직하게는 3 ppm 이하 또는 0 ppm(즉, 검출한계 이하)의 비율로 존재하는 2-메틸-1-(4-메틸페닐)-프로페논(4-MMPPO)이 합체된 성분들을 함유하는 서방성(CR) 제형에 관한 것이다.
본 발명은 또한 순수한 형태의 활성 성분 톨페리손, 그 염의 형태, 하이드로클로라이드 또는 하이드레이트뿐만 아니라 100중량%의 활성 성분에 대해 50 ppm 이하, 바람직하게는 10 ppm 이하, 특히 바람직하게는 7 ppm 이하, 매우 바람직하게는 3 ppm 이하 또는 0 ppm(즉, 검출한계 이하)의 비율로 존재하는 2-메틸-1-(4-메틸페닐)-프로페논(4-MMPPO)이 합체된 성분들을 함유하는 서방성(CR) 제형에 관한 것이다.
본 발명은 또한 활성 성분 톨페리손이 순수한 형태로, 그 염의 형태, 하이드로클로라이드 또는 하이드레이트뿐만 아니라 100중량%의 활성 성분에 대해 50 ppm 이하, 바람직하게는 10 ppm 이하, 특히 바람직하게는 7 ppm 이하, 매우 바람직하게는 3 ppm 이하 또는 0 ppm(즉, 검출한계 이하)의 비율로 존재하는 2-메틸-1-(4-메틸페닐)-프로페논(4-MMPPO)이 합체된 저장층을 포함하는 활성 성분 패치와 같은 경피흡수 치료시스템에 관한 것이다.
본 발명은 본 발명을 실시하는데 가능한 실시양태에 기초하여 하기에서 설명되어 진다.
본 발명의 가능한 실시양태의 예시 및 AT 제413 539호에 따른 종래 기술과의 비교는 하기 표에서 알 수 있다.
유형 재결정화 조건 세척 조건 건조 4-MMPPO(ppm)
종래기술 MEK/IPA에서 가열 MEK로 세척 45-85℃ = 500 ppm
I MEK/IPA 가열 + 흡착제 + 2차 재결정화 MEK로 세척 45-85℃ = 130 ppm
II MEK/IPA에서 가열 1% HCL이 있는 IPA로 세척 45-85℃
Figure 112009069547442-PCT00014
즉 1.5~10 ppm
III MEK/IPA 가열 + 1% HCl MEK로 세척 45-85℃
Figure 112009069547442-PCT00015
0(검출불가) ~ 10 ppm
IIIa MEK/IPA 가열 + 1% HCl + 5% 구연산 MEK로 세척 45-85℃
Figure 112009069547442-PCT00016
0(검출불가) ~ 10 ppm
IV MEK/IPA 가열 + 1% HCl + 5% 구연산 MEK 세척 + 1% HCl + 5% 구연산 45-85℃
Figure 112009069547442-PCT00017
0(검출불가) ~ 8 ppm
V MEK/IPA 가열 + 1% HCl + 5% 구연산 1. MEK 세척 + 1% HCl + 5% 구연산 2. MtBE로 세척 50℃ 0(검출불가) ~ 5 ppm
Va MEK/IPA 가열 + 1% HCl + 5% 구연산 1. MEK 세척 + 1% HCl 2. MtBE 세척 + 5% 구연산 50℃ 0(검출불가) ~ 1 ppm
톨페리손 원료 생성물은 다음의 합성 다이어그램에 따라 제조된다.
Figure 112009069547442-PCT00018
[촉매학적 함량의 염산 수용액]
출발물질로서, 4-메틸프로피오페논, 피페리딘 하이드로클로라이드 및 1,2-디옥소란은 반응제 및 또한 용매로서 사용된다. 포름알데히드 대신에 1,2-디옥소란의 사용과 톨페리손 원료 생성물의 직접 분리 후의 고수율은 산업적 규모인 경우에도 경제적인 단일 단계 반응을 가능케 한다.
재결정화에 의한 톨페리손 원료 생성물의 정제는 다음의 가능한 유형 및 종래기술에 따른 비교 실시예에 기초하여 더욱 상세히 설명된다.
AT PS 413 539에 따른 종래기술: 2-부타논(MEK) 및 이소프로판올이 85:15의 비율로 섞인 혼합물 중에 톨페리손 원료 생성물을 넣고 환류하에 30분간 용해하였다. 온도를 80℃로 낮추고, 용액을 뜨거운 상태로 여과하였다. 용액을 5℃로 냉각하고 7시간 교반하였다. 수득한 결정성 침전물을 여과하고, 2-부타논으로 세척하고, 45-85℃에서 진공건조하였다.
HPLC MS/MS를 이용한 분석을 통해 500 ppm의 4-MMPPO를 검출하였다. 톨페리손 최종 생성물을 수득하였으며, 저장기간의 연장에 따라 4-MMPPO 값이 추가로 증가하였다.
본 발명에 따른 가능한 유형의 공정:
유형 I) 하나 이상의 재결정화 사이클:
2-부타논(MEK) 및 이소프로판올이 85:15의 비율로 섞인 혼합물 중에 톨페리손 원료 생성물을 넣고 환류하에 30분간 용해하였다. 온도를 80℃로 낮추고, 용액을 뜨거운 상태로 여과하였다. 용액을 5℃로 냉각하고 7시간 교반하였다. 수득한 결정성 침전물을 여과하고, 2-부타논으로 세척하고, 45-85℃에서 진공건조하였다. 여과는 활성탄 또는 실리카 겔과 같은 흡착제를 첨가하여 실시될 수 있다.
HPLC-MS/MS를 이용한 분석한 결과, 0.14중량%의 비율을 갖는 4-MMPPO가 검출되었으며, 다른 재결정화에 의해 130 ppm까지 감소될 수 있다.
유형 II ) 재결정화 및 1% HCl -이소프로판올 혼합물로 세척:
2-부타논(MEK) 및 이소프로판올이 85:15의 비율로 섞인 혼합물 중에 톨페리손 원료 생성물을 넣고 환류하에 12시간 용해하였다. 온도를 80℃로 낮추고, 용액을 뜨거운 상태로 여과하였다. 용액을 5℃로 냉각하고 7시간 교반하였다. 결정성 침전물을 여과하고, 1% HCl-이소프로판올 혼합물로 세척하고, 45-85℃에서 진공건조하였다.
HPLC-MS/MS를 이용한 분석한 결과 4-MMPPO의 비율이 1.5 내지 10 ppm 범위로 검출되었다.
분석에 의해 범위의 4-MMPPO가 검출되었다.
유형 III ) 1% HCl - IPA - MEK 혼합물로 재결정화:
2-부타논(MEK) 및 이소프로판올이 85:15의 비율로 섞인 혼합물에 1% HCL을 첨가하고, 톨페리손 원료 생성물을 넣고 환류하에 12시간 용해하였다. 온도를 80℃로 낮추고, 용액을 뜨거운 상태로 여과하였다. 용액을 5℃로 냉각하고 7시간 교반하였다. 결정성 침전물을 여과하고, MEK로 세척하고, 45-85℃에서 진공건조하였다.
HPLC-MS/MS를 이용한 분석한 결과 4-MMPPO의 비율이 0 ppm(검출불가) 내지 10 ppm 범위로 검출되었다.
유형 IIIa ) 1% HCl - IPA - MEK + 5% 구연산 혼합물로 재결정화:
2-부타논(MEK) 및 이소프로판올이 85:15의 비율로 섞인 혼합물에 1% HCL및 5% 구연산을 첨가하고, 톨페리손 원료 생성물을 넣고 환류하에 12시간 용해하였다. 온도를 80℃로 낮추고, 용액을 뜨거운 상태로 여과하였다. 용액을 5℃로 냉각하고 5℃에서 7시간 교반하였다. 결정성 침전물을 여과하고, MEK로 세척한 후, 45-85℃에서 진공건조하였다.
HPLC-MS/MS를 이용한 분석한 결과 4-MMPPO의 비율이 0 ppm(검출불가) 내지 10 ppm 범위로 검출되었다. 이 공정 유형은 톨페리손 최종 생성물에 구연산이 존재하면 안정된 결과를 검출할 수 있는 특별한 장점이 있음을 나타낸다.
유형 IV ) 1% HCl - IPA - MEK + 5% 구연산 혼합물에 의한 재결정화 및 산 첨가에 의한 세척:
2-부타논(MEK) 및 이소프로판올(IPA)이 85:15의 비율로 섞인 혼합물에 1% HCL및 5중량%(활성 성분에 대해)의 구연산을 첨가하고, 톨페리손 원료 생성물을 넣고 환류하에 12시간 용해하였다. 온도를 80℃로 낮추고, 용액을 뜨거운 상태로 여과하였다. 용액을 5℃로 냉각하고 5℃에서 7시간 교반하였다. 결정성 침전물을 여과하고, MEK, 0.5% HCl 및 5% 구연산으로 세척한 후, 45-85℃에서 진공건조하였다.
HPLC-MS/MS를 이용한 분석한 결과 4-MMPPO의 비율이 0 ppm(검출불가) 내지 8 ppm 범위로 검출되었다.
유형 V) 1% HCl - IPA - MEK 혼합물 + 5% 구연산 혼합물에 의한 재결정화 및 고휘발성 에테르 용매에 의한 추가 세척:
2-부타논(MEK) 및 이소프로판올(IPA)이 85:15의 비율로 섞인 혼합물에 1% HCL및 5중량%의 구연산을 첨가하고, 톨페리손 원료 생성물을 넣고 환류하에 12시간 용해하였다. 온도를 80℃로 낮추고, 용액을 뜨거운 상태로 여과하였다. 용액을 5℃로 냉각하고 5℃에서 7시간 교반하였다. 결정성 침전물을 여과하고, MEK, 0.5% HCl 및 5% 구연산으로 세척한 후, 동일한 함량의 t-부틸 메틸 에테르로 또 한번 세척한 후, 45-85℃에서 진공건조하였다.
HPLC-MS/MS를 이용한 분석한 결과 4-MMPPO의 비율이 0 ppm(검출불가) 내지 8 ppm 범위로 검출되었다.
유형 Va ) 1% HCl - IPA - MEK 혼합물 + 5% 구연산 혼합물에 의한 재결정화 및 고휘발성 에테르 용매 + 5% 구연산에 의한 추가 세척:
2-부타논(MEK) 및 이소프로판올(IPA)이 85:15의 비율로 섞인 혼합물에 1% HCL및 5중량%의 구연산을 첨가하고, 톨페리손 원료 생성물을 넣고 환류하에 12시간 용해하였다. 온도를 80℃로 낮추고, 용액을 뜨거운 상태로 여과하였다. 용액을 5℃로 냉각하고 5℃에서 7시간 교반하였다. 결정성 침전물을 여과하고, MEK, 0.5% HCl로 세척한 후, 동일한 함량의 t-부틸 메틸 에테르, 5% 구연산으로 한번 더 세척한 후, 50℃에서 진공건조하였다.
HPLC-MS/MS를 이용한 분석한 결과 4-MMPPO의 비율이 < 1 ppm 이하(검출불가)로 검출되었다.
HPLC로 피페리딘 하이드로클로라이드의 비율을 측정한 결과 100 ppm 내지 0 ppm(검출 불가)가 측정되었다.
유형 Vb ) 산업적 생산공정 예시: 1% HCl - IPA - MEK 혼합물 + 5% 구연산 혼합물에 의한 재결정화 및 고휘발성 에테르 용매 + 5% 구연산에 의한 추가 세척:
2-부타논(MEK, 900 kg) 및 이소프로판올(IPA, 75 kg)이 85:15의 비율로 섞인 혼합물에 1% HCL(6.6ℓ) 및 5중량%의 구연산(8 kg)을 첨가하고, 톨페리손 원료 생성물(165.4 kg)을 넣고 환류하에 12시간 용해하였다. 온도를 80℃로 낮추고, 용액을 뜨거운 상태로 여과하였다. 용액을 5℃로 냉각하고 5℃에서 7시간 교반하였다. 결정성 침전물을 여과하고, MEK(50ℓ), 0.5% HCl로 세척한 후, 동일한 함량의 t-부틸 메틸 에테르, 5% 구연산으로 한번 더 세척한 후, 50℃에서 진공건조하여 99.9 kg(60.4%)의 수율을 수득하였다.
HPLC-MS/MS를 이용한 분석한 결과 4-MMPPO의 비율이 <1 ppm 이하이고(검출불가), 피페리딘 하이드로클로라이드의 비율이 < 100 ppm 이하로 측정되었다.
약학적 제형의 제조를 위한 종래의 공정에 본 발명의 분석에 따라 본 실시양태로 얻어진 활성 성분 톨페리손이 사용될 수 있으며, 이 활성 성분은 개별 약학적 담체와 혼합되어 과립 및 정제로 제조되거나, 현탁액 및 시럽의 형태로 제조되어 섭취된다.
즉시-방출되는 성질을 갖는 필름 정제의 제조시, 다음의 작업 지침들이 선택된다.
실시예 1: 습식 과립화에 의한 정제화
무수 구연산, 부타논 및 이소프로필 알콜로 구성되는 용액을 제조한다. 본 발명에 따라 제조된 톨페리손 하이드로클로라이드는 제립기(granulator)로 전환되고, 여기에 이미 제조한 용액이 도입된다. 이 혼합물을 균질화한 후 60℃에서 건조기로 건조한다. 생성된 과립을 1.8 mm 체를 통해 체질한다. 이산화 규소 및 활석을 첨가한 후 혼합한다. 이어서 이것을 스테아린산 마그네슘과 혼합한다. 8 mm의 직경과 155.8-172.2g 중량을 갖는 정제가 제조되었다. 최종 과립을 55℃-60℃ 온도로 유지되는 코팅 탱크에 투입하고, 에탄올/물에 녹인 에탄올하이프로멜로스(hypromellose)/하이프로멜로스 프탈레이트, 염료 및 부가물로 구성되는 현탁액으로 코팅하였다. 이어서, 코팅한 정제를 실온에서 건조하였다.
실시예 2: 직접 압착
다음의 조성을 갖는 혼합물이 제조된다:
물질 비율(%)
톨페리손 78
무수 구연산 3
포리모젤(Primojel) 2.5
Super tab 22 AN 16
Aerosil 200 0.5
혼합물을 1.8 mm 체로 제질한 후 정제 압착기로 직접 압착한다.
실시예 3: 건식 과립화
성분 비율(%)
톨페리손 72
무수 구연산 5
스테아린산 0.5
Super tab 22 AN 19.5
전분 1500 LM 3
활성 성분 및 혼합물 성분은 건식 압축기로로 미리-압축하고, 분쇄한다. 이어서, 과립을 정제 압착기로 압착하여 정제 코아를 만든다.
서방성을 갖는 약학적 제형을 설계하기 위한 공정은 다음의 방식에 따라 실시한다.
50 ppm 이하의 4-MMPPO 비율을 갖는 라세믹 톨페리손을 2-부타논 중으 Eudragit RS로 구성되는 용액과 함께 과립화한다. 이어서, Eudragit S와 L을 균질하게 교반한다. 100중량%의 톨페리손에 대해 5중량%의 구연산과 4-MMPPO를 상기 혼합물에 첨가한다. 혼합물을 건조하고 체질한다. 체질한 과립 물질을 지연제와 같은 보조 첨가제와 혼합하고 정제로 제조하여 정제 코아를 얻었다. 코아는 직영이 약 8 mm이고 중량이 190 mg이었다. 이어서 정제 코아를 부탄올에 용해시킨 dragit L, 칼라 안료 및 보조 첨가제로 구성되는 필름으로 코팅하였다.
내용 물질 함량(mg)
톨페리손 하이드로클로라이드 150
Eudragit RS 1.88
Eudragit L(코아) 10.50
Eudragit L(코팅) 3.74
Eudragit S 10.50
에어로실(Aerosil) 1.80
스테아린산 1.80
글리세롤 디베히네이트 7.50
산화철(안료) 0.08
이산화 티타늄 4.08
활석 6.03
폴리에틸렌 글리콜 1.02
디메틸폴리실록산 0.05
구연산 7.5
정제공정에서 산의 사용뿐만 아니라 무수조건에서의 작업은 4-MMPPO의 비용을 적어도 유지하거나 심지어 추가로 감소시킬 수 있다.
본 발명에 따른 경피흡수 치료 시스템은 예를 들어 활성 성분 패치로 제조되며, 10 ppm 이하의 비율을 갖는 4-MMPPO와 용액 중의 접착 저장층용 성분들이 균질하게 혼합되어, 활성 성분 후면에 도포되며, 임의로 용매 또는 용매들이 제거된다. 그래서, 접착층은 상당하는 보호층과 함께 제공된다.
가능한 제조공정은 다음과 같이 요약된다.
10.0 g의 옥탄산과 10.0 g의 이소프로필 미리스테이트를 교반과 함께 혼합한다. 이어서, 50 ppm 이하의 비율을 갖는 10.0 g의 톨페리손 하이드로클로라이드를 첨가한 후, 고형분이 완전히 용해할 때까지 교반을 계속한다. 이어서, 용매 혼합 물(에틸 아세테이트 : 헵탄 : 이소프로판올 : 톨루엔 : 아세틸아세톤= 37:26:26:4:1)중에 2-에틸헥실아크릴레이트, 비닐 아세테이트 및 아크릴산으로 구성되는 130.0 g의 자체-가교 아크릴레이트 공중합체를 첨가하고 균질화한다. 이어서, 디메틸아미노 메타크릴레이트 및 중성 메타크릴산 에스테르에 기초한 10 g의 메타크릴레이트 공중합체를 교반하에 뿌리고, 실온에서 3시간 교반하였다. 150g의 52.8% 활성 성분을 함유하는 접착용액을 알루미나 및 실리콘 처리한 폴리에틸렌 필름에 도포하였다. 60℃에서 건조 후, 접착 필름에 폴리에스테르 필름을 덮었다. 개별 활성 성분 패치들을 적당한 절단 도구로 펀칭하였다.
본 발명에 따른 국소형 제형은 겔, 크림 또는 연고와 같은 피부에 적용가능한 10 ppm 이하의 4-MMPPO 비율을 갖는 톨페리손을 함유한다. 생체내 이용효율(bioavailability)과 제형의 동시 안정을 증가시키기 위해, 첨가제로 카르복실산이 사용될 수 있다. 이 경우, 다른 진통제와 조합하여 활성 성분을 사용하는 것이 가능하다.
겔(gel)을 제조하는 경우, 물(150 g)과 수산화나트륨 용액(6 g/5% 용액)을 혼합한다. 카보머(1 g)를 이 혼합물에 서서히 교반한다. 이어서, 2-프로판올(50 g)을 톨페리손 하이드로클로라이드(2 g)의 형태인 활성 성분과 교반하고, 10 ppm 이하의 비율을 갖는 4-MMPPO와 함께 교반한다.
크림을 제조하는 경우, 바세린(50 g)과 세틸 스테아릴 알콜(20 g)을 투명한 상이 얻어질 때까지 함께 용해한다. 동시에, 폴리솔베이트(10 g), 글리세롤(20 g) 및 물(98 g)과 구연산(3 g), 및 50 ppm 이하의 4-MMPPO를 갖는 톨페리손 하이드로클로라이드(2 g)로 구성되는 혼합물을 교반하고, 용해된 덩어리에 첨가하고 냉각-교반한다.
톨페리손 연고를 제조하는 경우, 바세린(92.5 g)과 세틸 스테아릴 알콜(0.5 g), 울 왁스 알콜(6 g), 구연산(1.5 g) 및 50 ppm 이하의 4-MMPPO를 갖는 톨페리손 하이드로클로라이드(1 g)를 함께 용해한 후, 냉각-교반한다.
요약하여, 본 발명의 공정에 의하여 처음으로, 부작용을 유발하는 약학적 제제 활성 성분의 물질의 비율에 관한 현재 적용가능한 가이드라인과 관련하여, 4-MMPPO의 비율을 최대 허용가능치 이하로 떨어뜨렸다. 이것은 약학적 활성 성분 중 4-MMPPO의 바람직한 함량을 < 1.5㎍/day로 규정하고, 새로운 약학적 제제의 경우 이 경계치를 초과하면 승인을 금하고 있는 유전자 독성 물질에 관한 FDA 및 EMEA의 최근 가이드라인(유전자 독성 불순물 CPMP/SWP/5199/02의 한계에 관한 가이드라인)을 고려할 때 매우 중요하다. 왜냐하면, 4-MMPPO의 경우, 유전자 독성 또는 발암작용이 실험관 내에서 검출되었고, 생체 내에서도 그럴 가능성이 기대되므로, 약학적 제형의 경우 10 ppm 이하의 값을 가질 때에만 요구조건이 받아들여진다. 또한, 이러한 엄격한 기준은 본 발명에 따른 공정에 의해서뿐만 아니라 적어도 하나의 무수 첨가제, 바람직하게는 무수 구연산의 존재하에 약학적 제형의 제조기간 중 무수조건에 의해 처음으로 맞출 수 있었다. 또한 저장을 목적으로 톨페리손을 함유하는 활성 성분 제형에 산 안정제를 첨가하면, 4-MMPPO의 생성을 유발하는 원하지 않는 2차 반응을 방지할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 고순도 2,4'-디메틸-3-피페리디노-프로피오페논(톨페리손), 그 약학적으로 허용가능한 염, 하이드로클로라이드 및 하이드레이트는 톨페리손을 함유한 약학적 조성물뿐만 아니라 톨페리손-함유 활성성분 제형, 톨페리손-함유 국소형 제형, 톨페리손-함유 서방성 제형, 및 활성성분 패치와 같은 톨페리손-함유 경피흡수 치료시스템에 적용가능하다.

Claims (47)

  1. 하나 이상의 산의 존재하에, 하기의 4-메틸프로피오페논을
    Figure 112009069547442-PCT00019
    하기 피페리딘 하이드로클로라이드 및
    Figure 112009069547442-PCT00020
    하기 1,2-디옥산을 반응시키고,
    Figure 112009069547442-PCT00021
    톨페리손을 원료생성물을 약학적으로 상용성 있는 하이드로클로라이드, 하이드레이트 및 부가염의 형태로 반응혼합물로부터 여과제거하고, 냉각 후 톨페리손 상기 원료생성물을 재결정화하여 하기 2-메틸-1-(4-메틸페닐)-프로페논(4-MMPPO)
    Figure 112009069547442-PCT00022
    의 비율을 감소시키는 고순도 2,4'-디메틸-3-피페리디노-프로피오페논(톨페리손), 그 약학적으로 허용가능한 염, 하이드로클로라이드 및 하이드레이트의 제조방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 반응은 촉매학적 함량의 염산 수용액의 존재하에 실시되는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 반응은 용매 중에서 실시되는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 3 항에 있어서, 상기 반응은 1 내지 6, 바람직하게는 3.6 mol/lit의 농도 범위로 용매로서 1,2-디옥소란 중에서 실시되는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 톨페리손 원료 생성물은 에틸 아세틸레이트 및 메틸-t-부틸 에테르와 같은 하나 이상의 역-용매를 첨가하여 부가염으로 반응혼합물로부터 침전되는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 재결정화는 에테르 및 알콜로 구성되는 용매 혼합물로부터 실시되는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 재결정화 중에 산이 첨가되는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 재결정화는 여러 단계로 실시되는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 재결정화 후에, 건조단계, 바람직하게는 진공 건조가 실시되는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 재결정화 중에 흡착제, 바림직하게는 활성탄 또는 실리카 겔이 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 톨페리손, 그 염, 하이드레이트 및 하이드로클로라이드는 라세메이트(racemate), S- 또는 R-광학이성질체(enantiomer), 또는 키랄 혼합물로서 수득되는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 2-메틸-1-(4-메틸페닐)-프로페논(4-MMPPO)의 비율은 100중량%의 톨페리손 원료 생성물에 대해 0.15중량% 이하로 구체적으로 0.002중량% 이하로 감소되는 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제 12 항에 있어서, 상기 2-메틸-1-(4-메틸페닐)-프로페논(4-MMPPO)의 비율은 10 ppm 이하로 감소되는 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제 13 항에 있어서, 상기 2-메틸-1-(4-메틸페닐)-프로페논(4-MMPPO)의 비율은 7 ppm 이하로 감소되는 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제 14 항에 있어서, 상기 2-메틸-1-(4-메틸페닐)-프로페논(4-MMPPO)의 비율은 3 ppm 이하로 감소되는 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제 15 항에 있어서, 상기 2-메틸-1-(4-메틸페닐)-프로페논(4-MMPPO)의 비율은 1.5 ppm 이하 또는 0 ppm(즉, 검출 한계 이하)으로 감소되는 것을 특징으로 하 는 방법.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 부가 오염물질, 구체적으로, 피페리딘 하이드로클로라이드는 100 ppm 이하로, 바람직하게는 내지 0 ppm(검출한계 이하)까지 제거되는 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 하나 이상의 약학적 담체와 결합하는 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 따라서 제조된 톨페리손 함유 활성 성분, 그 염인 하이드로클로라이드 및 하이드레이트를 함유하는 약학적 제형.
  19. 제 18 항에 있어서, 상기 제형은 정제, 캡슐, 과립, 현탁액 또는 시럽의 형태인 것을 특징으로 하는 약학적 제형.
  20. 제 19 항에 있어서, 상기 제형은 상기 활성 성분 톨페리손 및 그 약학적 담체 이외에, 하나 이상의 첨가제는 약학적으로 상용성 있는 산, 바람직하게는 구연산의 형태로 존재하는 것을 특징으로 하는 즉시-방출성 필름 정제의 형태인 약학적 제형.
  21. 제 18 항에 있어서, 상기 제형은 활성 성분 톨페리손, 그 염, 하이드레이트 및 하이드로클로라이드는 합성 및/또는 중성 중합체 및/또는 공중합체로 구성되는 약학적으로 상용성 있는 기질에 합체되는 것을 특징으로 하는 서방성 활성 성분을 갖는 약학적 제형.
  22. 제 21 항에 있어서, 상기 활성 성분 톨페리손은 약학적으로 상용성 있는 산, 바람직하게는 무수 구연산의 형태의 첨가제를 하나 이상 함유하는 것을 특징으로 하는 약학적 제형.
  23. 제 21 항 또는 제 22 항에 있어서, 상기 중합체 및/공중합체는 아크릴산 및/또는 메타크릴산 에스테르, 바람직하게는 메틸-및/또는 에틸메타크릴레이트 뿐만 아니라 이의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 제형.
  24. 제 21 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성 성분 톨페리손, 그 염, 하이드로클로라이드 및 하이드레이트는 약학적으로 상용성 있는 기질로 구성되는 정제 코아에 합체되며, 상기 정제 코아는 활성 성분의 방출시 서서히 내려가는 쉘(shell)로 싸이는 것을 특징으로 하는 약학적 제형.
  25. 제 18 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성 성분인 톨페리손, 그 염, 하이드로클로라이드 및 하이드레이트는 50 내지 1,800 mm, 바람직하게는 150 내지 300 mg의 범위로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학적 제형.
  26. 제 18 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성 성분인 톨페리손, 그 염, 하이드로클로라이드 및 하이드레이트는 라세믹(racemic) 형태로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학적 제형.
  27. 제 18 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성 성분인 톨페리손, 그 염, 하이드로클로라이드 및 하이드레이트는는 주로 (+)-광학이성질체(enantiomer)로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학적 제형.
  28. 제 18 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성 성분인 톨페리손, 그 염, 하이드로클로라이드 및 하이드레이트는는 주로 (-)-광학이성질체로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학적 제형.
  29. 제 18 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형은 100중량%의 톨페리손에 대해 0.15중량% 이하의 2-메틸-1-(4-메틸페닐)-프로페논(4-MMPPO)의 비율을 갖는 것을 특징으로 하는 약학적 제형.
  30. 제 29 항에 있어서, 상기 제형은 100중량%의 톨페리손에 대해 0.05중량% 이하의 2-메틸-1-(4-메틸페닐)-프로페논(4-MMPPO)의 비율을 갖는 것을 특징으로 하는 약학적 제형.
  31. 제 30 항에 있어서, 상기 제형은 10 ppm 이하의 2-메틸-1-(4-메틸페닐)-프로페논(4-MMPPO)의 비율을 갖는 것을 특징으로 하는 약학적 제형.
  32. 제 31 항에 있어서, 상기 제형은 7 ppm 이하의 2-메틸-1-(4-메틸페닐)-프로페논(4-MMPPO)의 비율을 갖는 것을 특징으로 하는 약학적 제형.
  33. 제 32 항에 있어서, 상기 제형은 3 ppm 이하의 2-메틸-1-(4-메틸페닐)-프로페논(4-MMPPO)의 비율을 갖는 것을 특징으로 하는 약학적 제형.
  34. 제 32 항에 있어서, 상기 제형은 1.5 ppm 이하 또는 0 ppm(즉, 검출 한계 이하)의 2-메틸-1-(4-메틸페닐)-프로페논(4-MMPPO)의 비율을 갖는 것을 특징으로 하는 약학적 제형.
  35. 상기 활성 성분 톨페리손은 하나 이상의 용매 중에서 무수 조건하에 약학적으로 상용성 있는 산, 바람직하게는 구연산 형태의 하나 이상의 무수 첨가제와 혼합된 후, 각각의 경우 바람직한 투여 형태로 전환되는 제 18 항 내지 제 34 항에 따른 약학적 제형의 제조방법.
  36. 순수한 형태의 톨페리손, 그 염의 형태, 하이드로클로라이드 또는 하이드레이트뿐만 아니라 100중량%의 활성 성분 제형에 대해 50 ppm 이하의 비율로 존재하는 2-메틸-1-(4-메틸페닐)-프로페논(4-MMPPO)을 함유하는 활성 성분 제형.
  37. 제 36 항에 있어서, 상기 제형은 100중량%의 활성 성분 제형에 대해 10 ppm 이하의 비율로 존재하는 2-메틸-1-(4-메틸페닐)-프로페논(4-MMPPO)을 함유하는 것을 특징으로 하는 활성 성분 제형.
  38. 제 36 항에 있어서, 상기 제형은 100중량%의 활성 성분 제형에 대해 7 ppm 이하의 비율로 존재하는 2-메틸-1-(4-메틸페닐)-프로페논(4-MMPPO)을 함유하는 것을 특징으로 하는 활성 성분 제형.
  39. 제 36 항에 있어서, 상기 제형은 100중량%의 활성 성분 제형에 대해 3 ppm 이하의 비율로 존재하는 2-메틸-1-(4-메틸페닐)-프로페논(4-MMPPO)을 함유하는 것을 특징으로 하는 활성 성분 제형.
  40. 제 36 항에 있어서, 상기 제형은 100중량%의 활성 성분 제형에 대해 1.5 ppm 이하 또는 0 ppm(즉, 검출 한계 이하)의이하의 비율로 존재하는 2-메틸-1-(4-메틸페닐)-프로페논(4-MMPPO)을 함유하는 것을 특징으로 하는 활성 성분 제형.
  41. 제 36 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형은 산성 안정제를 함유하는 것을 특징으로 하는 활성 성분 제형.
  42. 제 41 항에 있어서,
    상기 산성 안정제는 인체와 상용성이 있는 무기 또는 유기산인 것을 특징으로 하는 활성 성분 제형.
  43. 제 41 항 또는 제 42 항에 있어서,
    상기 산성 안정제는 100중량%의 활성 성분 제형에 대해 0.5중량% 내지 2중량%의 비율로 존재하는 것을 특징으로 하는 활성 성분 제형.
  44. 알츠하이머 병과 같은 신경 퇴행성(neurodegenerative) 질환의 치료를 위한 약학적 제제의 제조를 위해 제 36 항 내지 제 39 항 중 어느 하나의 항에 기재된 활성 성분 제형을 사용하는 방법.
  45. 활성 성분으로서 순수한 형태의 톨페리손, 그 염의 형태, 하이드로클로라이드 또는 하이드레이트뿐만 아니라 100중량%의 활성 성분에 대해 50 ppm 이하, 바람직하게는 10 ppm 이하, 특히 바람직하게는 7 ppm 이하, 매우 바람직하게는 3 ppm 이하 또는 0 ppm(즉, 검출한계 이하)의 비율로 존재하는 2-메틸-1-(4-메틸페닐)-프로페논(4-MMPPO)와 국소 제형용 첨가제를 함유하는 국소형 제형.
  46. 하나의 코아(core) 및 코아에 적용된 하나 이상의 지연 코팅물을 함유하며, 상기 코아는 순수한 형태의 톨페리손, 그 염의 형태, 하이드로클로라이드 또는 하이드레이트뿐만 아니라 100중량%의 활성 성분에 대해 50 ppm 이하, 바람직하게는 10 ppm 이하, 특히 바람직하게는 7 ppm 이하, 매우 바람직하게는 3 ppm 이하 또는 0 ppm(즉, 검출한계 이하)의 비율로 존재하는 2-메틸-1-(4-메틸페닐)-프로페논(4-MMPPO)이 합체된 성분들을 함유하는 서방성(CR) 제형.
  47. 활성 성분 톨페리손이 순수한 형태로, 그 염의 형태, 하이드로클로라이드 또는 하이드레이트뿐만 아니라 100중량%의 활성 성분에 대해 50 ppm 이하, 바람직하게는 10 ppm 이하, 특히 바람직하게는 7 ppm 이하, 매우 바람직하게는 3 ppm 이하 또는 0 ppm(즉, 검출한계 이하)의 비율로 존재하는 2-메틸-1-(4-메틸페닐)-프로페 논(4-MMPPO)이 합체된 저장층을 포함하는 활성 성분 패치와 같은 경피흡수 치료시스템.
KR1020097023635A 2007-04-26 2008-04-24 고순도 2,4'-디메틸-3-피페리디노-프로피오페논(톨페리손), 이를 함유한 약학적 조성물 및 톨페리손을 함유한 활성성분 제형의 제조방법 KR20100031095A (ko)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ATA658/2007 2007-04-26
AT6582007 2007-04-26
ATA1953/2007 2007-11-29
AT0195307A AT505225A1 (de) 2007-04-26 2007-11-29 0erfahren zur herstellung von hoch reinem 2,4'-dimethyl-3-piperidino-propiophenon (tolperison), dieses enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen, sowie tolperison enthaltende wirkstoffformulierungen
US2728708P 2008-02-08 2008-02-08
US61/027,287 2008-02-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20100031095A true KR20100031095A (ko) 2010-03-19

Family

ID=39944530

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020097022857A KR20100016123A (ko) 2007-04-26 2008-04-24 톨페리손 조성물
KR1020097023635A KR20100031095A (ko) 2007-04-26 2008-04-24 고순도 2,4'-디메틸-3-피페리디노-프로피오페논(톨페리손), 이를 함유한 약학적 조성물 및 톨페리손을 함유한 활성성분 제형의 제조방법

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020097022857A KR20100016123A (ko) 2007-04-26 2008-04-24 톨페리손 조성물

Country Status (13)

Country Link
US (7) US9315480B2 (ko)
EP (2) EP2146976A2 (ko)
JP (2) JP2010525060A (ko)
KR (2) KR20100016123A (ko)
CN (2) CN101754958A (ko)
AT (1) AT505225A1 (ko)
BR (1) BRPI0810670A2 (ko)
CA (2) CA2685268C (ko)
ES (1) ES2587369T3 (ko)
HU (1) HUE028942T2 (ko)
MX (2) MX2009011543A (ko)
RU (1) RU2009143670A (ko)
WO (2) WO2008133937A2 (ko)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT505225A1 (de) 2007-04-26 2008-11-15 Sanochemia Pharmazeutika Ag 0erfahren zur herstellung von hoch reinem 2,4'-dimethyl-3-piperidino-propiophenon (tolperison), dieses enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen, sowie tolperison enthaltende wirkstoffformulierungen
HUP0700828A2 (en) * 2007-12-20 2010-01-28 Richter Gedeon Nyrt Transdermal pharmaceutical compositions containing tolperisone alone and in combination
US20100249423A1 (en) * 2009-03-09 2010-09-30 Sanochemia Pharmazeutika Ag Tolperisone controlled release tablet
KR101156054B1 (ko) * 2011-09-05 2012-06-20 주식회사 네비팜 안정한 에페리손 함유 서방성 의약조성물
KR20160061911A (ko) 2013-04-08 2016-06-01 데니스 엠. 브라운 최적하 투여된 화학 화합물의 치료 효과
CN107868065B (zh) * 2017-10-19 2021-05-18 湖北美林药业有限公司 一种盐酸托哌酮化合物及其制备方法
CN111886007A (zh) * 2017-11-17 2020-11-03 纽兰娜制药股份有限公司 托哌酮的施用方法
CN110412141A (zh) * 2018-04-28 2019-11-05 人福普克药业（武汉）有限公司 一种测定盐酸金刚烷胺软胶囊残留溶剂异丙醇的方法
TR201820976A2 (tr) * 2018-12-28 2020-07-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Fi̇ngoli̇mod ve bi̇r spazmoli̇ti̇k i̇çeren farmasöti̇k kombi̇nasyonlar
CN110845443B (zh) * 2019-12-11 2023-09-05 嘉实（湖南）医药科技有限公司 一种制备高纯度盐酸托哌酮的方法
WO2021146425A1 (en) * 2020-01-14 2021-07-22 Neurana Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating acute muscle spasms

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5191315A (ja) * 1975-02-06 1976-08-10 Anteinaensantoruperizonshirotsupunoseizoho
JPS5340779A (en) 1976-09-21 1978-04-13 Nippon Kayaku Co Ltd Optically active tolpertisone, their preparation and pharmaceuticals containting the same
JPS607627B2 (ja) 1977-08-02 1985-02-26 旭化成株式会社 ピペリジン誘導体の製造方法
JPS5430178A (en) 1977-08-05 1979-03-06 Asahi Chem Ind Co Ltd Preparation of propiophenone derivative
JPS5432480A (en) 1977-08-19 1979-03-09 Asahi Chem Ind Co Ltd Novel preparation of piperidine derivatives
JPS5436274A (en) 1977-08-24 1979-03-16 Asahi Chem Ind Co Ltd Preparation of propiophenone derivative
JPS6143108A (ja) 1984-08-03 1986-03-01 Nippon Shinyaku Co Ltd 医薬品製剤及びその製造法
DK162986A (da) 1985-04-12 1986-10-13 Forest Laboratories Terapeutisk middel i enhedsdosisform
JPH0720866B2 (ja) 1987-05-15 1995-03-08 三生製薬株式会社 エペリゾン又はトルペリゾン或いはそれらの塩類含有経皮適用製剤
IL87710A (en) * 1987-09-18 1992-06-21 Ciba Geigy Ag Covered floating retard form for controlled release in gastric juice
DE3803482A1 (de) 1988-02-05 1989-08-17 Lohmann Therapie Syst Lts Schwimmfaehiges orales therapeutisches system
JPH045283A (ja) 1990-04-24 1992-01-09 Toyo Pharma- Kk アミノプロピオフェノン誘導体又はその塩の製造方法
US6312726B1 (en) 1993-08-20 2001-11-06 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Gastric remaining preparation, swollen molding, and production process
IT1282650B1 (it) 1996-02-19 1998-03-31 Jagotec Ag Compressa farmaceutica,caratterizzata da elevato aumento di volume a contatto con liquidi biologici
FR2784583B1 (fr) * 1998-10-16 2002-01-25 Synthelabo Composition pharmaceutique a residence gastrique et a liberation controlee
AT409083B (de) * 1999-04-01 2002-05-27 Sanochemia Pharmazeutika Ag Pharmazeutische, tolperison enthaltende zubereitung zur oralen verabreichung
EP1524963A2 (en) 2002-06-26 2005-04-27 Cadila Healthcare Ltd. Novel floating dosage form
KR100511492B1 (ko) 2002-10-11 2005-08-31 주식회사 태평양 에페리손, 톨페리손 또는 그것들의 염을 포함하는경피흡수제제
AT413539B (de) 2002-12-05 2006-03-15 Sanochemia Pharmazeutika Ag Verfahren zum herstellen von salzen des tolperison
AT500144A1 (de) 2004-03-05 2005-11-15 Sanochemia Pharmazeutika Ag Tolperison enthaltende, pharmazeutische zubereitung mit steuerbarer wirkstofffreisetzung zur oralen verabreichung
US20060004050A1 (en) 2004-07-02 2006-01-05 Speicher Brian T Compositions and methods for the prevention or treatment of pain and other nervous system disorders
CA2598204C (en) * 2004-11-09 2015-01-13 Board Of Regents, The University Of Texas System Stabilized hme composition with small drug particles
DE102005014080B4 (de) 2005-03-21 2007-11-22 Birds Pharma Gmbh Berolina Innovative Research & Development Services Additionssalze des Tolperison, Verfahren zu deren Herstellung, Verwendung derselben und diese enthaltende Arzneimittel
TW200732292A (en) * 2006-02-01 2007-09-01 Shell Int Research A method of treating an aldehyde mixture, use of the treated aldehyde, and an alcohol
AT505225A1 (de) 2007-04-26 2008-11-15 Sanochemia Pharmazeutika Ag 0erfahren zur herstellung von hoch reinem 2,4'-dimethyl-3-piperidino-propiophenon (tolperison), dieses enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen, sowie tolperison enthaltende wirkstoffformulierungen
HUP0700485A3 (en) 2007-07-23 2010-01-28 Richter Gedeon Nyrt Pharmaceutical composition with controlled release containing tolperisone
US20100249423A1 (en) 2009-03-09 2010-09-30 Sanochemia Pharmazeutika Ag Tolperisone controlled release tablet

Also Published As

Publication number Publication date
CN101679329A (zh) 2010-03-24
JP2010524977A (ja) 2010-07-22
US8372979B2 (en) 2013-02-12
WO2008133937A2 (en) 2008-11-06
US20160220549A1 (en) 2016-08-04
US20100150995A1 (en) 2010-06-17
EP2146976A2 (en) 2010-01-27
US20090253743A1 (en) 2009-10-08
US9315480B2 (en) 2016-04-19
AT505225A1 (de) 2008-11-15
MX2009011543A (es) 2009-12-08
HUE028942T2 (hu) 2017-01-30
US20160367540A1 (en) 2016-12-22
MX2009011544A (es) 2010-03-31
WO2008131469A3 (de) 2009-04-23
US20100324090A1 (en) 2010-12-23
RU2009143670A (ru) 2011-06-10
US20170239228A1 (en) 2017-08-24
JP5377473B2 (ja) 2013-12-25
CA2685268C (en) 2016-08-02
WO2008133937A3 (en) 2008-12-24
JP2010525060A (ja) 2010-07-22
EP2150540B1 (de) 2016-06-01
ES2587369T3 (es) 2016-10-24
US9675598B2 (en) 2017-06-13
CA2685268A1 (en) 2008-11-06
BRPI0810670A2 (pt) 2017-05-09
CA2683634A1 (en) 2008-11-06
EP2150540A2 (de) 2010-02-10
CN101754958A (zh) 2010-06-23
US9662317B2 (en) 2017-05-30
WO2008131469A2 (de) 2008-11-06
KR20100016123A (ko) 2010-02-12
US20180344717A1 (en) 2018-12-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20100031095A (ko) 고순도 2,4&#39;-디메틸-3-피페리디노-프로피오페논(톨페리손), 이를 함유한 약학적 조성물 및 톨페리손을 함유한 활성성분 제형의 제조방법
TWI345562B (en) Rosuvastatin and salts thereof free of rosuvastatin alkylether and a process for the preparation thereof
KR100523366B1 (ko) 티에닐아졸일알콕시에탄아민, 이의 제조방법 및 이의 용도
JP5897566B2 (ja) 環式ｎ，ｎ’−ジアリールチオ尿素及びｎ，ｎ’−ジアリール尿素−アンドロゲン受容体アンタゴニスト、抗癌剤、その調製のための方法及び使用
TW201110962A (en) Carbocyclic GlyT1 receptor antagonists
NO155490B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktivt 4-)1&#34;-hydroksy-2&#34;-(n-imidazolyl)etyl)bibenzyl.
CN114805478A (zh) 氘代拟肽类化合物及其用途
JP2004534802A (ja) 重水素化Ｎ−及びα−置換ジフェニルアルコキシ酢酸アミノアルキルエステル並びにこれを含有する医薬品
KR102276281B1 (ko) 의약으로 사용하기 위한 펄린돌 광학이성질체의 약학적으로 허용가능한 염
JP5095070B2 (ja) Ｒ−（−）−１−［２−（７−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−メトキシ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール
US20110269838A1 (en) Novel processes and pure polymorphs
KR20010051474A (ko) 4-히드록시-4-페닐피페리딘 유도체 및 이를 함유하는 의약
JP3213324B2 (ja) 新規なｎ−ベンゾイルメチル−ピペリジン類
JP2012505166A (ja) １‐ブチル‐２‐ヒドロキシアラルキルピペラジン誘導体およびその抗鬱剤としての使用
WO1998014444A1 (fr) Derives de n-(benzothiazol-2-yl)piperidine-1-ethanamine, leur preparation et leur application en therapeutique
SU895283A3 (ru) Способ получени производных @ -алкил-о-оксибензиламина или их солей
EP0401715B1 (en) Aminoketone compounds
US20110207745A1 (en) Solid forms of 4--n,n-diethylbenzamide, compositions thereof, and uses therewith
DE60312511T2 (de) Oxophenylcyclohexylpropanolaminderivate, deren herstellung und verwendung in therapeutika
US8193217B2 (en) Polymorphic form of granisetron hydrochloride and methods of making the same
EP2924024A2 (en) Solid forms of lorcaserin hydrochloride
EP2185525B1 (fr) Dérivés de pyrazole 3,5-carboxylates, leur préparation et leur application en thérapeutique
SI23001A (sl) Nove soli perindoprila nov postopek za njihovo pripravo in njihova uporaba za zdravljenje kardiovaskularnih bolezni
EP0171912A1 (en) Pyrrolizidine compounds, methods for their production, and their uses
TW388760B (en) Cyclohexane derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application