CN107868065B - 一种盐酸托哌酮化合物及其制备方法 - Google Patents

一种盐酸托哌酮化合物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种盐酸托哌酮化合物及其制备方法，所述的盐酸托哌酮化合物为晶体。本发明制备的盐酸托哌酮化合物纯度高、稳定性好，盐酸托哌酮的制备方法简单，产品质量稳定，环境污染小，适宜进一步推广应用。

Description

一种盐酸托哌酮化合物及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种盐酸托哌酮化合物及其制备方法。
背景技术
盐酸托哌酮又称脑脉宁，化学名： 2-甲基-1-（4-甲基苯基）-3-（1-哌啶基）-1-丙酮盐酸盐，中枢性肌肉松弛药，有扩张血管作用。用于治疗缺血性血管病，如动脉硬化、血管内膜炎等；还用于中风后遗症、脑性麻痹症、脊髓末梢神经疾患等。对各种脑血管疾病引起的头痛、眩晕、失眠、肢体发麻、记忆力减退、耳鸣等症状有一定疗效。
脑血管疾病是一种世界性的常见疾病，由盐酸托哌酮作为主要成分的血管扩张药在我国患病人群中有着广泛的临床使用，疗效突出并且价格低廉。
因为盐酸托哌酮的积极疗效，研究一种更加稳定的盐酸托哌酮化合物对于盐酸托哌酮的应用有积极作用。本发明人在长期对盐酸托哌酮的大量研究过程中意外的获得了一种晶体形式的盐酸托哌酮化合物及其制备方法，通过该方法制备的盐酸托哌酮化合物具有极高的质量稳定性，增加了用药的安全性，明显优于现有技术
发明内容
本发明提供一种稳定的盐酸托哌酮化合物。
本发明提供的盐酸托哌酮化合物结构式如式（Ⅰ）所示：
Figure RE-628063DEST_PATH_IMAGE001
式（Ⅰ）
所述的盐酸托哌酮化合物为晶体，采用X- 射线粉末衍射测定，其图谱中特征峰在2θ±0.2°为7.0°、17.1°、17.9°、19.3°、20.3°、22.1°、25.6°、25.9°显示。
所述的盐酸托哌酮化合物的X射线粉末衍射图见图1。
本发明所述的盐酸托哌酮化合物制备方法包括如下步骤：
（1）成盐缩合
Figure RE-482887DEST_PATH_IMAGE002
在反应釜内投入乙醇、六氢吡啶，开冷冻水降温，控制温度为24～28℃，在60～70转/分搅拌速度下滴加盐酸乙醇溶液（w%:30.0～35.0%），滴加结束后继续搅拌反应20分钟；其中乙醇、六氢吡啶、盐酸乙醇溶液用量重量比（W/W）为：六氢吡啶：乙醇：盐酸乙醇溶液=1:0.65：1.2～1.4；
Figure RE-262624DEST_PATH_IMAGE003
在反应釜内加入甲醛溶液（w%≥36.5%）、对甲基苯丙酮，加热回流反应16小时；其中甲醛溶液、对甲基苯丙酮和步骤
Figure RE-595516DEST_PATH_IMAGE002
中的六氢吡啶用量重量比（W/W）为：六氢吡啶：甲醛溶液：对甲基苯丙酮=1:2.4:1.8；
Figure RE-409889DEST_PATH_IMAGE004
反应完毕，常压蒸馏，蒸至内温达105℃时结束，冷却至反应釜内温为30～40℃，加入纯化水，搅拌30～40分钟，得反应液；其中纯化水和步骤
Figure RE-232351DEST_PATH_IMAGE002
中的六氢吡啶用量重量比（W/W）为：六氢吡啶：纯化水=1:7；
Figure RE-437068DEST_PATH_IMAGE005
在中和洗涤釜加入纯化水，温度控制为30～40℃，搅拌加入碳酸钠溶解，将步骤
Figure RE-635968DEST_PATH_IMAGE004
得到的反应液抽至中和洗涤釜内，搅拌20～30分钟，静止分层20分钟，弃去下层碱水溶液，保留上层油状液；其中纯化水、碳酸钠和步骤
Figure RE-304846DEST_PATH_IMAGE002
中的六氢吡啶用量重量比（W/W）为：六氢吡啶：纯化水：碳酸钠=1:7:1.7；
Figure RE-235893DEST_PATH_IMAGE006
用室温下配制好的饱和食盐水分三次洗涤步骤
Figure RE-990223DEST_PATH_IMAGE005
得到的油状液，每次搅拌20分钟，静置15分钟，弃去下层洗涤水，得2-甲基-1-（4-甲基苯基）-3-（1-哌啶基）-1-丙酮；其中饱和食盐水的用量和步骤（1）中的六氢吡啶用量重量比（W/W）为：六氢吡啶：饱和食盐水=1:14；
（2）精制
Figure RE-667847DEST_PATH_IMAGE007
在搪瓷反应釜内投入丙酮、2-甲基-1-（4-甲基苯基）-3-（1-哌啶基）-1-丙酮，60～70转/分搅拌速度下滴加盐酸乙醇溶液（w%:30.0～35.0%），控制温度为32～35℃，滴加至pH值为3.0～3.2；其中丙酮、2-甲基-1-（4-甲基苯基）-3-（1-哌啶基）-1-丙酮用量重量比（W/W）为：丙酮：2-甲基-1-（4-甲基苯基）-3-（1-哌啶基）-1-丙酮=3:1；
Figure RE-191233DEST_PATH_IMAGE008
往步骤
Figure RE-558760DEST_PATH_IMAGE007
中的溶液中加入活性炭，升温至回流脱色30分钟，趁热过滤，滤液进结晶釜，降温至6～8℃保温结晶1小时；其中活性炭的用量和步骤
Figure RE-800386DEST_PATH_IMAGE007
中2-甲基-1-（4-甲基苯基）-3-（1-哌啶基）-1-丙酮用量重量比（W/W）为：2-甲基-1-（4-甲基苯基）-3-（1-哌啶基）-1-丙酮：活性炭=70:1；
Figure RE-75509DEST_PATH_IMAGE009
将步骤
Figure RE-656663DEST_PATH_IMAGE008
得到的物料放至离心机离心，甩干得成品湿料，将湿料装盘，装盘厚度不超过2厘米，置于燥箱中，于98～102℃鼓风干燥6-8小时后粉碎，过40目筛，即得所述的盐酸托哌酮化合物。
需要说明的是，一种晶型的形成受很多因素的影响，反应温度、时间、搅拌转速、反应物浓度、结晶条件控制等任何一个因素即使发生很小的变化就可能产生预想不到的变化，例如：在成盐缩合：步骤1中乙醇用量、搅拌速度；步骤3、4中冷却温度；精制：步骤6搅拌速度、温度控制、pH值控制，步骤7温度控制等超出本发明所述用量范围，即使很微小的变化都不能得到本发明所述的盐酸托哌酮化合物，本发明人在研究过程中经历很多失败，但最终花费了大量精力来研究控制细节，终于得到本发明所述的盐酸托哌酮化合物，以上本发明所述的化合物制备过程中的每一个控制参数要点对结果至关重要。
附图说明：
图1是本发明实施例1制备的盐酸托哌酮化合物的X-射线粉末衍射图。
具体实施方式：
实施例1 盐酸托哌酮化合物的制备
包括以下步骤（1-5为成盐缩合工序，6-8为精制工序）：
1、在反应釜内投入19.5Kg的乙醇和30Kg的六氢吡啶，开冷冻水降温，控制温度为24℃，在60转/分搅拌速度下滴加36Kg的盐酸乙醇溶液（w%:30.0%），滴加结束后继续搅拌反应20分钟；
2、在反应釜内加入72Kg的甲醛溶液（w%：36.5%）和54Kg的对甲基苯丙酮，加热回流反应16小时；
3、反应完毕，常压蒸馏，蒸至内温达105℃时结束，冷却至反应釜内温为30℃，加入210Kg的纯化水，搅拌30分钟，得反应液；
4、在中和洗涤釜加入210Kg的纯化水，温度控制为30℃，搅拌加入51Kg的碳酸钠溶解，将步骤3得到的反应液抽至中和洗涤釜内，搅拌20分钟，静止分层20分钟，弃去下层碱水溶液，保留上层油状液；
5、用室温下配制好的420Kg的饱和食盐水分三次洗涤步骤4得到的油状液，每次搅拌20分钟，静置15分钟，弃去下层洗涤水，得2-甲基-1-（4-甲基苯基）-3-（1-哌啶基）-1-丙酮；；
6、在搪瓷反应釜内投入210Kg的丙酮、70Kg的2-甲基-1-（4-甲基苯基）-3-（1-哌啶基）-1-丙酮，60转 /分搅拌速度下滴加盐酸乙醇溶液（w%:30.0），控制温度为32℃，滴加至pH值为3.0；
7、往步骤6中的溶液中加入1Kg的活性炭，升温至回流脱色30分钟，趁热过滤，滤液进结晶釜，降温至6℃保温结晶1小时；
8、将步骤7得到的物料放至离心机离心，甩干得成品湿料，将湿料装盘，装盘厚度1厘米，置于燥箱中，于98℃鼓风干燥8小时后粉碎，过40目筛，即得所述的盐酸托哌酮化合物。
X-射线粉末衍射图见附图1，其图谱中特征峰在2θ为7.0°、17.1°、17.9°、19.3°、20.3°、22.1°、25.6°、25.9°显示。含量：99.97%。
实施例2 盐酸托哌酮化合物的制备
包括以下步骤（1-5为成盐缩合工序，6-8为精制工序）：
1、在反应釜内投入19.5Kg的乙醇和30Kg的六氢吡啶，开冷冻水降温，控制温度为28℃，在70转/分搅拌速度下滴加42Kg的盐酸乙醇溶液（w%:35.0%），滴加结束后继续搅拌反应20分钟；
2、在反应釜内加入72Kg的甲醛溶液（w%：37.0%）和54Kg的对甲基苯丙酮，加热回流反应16小时；
3、反应完毕，常压蒸馏，蒸至内温达105℃时结束，冷却至反应釜内温为40℃，加入210Kg的纯化水，搅拌40分钟，得反应液；
4、在中和洗涤釜加入210Kg的纯化水，温度控制为40℃，搅拌加入51Kg的碳酸钠溶解，将步骤3得到的反应液抽至中和洗涤釜内，搅拌20分钟，静止分层20分钟，弃去下层碱水溶液，保留上层油状液；
5、用室温下配制好的420Kg的饱和食盐水分三次洗涤步骤4得到的油状液，每次搅拌20分钟，静置15分钟，弃去下层洗涤水，得2-甲基-1-（4-甲基苯基）-3-（1-哌啶基）-1-丙酮；；
6、在搪瓷反应釜内投入210Kg的丙酮、70Kg的2-甲基-1-（4-甲基苯基）-3-（1-哌啶基）-1-丙酮，70转 /分搅拌速度下滴加盐酸乙醇溶液（w%:35.0%），控制温度为35℃，滴加至pH值为3.2；
7、往步骤6中的溶液中加入1Kg的活性炭，升温至回流脱色30分钟，趁热过滤，滤液进结晶釜，降温至8℃保温结晶1小时；
8、将步骤7得到的物料放至离心机离心，甩干得成品湿料，将湿料装盘，装盘厚度2厘米，置于燥箱中，于102℃鼓风干燥6小时后粉碎，过40目筛，即得所述的盐酸托哌酮化合物。
X-射线粉末衍射图和实施例1一致。含量：99.93%。
实施例3 盐酸托哌酮化合物的制备
包括以下步骤（1-5为成盐缩合工序，6-8为精制工序）：
1、在反应釜内投入19.5Kg的乙醇和30Kg的六氢吡啶，开冷冻水降温，控制温度为26℃，在65转/分搅拌速度下滴加38Kg的盐酸乙醇溶液（w%:33.0%），滴加结束后继续搅拌反应20分钟；
2、在反应釜内加入72Kg的甲醛溶液（w%：37.0%）和54Kg的对甲基苯丙酮，加热回流反应16小时；
3、反应完毕，常压蒸馏，蒸至内温达105℃时结束，冷却至反应釜内温为35℃，加入210Kg的纯化水，搅拌35分钟，得反应液；
4、在中和洗涤釜加入210Kg的纯化水，温度控制为35℃，搅拌加入51Kg的碳酸钠溶解，将步骤3得到的反应液抽至中和洗涤釜内，搅拌25分钟，静止分层20分钟，弃去下层碱水溶液，保留上层油状液；
5、用室温下配制好的420Kg的饱和食盐水分三次洗涤步骤4得到的油状液，每次搅拌20分钟，静置15分钟，弃去下层洗涤水，得2-甲基-1-（4-甲基苯基）-3-（1-哌啶基）-1-丙酮；；
6、在搪瓷反应釜内投入210Kg的丙酮、70Kg的2-甲基-1-（4-甲基苯基）-3-（1-哌啶基）-1-丙酮，65转 /分搅拌速度下滴加盐酸乙醇溶液（w%:33.0%），控制温度为33℃，滴加至pH值为3.1；
7、往步骤6中的溶液中加入1Kg的活性炭，升温至回流脱色30分钟，趁热过滤，滤液进结晶釜，降温至7℃保温结晶1小时；
8、将步骤7得到的物料放至离心机离心，甩干得成品湿料，将湿料装盘，装盘厚度1.5厘米，置于燥箱中，于100℃鼓风干燥7小时后粉碎，过40目筛，即得所述的盐酸托哌酮化合物。
X-射线粉末衍射图和实施例1一致。含量：99.92%。
本发明提供以下试验及对比结果：
样品1：本发明实施例1制备的盐酸托哌酮化合物
样品2：市售的盐酸托哌酮
将样品1～2进行加速稳定性考察（40℃±2℃，RH 75%±5%），结果见表1。
表1 盐酸托哌酮加速试验结果
Figure RE-991830DEST_PATH_IMAGE011
由表1的结果可以看出，本发明制备的盐酸托哌酮化合物稳定性好，跟现有技术相比具有明显的优势。本发明其他实施例制备的盐酸托哌酮化合物也进行了相同的试验，得到了相似的结果。

Claims (1)

1. 一种的盐酸托哌酮化合物的制备方法，其特征在于：所制备的盐酸托哌酮化合物为晶体，采用X- 射线粉末衍射测定，其图谱中特征峰在2θ±0.2°为7.0°、17.1°、17.9°、19.3°、20.3°、22.1°、25.6°、25.9°显示，制备方法包括如下步骤：
（1）成盐缩合
Figure DEST_PATH_IMAGE001
在反应釜内投入乙醇、六氢吡啶，开冷冻水降温，控制温度为24～28℃，在60～70转/分搅拌速度下滴加w%:30.0～35.0%的盐酸乙醇溶液，滴加结束后继续搅拌反应20分钟；其中乙醇、六氢吡啶、盐酸乙醇溶液用量重量比为：六氢吡啶：乙醇：盐酸乙醇溶液=1:0.65：1.2～1.4；
Figure DEST_PATH_IMAGE002
在反应釜内加入w%≥36.5%的甲醛溶液、对甲基苯丙酮，加热回流反应16小时；其中甲醛溶液、对甲基苯丙酮和步骤
Figure 44705DEST_PATH_IMAGE001
中的六氢吡啶用量重量比为：六氢吡啶：甲醛溶液：对甲基苯丙酮=1:2.4:1.8；
Figure DEST_PATH_IMAGE003
反应完毕，常压蒸馏，蒸至内温达105℃时结束，冷却至反应釜内温为30～40℃，加入纯化水，搅拌30～40分钟，得反应液；其中纯化水和步骤
Figure 165107DEST_PATH_IMAGE001
中的六氢吡啶用量重量比为：六氢吡啶：纯化水=1:7；
Figure DEST_PATH_IMAGE004
在中和洗涤釜加入纯化水，温度控制为30～40℃，搅拌加入碳酸钠溶解，将步骤
Figure 882528DEST_PATH_IMAGE003
得到的反应液抽至中和洗涤釜内，搅拌20～30分钟，静止分层20分钟，弃去下层碱水溶液，保留上层油状液；其中纯化水、碳酸钠和步骤
Figure 12158DEST_PATH_IMAGE001
中的六氢吡啶用量重量比为：六氢吡啶：纯化水：碳酸钠=1:7:1.7；
Figure DEST_PATH_IMAGE005
用室温下配制好的饱和食盐水分三次洗涤步骤
Figure 764213DEST_PATH_IMAGE004
得到的油状液，每次搅拌20分钟，静置15分钟，弃去下层洗涤水，得2-甲基-1-（4-甲基苯基）-3-（1-哌啶基）-1-丙酮；其中饱和食盐水的用量和步骤
Figure 321096DEST_PATH_IMAGE001
中的六氢吡啶用量重量比为：六氢吡啶：饱和食盐水=1:14；
（2）精制
Figure DEST_PATH_IMAGE006
在搪瓷反应釜内投入丙酮、2-甲基-1-（4-甲基苯基）-3-（1-哌啶基）-1-丙酮，60～70转/分搅拌速度下滴加w%:30.0～35.0%的盐酸乙醇溶液，控制温度为32～35℃，滴加至pH值为3.0～3.2；其中丙酮、2-甲基-1-（4-甲基苯基）-3-（1-哌啶基）-1-丙酮用量重量比为：丙酮：2-甲基-1-（4-甲基苯基）-3-（1-哌啶基）-1-丙酮=3:1；
Figure DEST_PATH_IMAGE007
往步骤
Figure 257304DEST_PATH_IMAGE006
中的溶液中加入活性炭，升温至回流脱色30分钟，趁热过滤，滤液进结晶釜，降温至6～8℃保温结晶1小时；其中活性炭的用量和步骤
Figure 925045DEST_PATH_IMAGE006
中2-甲基-1-（4-甲基苯基）-3-（1-哌啶基）-1-丙酮用量重量比为：2-甲基-1-（4-甲基苯基）-3-（1-哌啶基）-1-丙酮：活性炭=70:1；
Figure DEST_PATH_IMAGE008
将步骤
Figure 797187DEST_PATH_IMAGE007
得到的物料放至离心机离心，甩干得成品湿料，将湿料装盘，装盘厚度不超过2厘米，置于干燥箱中，于98～102℃鼓风干燥6-8小时后粉碎，过40目筛，即得所述的盐酸托哌酮化合物。
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A modified Mannich reaction using 1,3-dioxolane;Kazuharu SUMITA等;《Chem. Pharm. Bull.》;19941231;第42卷(第8期);1676-1678 *
Structure of Tolperisone Monohydrochloride;Rumiko TANAKA等;《Analytical Sciences: X-ray Structure Analysis Online》;20070521;第23卷;x85-x86 *

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