CN113101319B - 一种治疗心脑血管病的盐酸托哌酮药物组合物及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，其公开了一种盐酸托哌酮药物组合物及其应用。所述盐酸托哌酮药物组合物，包括以下原料：盐酸托哌酮、诺丽果和五味子。所述应用为上述盐酸托哌酮药物组合物在制备治疗心脑血管药物中的应用。本发明通过精选诺丽果和五味子与盐酸托哌酮复配，一方面可以降低盐酸托哌酮的副作用，减少过敏反应的发生，另一方面可以提升盐酸托哌酮的活性，有效防止动脉血栓的形成。

Description

一种治疗心脑血管病的盐酸托哌酮药物组合物及其应用

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种盐酸托哌酮的组合物及其应用。

背景技术

心血管疾病(CardioVascular Disease，CVD)是世界范围内威胁人类健康的疾病，其发病隐匿，潜伏期长，发病后很难痊愈。随着我国经济的发展和人民生活水平的提高，我国心血管病的患病率和死亡率逐年增加，并呈现出发病年轻化的特点。

盐酸托哌酮(Tolperisone Hydrochloride)，分子式C₁₆H₂₄ClNO；分子量281.83，结构式为：

盐酸托哌酮为中枢性肌肉松弛药，适应症为适用于治疗缺血性血管病，如动脉硬化、血管内膜炎等；还适用于中风后遗症、脑性麻痹症、脊髓末梢神经疾患等。对各种脑血管疾病引起的头痛、眩晕、失眠、肢体发麻、记忆力减退、耳鸣等症状有一定疗效。

20世纪80年代起，脑络通胶囊就应用于临床。脑络通胶囊为中西药复方制剂，由盐酸托哌酮、甲基橙皮苷、维生素B6、丹参浸膏、川芎浸膏、黄芪浸膏组方而成。功能主治为：补气活血、通经活络，具有扩张血管、增加脑血流量作用，用于脑血栓、脑动脉硬化、中风后遗症等各种脑血管疾病气虚血瘀证引起的头痛、眩晕、半身不遂、肢体发麻、神疲乏力等症。

中西药复方制剂在临床应用较为广泛，但这部分制剂成分复杂，除中药外尚含有一种或多种化药成分，临床使用中易忽略其化药成分的安全性问题，包括其引起的不良反应。据统计，脑络酮胶囊存在过敏反应较为突出，可能与其盐酸托哌酮组分有关(关注中西药复方制剂的风险，金泉，家庭药箱疾病防治，33-33)。

CN1919255A公开了一种脑络通滴丸，包含丹参浸膏、盐酸托哌酮、川芎浸膏、甲基橙皮甙、黄芪浸膏、维生素B6的药物组合物，该发明解决了具有起效快，生物利用度高等优点，但未关注盐酸托哌酮组分的安全性问题。

随着患心脑血管系统疾病人数的上升，盐酸托哌酮作为治疗心脑血管病药物的主要成分被广泛应用。因此，提供一种安全性高的盐酸托哌酮药物组合物，具有重要的社会和经济效益。

发明内容

为了解决以上技术问题，本发明提供了一种盐酸托哌酮药物组合物及其应用。

为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

一种盐酸托哌酮药物组合物，包括以下原料：盐酸托哌酮、诺丽果和五味子。

优选地，所述盐酸托哌酮药物组合物，包括以下重量份的原料：盐酸托哌酮20-50份、诺丽果10-25份和五味子8-16份。

进一步优选地，所述盐酸托哌酮药物组合物，包括以下重量份的原料：盐酸托哌酮25-45 份、诺丽果11-24份和五味子9-14份。

以上技术方案均能够实现本发明所述的技术效果，且在一些优选的实施方案中，所达到的技术效果优于其他方案。

例如：

盐酸托哌酮、诺丽果和五味子的重量比为7：3：2，其中一个优选的所述盐酸托哌酮药物组合物其具体组分按重量份计包括：盐酸托哌酮35份、诺丽果15份和五味子10份。

本发明还提供了上述盐酸托哌酮药物组合物的制备方法，包括以下步骤：

S1、将诺丽果和五味子粉碎，得到细粉料；

S2、向步骤S1得到的细粉料中加入乙醇水溶液，水浴提取，得到提取液；

S3、向步骤S2得到的提取液中加入盐酸托哌酮和环状糊精，混合均匀后，减压浓缩，即得，所述盐酸托哌酮药物组合物。

优选地，步骤S2中所述细粉料与乙醇水溶液的质量比为1:10-15。

优选地，步骤S2中所述乙醇水溶液的质量百分数为70-75％。

优选地，步骤S2中所述水浴提取的条件为：70-85℃下水浴提取2-3h。

优选点地，步骤S3中所述环状糊精的加入量为盐酸托哌酮质量的0.03-0.05％。

本发明还提供了上述盐酸托哌酮药物组合物在制备治疗心脑血管药物中的应用。

优选地，所述药物的剂型包括丸剂、颗粒剂、胶囊剂、口服液和片剂。

本发明还提供了一种治疗心脑血管的药物，包括上述盐酸托哌酮药物组合物。

本发明的有益效果为：

诺丽学名为海巴戟，含有人体必需的各种营养成分、维生素、矿物质及有效成分，主要成分包括多糖、酚类、黄酮类、萜烯类化合物、莨菪亭、萜类化合物、生物碱、蒽醌、黄酮苷、环烯醚萜苷和芦丁、植物甾醇类等。诺丽具有抗过敏、抗氧化、抗病毒、抗肿瘤、增强免疫力、降低心血管疾病等功能。五味子为木兰科植物五味子的干燥成熟果实，五味子化学成分主要有木脂素、挥发油、有机酸、萜类、黄酮、多糖等。药理研究表明其具有较好的心血管保护作用、抗氧化和免疫活性。本发明通过精选诺丽果和五味子与盐酸托哌酮复配，一方面可以降低盐酸托哌酮的副作用，减少过敏反应的发生，另一方面可以提升盐酸托哌酮的活性，有效防止动脉血栓的形成。

具体实施方式

以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。

在进一步描述本发明具体实施方式之前，应理解，本发明的保护范围不局限于下述特定的具体实施方案；还应当理解，本发明实施例中使用的术语是为了描述特定的具体实施方案，而不是为了限制本发明的保护范围。

当实施例给出数值范围时，应理解，除非本发明另有说明，每个数值范围的两个端点以及两个端点之间任何一个数值均可选用。除非另外定义，本文中使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同意义。

本发明对所采用原料的来源不作限定，如无特殊说明，本发明所采用的原料均为本技术领域普通市售品。

基础实施例

一种盐酸托哌酮药物组合物，包括以下重量份的原料：盐酸托哌酮20-50份、诺丽果10-25 份和五味子8-16份。

本发明还提供了上述盐酸托哌酮药物组合物的制备方法，包括以下步骤：

S1、将诺丽果和五味子粉碎，得到粒径为30-50μm细粉料；

S2、向步骤S1得到的细粉料中加入乙醇水溶液，水浴提取，得到提取液；步骤S2中所述细粉料与乙醇水溶液的质量比为1:10-15；所述乙醇水溶液的质量百分数为70-75％；所述水浴提取的条件为：70-85℃下水浴提取2-3h；

S3、向步骤S2得到的提取液中加入盐酸托哌酮和环状糊精，混合均匀后，减压浓缩，干燥、粉碎，即得所述盐酸托哌酮药物组合物；所述环状糊精的加入量为盐酸托哌酮质量的 0.03-0.05％。

本发明还提供了上述盐酸托哌酮药物组合物在制备治疗心脑血管药物中的应用。

优选地，所述药物的剂型包括丸剂、颗粒剂、胶囊剂、口服液和片剂。

本发明还提供了一种治疗心脑血管的药物，包括上述盐酸托哌酮药物组合物。

实施例1-6一种盐酸托哌酮药物组合物及其制备方法

实施例1-6中所述盐酸托哌酮药物组合物的原料及用量(重量份)如表1所示。

表1

	实施例1	实施例2	实施例3	实施例4	实施例5	实施例6
							盐酸托哌酮/份	20	50	25	45	40	35
诺丽果/份	10	25	11	24	20	15
							五味子/份	16	8	14	9	12	10

上述盐酸托哌酮药物组合物的制备方法，包括以下步骤：

S1、将诺丽果和五味子粉碎，得到粒径为40μm细粉料；

S2、向步骤S1得到的细粉料中加入乙醇水溶液，水浴提取，得到提取液；步骤S2中所述细粉料与乙醇水溶液的质量比为1:12；所述乙醇水溶液的质量百分数为72％；所述水浴提取的条件为：80℃下水浴提取2.5h；

S3、向步骤S2得到的提取液中加入盐酸托哌酮和环状糊精，混合均匀后，减压浓缩，干燥、粉碎，即得所述盐酸托哌酮药物组合物；所述环状糊精的加入量为盐酸托哌酮质量的 0.04％。

对比例1

本对比例与实施例6的不同在于：所述盐酸托哌酮药物组合物中诺丽果为9重量份、五味子为20重量份。

对比例2

本对比例与实施例6的不同在于：所述盐酸托哌酮药物组合物中诺丽果为30重量份、五味子为5重量份。

对比例3

本对比例与实施例6的不同在于：所述盐酸托哌酮药物组合物中用黄芪代替五味子。

对比例4

本对比例与实施例6的不同在于：制备过程中不添加环状糊精。

一、抗过敏效果评价

1、实验动物：KM小鼠，体重18-22g，雌雄各半。

2、实验方法：将小鼠随机分为模型组、实验组1、实验组2、实验组3、实验组4、实验组5、实验组6、对比组1、对比组2、对比组3、对比组4、单一组分盐酸托哌酮组和阳性对照组，每组10只，用8％硫化钠酒精溶液法腹部脱毛(2cm×3cm)，24h后用5％DNCB丙酮液(0.05ml/只)涂布于小鼠脱毛后的腹部皮肤致敏，次日强化1次。致敏前1天开始，模型组给予等容积蒸馏水，盐酸托哌酮组每日给予盐酸托哌酮30mg盐酸托哌酮/kg；阳性对照组每日给予醋酸泼尼松13mg/kg、实验组1-6和对比组1-4分别给予实施例1、实施例2、实施例3、实施例4、实施例5、实施例6、对比例1、对比例2、对比例3和对比例4制备的盐酸托哌酮药物组合物，各组按每日10mg盐酸托哌酮/kg，灌胃给药，连续7d。末次给药40min后，用1％DNCB丙酮液(0.02ml/只)涂右耳激发过敏反应。24h后，颈椎脱臼处死小鼠，剪下双耳，用8mm打孔器分别在左右耳相同部位打下圆耳片，在分析天平称重，以两耳片重量差，作为 DTH强度指标，比较组间差异，结果如表2所示。

表2盐酸托哌酮药物组合物对DNCB(2，4一二硝基氯)苯致迟发型超敏反应小鼠耳廓肿的影响

组别	两耳重量差mg
		模型组	3.5±1.7
实验组1	2.6±0.6*
		实验组2	2.5±0.8*
实验组3	2.3±0.9*
		实验组4	2.1±0.8*
实验组5	1.9±0.7**
		实验组6	1.5±0.5**
对比组1	2.8±0.5
		对比组2	3.0±0.7
对比组3	2.7±1.3
		对比组4	2.4±0.9*
盐酸托哌酮组	3.4±1.1
		阳性对照组	1.3±0.8**

注：与模型组比较，*P<0.05，**P<0.01。

由上表可知，本发明制备的盐酸托哌酮药物组合物均能有效减少两耳重量差，与模型组相比较，实验组1-4具有明显的统计学差异(*P<0.05)，实验组5-6组具有显著性差异(P<0.01)。说明盐酸托哌酮药物组合物对过敏介质(如DNCB等)诱发的耳廓毛细血管扩张有明显抑制作用。即，本发明提供的盐酸托哌酮药物组合物可显著抑制DNCB诱导的Ⅳ型迟发型超敏反应，具有一定的抗过敏作用。

二、对动脉血栓形成的影响

1、动物与分组：SD大鼠，雄性，体重200-220g，随机分为实验组1、实验组2、实验组3、实验组4、实验组5、实验组6、对比组1、对比组2、对比组3、对比组4、单一组分盐酸托哌酮组和空白对照组，每组10只，其中，实验组1-6和对比组1-4分别给予实施例1、实施例2、实施例3、实施例4、实施例5、实施例6、对比例1、对比例2、对比例3和对比例4制备的盐酸托哌酮药物组合物，盐酸托哌酮组给药单一的盐酸托哌酮，空白对照组给药等体积生理盐水。

2、实验方法：将大鼠用2.5％戊巴比妥钠(30mg/kg)腹腔注射麻醉，仰卧位固定，分离右侧颈总动脉，采用电流损失颈动脉内膜法，用体内血栓形成仪测定不同组动物颈动脉血栓形成时间。将刺激电极和温度探头挂于颈总动脉上，各组按15mg盐酸托哌酮/kg灌胃给药，给药后10min开始刺激，刺激强度为2.5，刺激5min后关闭刺激开关，取下电极，3min后调节温控表至零位，观察动脉温度突降时间，记录电刺激开始至动脉温度突降的时间，该时间为颈动脉血栓形成的时间，结果如表3所示。

表3对大鼠颈动脉血栓形成时间的影响

组别	血栓形成时间s
		空白对照组	992.4±432.89
实验组1	1644.72±400.55**#
		实验组2	1706.83±412.66**#
实验组3	1760.55±386.07**#
		实验组4	1788.93±392.11**#
实验组5	1833.25±352.88**##
		实验组6	1886.56±379.13**##
对比组1	1538.98±349.24*
		对比组2	1599.23±329.88*
对比组3	1569.51±412.04*
		对比组4	1825.89±331.28**##
盐酸托哌酮组	1508.98±216.22*

注：与空白对照组比较，*P<0.05，**P<0.01；与盐酸托哌酮组相比，#P<0.05，##P<0.01。

由上表可知，与空白对照组相比，实验组1-6具有显著性差异(P<0.01)，表明本发明的盐酸托哌酮药物组合物对大鼠实验性动脉血栓形成有保护作用，与盐酸托哌酮组相比，实验组1-4具有明显的统计学差异(*P<0.05)，实验组5-6组具有显著性差异(P<0.01)，表明本发明的盐酸托哌酮与诺丽果和五味子具有协同增效作用。

以上是结合具体实施例对本发明进一步的描述，但这些实施例仅仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。

Claims (4)

1.一种治疗心脑血管病的盐酸托哌酮药物组合物，其特征在于，由以下重量份的原料制成：盐酸托哌酮7份、诺丽果3份和五味子2份；

所述的盐酸托哌酮药物组合物的制备方法，包括以下步骤：

S1、将诺丽果和五味子粉碎，得到细粉料；

S2、向步骤S1得到的细粉料中加入乙醇水溶液，水浴提取，得到提取液；

S3、向步骤S2得到的提取液中加入盐酸托哌酮和环状糊精，混合均匀后，减压浓缩，即得所述盐酸托哌酮药物组合物；

步骤S2中所述细粉料与乙醇水溶液的质量比为1:10-15；

步骤S3中所述环状糊精的加入量为盐酸托哌酮质量的0.03-0.05%。

2.权利要求1所述盐酸托哌酮药物组合物在制备治疗心脑血管病的药物中的应用。

3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述药物的剂型选自丸剂、颗粒剂、胶囊剂、口服液和片剂。

4.一种治疗心脑血管病的药物，其特征在于，包括权利要求1所述的盐酸托哌酮药物组合物。