CN113181205B - 包括nmn的药物组合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了包括NMN的药物组合物及其应用，还提供了色氨酸或者包括色氨酸和维生素B3的组合物在制备NMN增效剂中的应用。研究发现，单用NMN、维生素B3、色氨酸均无明显改善睡眠的效果，而色氨酸或者色氨酸和维生素B3的组合物可以提高NMN改善睡眠的作用，与NMN一起能够形成具有明显改善睡眠作用的复合物。其中，包括色氨酸和NMN的药物组合物或者包括色氨酸、维生素B3和NMN的药物组合物，或者包括色氨酸、维生素B3和NMN以及葡萄籽提取物、罗布麻提取物和铁皮石斛的药物组合物，不仅具有显著提高的改善睡眠的作用，而且其改善睡眠的效果显著优于单一成分的作用。

Description

包括NMN的药物组合物及其应用
技术领域
本发明属于药品领域，涉及一种包括NMN的药物组合物及其应用。
背景技术
现代流行学研究表明，15～35％的成人都存在睡眠质量问题，工作和生活压力、沉溺于手机和游戏、精神压力和疾病等因素都在严重影响着青年人和老年人的睡眠质量。睡眠质量问题不仅与多种精神障碍的发生发展有关，同时也是导致多种躯体疾病，意外事故和死亡发生的高危因素，睡眠质量也影响衰老和寿命。睡眠周期由非快动眼动周期和快动眼动周期组成。非快动眼动睡眠又分为浅睡期、轻睡期、中睡期和深睡期4期，然后进入快动眼动睡眠期，算是一个睡眠周期结束，而后继续启动下一个睡眠周期。睡眠是恢复精力所必须的休息，有利于精神和体力的恢复。人的身体健康和寿命与深睡眠时间的长短密切相关，睡眠最深的时候是人体内免疫物质释放最多的时候，能够提高机体免疫力，使身体的防病、抗病、康复疾病的能力增强。深度睡眠还与神经系统清除垃圾和修复功能、巩固记忆力有密切关系，因此深度睡眠与健康的关系最为密切。但是一般的镇静催眠药无法诱导深睡眠的增加。
睡眠障碍是指人在有充足的睡眠时间及睡眠环境时，仍对睡眠时间及睡眠质量不满足，并且影响日间社会功能紊乱的一种主观体验。表现在起始睡眠困难(入睡时间超过30min)、睡眠维持障碍、早醒、睡眠质量下降和总睡眠时间减少等，临床上混合型的患者居多。严重者可转化成慢性的长期睡眠障碍，甚至彻夜不眠。
目前针对失眠的治疗以西医为主，常用的改善睡眠的药物主要有异戊巴比妥、苯二氮卓类如地西泮、巴比妥类如苯巴比妥。这些药物在一定程度上能够改善睡眠，缓解睡眠障碍，但是，长期服用安眠药物容易使患者产生赖药性，还会导致一系列不良反应，如记忆力下降、认知功能缺损、宿醉等。同时可能由于停药反跳导致顽固性失眠，给患者带来长期的痛苦和心理负担。
NMN(β-烟酰胺单核苷酸)是烟酰胺磷酸核糖转移酶反应的产物，分子式C11H15N2O8P，分子量334.22，是辅酶Ⅰ(NAD+)的关键前体之一。NAD+的合成路径有三种，分别为Preiss-Handler途径、犬尿氨酸途径和补救合成途径。烟酰胺单核苷酸(NMN)可以通过补救合成途径变成NAD+，是哺乳动物NAD+来源的主要途径。补充NMN可以改善胰岛素分泌、线粒体功能、心脏功能、减少DNA损伤；改善肥胖症、酒精性肝病、视网膜变性等疾病；缓解和改善缺血性心脑组织损伤如治疗脑卒中、心脏缺血再灌注等；改善氧化相关的退行性疾病和亚健康人群的身体机能，如治疗阿尔兹海默症和帕金森病、疲劳综合征等；同时还具有调节生物钟，改善睡眠等作用。NMN本身就是人体内天然存在的物质，也存在于很多食物之中，如西兰花、卷心菜、黄瓜、毛豆、鳄梨等，所以安全性极高，几乎无明显副作用。研究证实，NMN在体内的吸收非常迅速，口服NMN能够迅速提升细胞内的NAD+水平，但是NMN口服后部分降解为烟酰胺会影响NAD+补救合成途径的酶的活性，而且NMN在细胞内转化NAD+时需要消耗能量，因此会限制NMN作用的发挥。在医药界，美国目前已发明了一组包含NAD+、NMN、NR等活性成分的组合物，可用于抗衰老和抗氧化治疗；华盛顿大学研发了用于改善年龄相关的肥胖症、高血脂、2型糖尿病的治疗方法和以NMN为活性成分的药物；吉田大学的研究者发明了NMN和NR及其盐类为原料的药物，可用于治疗角膜障碍等。在日本的Megumi也已开发了NMN与白藜芦醇的食物组合物。目前有关NMN的保健品应用等专利在国际上已有数千项，在国内亦已有300多项。美国FDA已给予NR食品添加剂原料安全性认证，在欧盟、日本、澳洲，NMN也都已被认为是安全食品。
虽然NMN被认为有调节生物钟、改善睡眠的作用，因疗效较差，目前还未有相关药品面市，在本发明中我们发现小鼠在200毫克/公斤体重的剂量时才出现轻度的镇静催眠作用。折算到人体的剂量相当于60公斤的人要服用1000毫克才能达到这一效果。大剂量服用NMN不但价格昂贵，而且会出现副作用。
因此，降低NMN给药剂量、提高或者增强NMN改善睡眠的作用是研发人员亟需解决的问题之一。
发明内容
为了克服NMN给药剂量大、疗效差的问题，本发明提供了包括NMN的药物组合物及其应用，还提供了一种色氨酸或者包括色氨酸和维生素B3的组合物的新用途。即色氨酸或者包括色氨酸和维生素B3的组合物在制备NMN增效剂中的应用。
色氨酸是人体必需的氨基酸，不仅可以用来制作氨基酸注射液，也可用于妊娠期妇女营养补充剂和乳幼儿的特殊奶粉等。色氨酸是人体必须氨基酸，是合成蛋白质的原料。色氨酸也能转化成神经递质5-羟色胺，是中枢重要的神经递质。色氨酸参与合成NAD+，但是合成步骤多，耗能多，因此认为对人体内NAD+的含量贡献不大。本发明的色氨酸可以采用L-色氨酸，也可以采用D-色氨酸，或者两者的混合物。
使用色氨酸作为NMN增效剂的概念还未有公开、教导、提出过，而且动物实验研究发现色氨酸单独使用也无明显改善睡眠的作用。本发明意外发现色氨酸可以提高或者增强NMN改善睡眠的作用；或者可以提高或者增强NMN对于受试者中睡眠障碍相关病证的治疗效果。
维生素B3(Vitamin B3)也称作烟酸，维生素B3还包括其衍生物烟酰胺。烟酸外观为白色晶体或白色结晶性粉末，可溶于水，主要存在于动物内脏、肌肉组织中，水果，蛋黄中也有微量存在，是人体必需的13种维生素之一。同样为NAD+前体物，可在细胞内通过不同途径转化成NAD+。
本发明研究发现种色氨酸或者包括色氨酸和维生素B3的组合物可以提高或者增强NMN改善睡眠的作用；或者可以提高或者增强NMN对于受试者中睡眠障碍相关病证的治疗效果。
进一步地，所述睡眠障碍相关病证可以选自但不局限于失眠、入睡困难、易醒或早醒、睡眠持续时间过短或深度睡眠时间过短等。
作为优选的实施方式，所述组合物还包括葡萄籽提取物、罗布麻提取物和铁皮石斛中的至少一种。
葡萄籽是葡萄的种子，经晒干后分离葡萄皮、葡萄梗后所得产物。葡萄籽提取物是从葡萄籽中分离出来的活性物质，主要由原花青素、儿茶素、没食子酸等多酚组成，是迄今发现的植物来源的最高效的抗氧化剂之一，具有非常强的内在活性，抗自由基氧化能力是维生素E的50倍，维生素C的20倍。葡萄籽提取物是葡萄籽工业衍生物，是富含抗氧化剂和低聚原花青素复合物，葡萄籽提取物能有效清除体内多余的自由基，保护人体细胞组织免受自由基的氧化损伤，防治过敏、癌症、衰老等100多种与自由基有关的疾病，具有抗癌、抗肿瘤、抗病毒、消炎杀菌、保护心血管、保护大脑神经、营养神经系统、改善睡眠和焦虑情绪、提高人体免疫力的强力效果等作用。其通常含有≥95wt％的原花青素，采用水或者乙醇等溶剂，从葡萄(Vitis vinifera L.)的籽中提取得到。本发明的葡萄籽提取物可以采用市售产品，葡萄籽提取物中原花青素的含量≥95wt％，也可以采用葡萄籽经水或者乙醇水溶液提取浓缩干燥后得到。其中，浓缩比可以但不局限于采用5：1-100：1，例如20：1或者50：1。
罗布麻(A.venetum L.)为夹竹桃科植物，适应性极强，广布于我国北方盐碱荒漠地区。罗布麻叶味甘、苦，凉。归肝经。具有平肝安神，清热利水的功效。常用于治疗肝阳眩晕，心悸失眠，浮肿尿少等。罗布麻提取物主要含有芦丁、金丝桃苷、槲皮素、芸香苷、山奈酚等黄酮类成分，具有降血压、降血脂、改善心脏功能、抑制血小板聚集及延缓衰老等作用，且对中枢神经系统的影响。罗布麻叶浸膏有一定镇静、镇痛作用。罗布麻叶提取物中的极性偏大一些的部分以及水浸膏醚提取物中的极性偏小一些部分，均有镇静作用物质存在，并能延长其他催眠药物(如水合氯醛、异戊巴比妥等)的作用。罗布麻叶提取物还可减少实验动物肝内褐色素及脂质过氧化物，提高谷胱甘肽过氧化物等的抗氧化酶活性，增加免疫功能，延长动物生存期，并有一定改善小鼠记忆力和抗疲劳的能力。本发明的罗布麻叶提取物可以采用市售产品，也可以采用罗布麻叶经水或者乙醇水溶液煎提，浓缩，干燥制成浓缩粉。其中，浓缩比可以但不局限于采用5：1-100：1，例如20：1或者50：1。
铁皮石斛(Dendrobium officinale Kimura et Migo)：兰科石斛属草本植物，生于海拔达1600米的山地半阴湿的岩石上。主要分布于中国安徽、浙江、福建等地。入药部位为其干燥茎，与“冬虫夏草、天山雪莲、深山野灵芝、三两重人参、百二十年首乌、花甲之茯苓、海底珍珠、苁蓉”并称为“中华九大仙草”。在民间，铁皮石斛作为珍贵的中草药和保健食品，享有“药中黄金”之美誉，是滋阴补气的极品。现代药理学研究发现铁皮石斛具有增强免疫、抗疲劳、抗氧化、促消化、促进唾液分泌、降血糖、降血压、抗肝损伤、抗肿瘤等药理作用。现代多项研究表明，铁皮石斛具有护肝、抗肿瘤、降血糖、胃溃疡保护和增强人体机体免疫力等功效。本发明的铁皮石斛采用市售产品，符合中国药典2020版的质量标准。优选为经粉碎后得到的粉末，更优选为超细粉(500目-10000目)。
尽管葡萄籽提取物、罗布麻提取物和铁皮石斛均被认为是改善睡眠作用的天然物质，然而在动物实验研究中发现三者单独使用均无明显的改善睡眠的作用。
更重要的是，本发明研究发现上述三者与色氨酸和维生素B3联合使用可以进一步提高NMN改善睡眠的效果。
本发明还提供了一种NMN增效剂，包括色氨酸。
在某些优选的实施方式中，还包括维生素B3。
在某些优选的实施方式中，色氨酸与维生素B3的质量比为15-27.5：0.6-17，更优选地，色氨酸与维生素B3的质量比为8-14.5：14.5-17。
在某些优选的实施方式中，所述NMN增效剂还包括葡萄籽提取物、罗布麻提取物和铁皮石斛。
在某些优选的实施方式中，所述NMN增效剂还包括葡萄籽提取物。
在某些优选的实施方式中，所述NMN增效剂还包括葡萄籽提取物和铁皮石斛。
在某些优选的实施方式中，维生素B3、色氨酸、葡萄籽提取物、罗布麻提取物与铁皮石斛的质量比为0.6-17：1.5-28.5：0.6-23：0.5-17：1.5-28.5；更优选的，维生素B3、色氨酸、葡萄籽提取物、罗布麻提取物、铁皮石斛与的质量比为14.5-17：8-14.5：7-23：8.5-17：13-15。
本发明还提供了一种药物组合物，包括本发明任一所述的NMN增效剂和NMN。
在某些优选的实施方式中，所述NMN增效剂与NMN的质量比为4.7-86：3-30，优选为50：100-75：25，更优选为66：34-75：25。
本发明还提供了一种药物制剂，其特征在于，包括本发明任一所述的药物组合物。
以上述药物组合物为活性成分，加入常规辅料，按照常规工艺，制成临床上可接受的片剂、胶囊剂、散剂、丸剂、颗粒剂、糖浆剂、冲剂、注射剂、溶液剂、合剂、洗剂、涂剂、膜剂、贴膏剂、软膏剂、栓剂、糊剂、凝胶剂、气雾剂或喷雾剂。片剂可以是泡腾片或者含片。膜剂可以是口腔药膜。
所述常规辅料为：填充剂、崩解剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、甜味剂、矫味剂、防腐剂、基质等。填充剂包括：淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、甲壳素、微晶纤维素、蔗糖等；崩解剂包括：淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素纳等；润滑剂包括：硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石粉、二氧化硅等；助悬剂包括：聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、蔗糖、琼脂、羟丙基甲基纤维素等；粘合剂包括，淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等；甜味剂包括：糖精钠、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等；矫味剂包括：甜味剂及各种香精；防腐剂包括：尼泊金类、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸及其盐类、苯扎溴铵、醋酸氯乙定、桉叶油等；基质包括：PEG6000、PEG4000、虫蜡等。
本发明还提供了上述药物组合物或者上述所述的药物制剂在制备具有改善睡眠作用的药物中的应用。
进一步，所述改善睡眠作用选自缩短睡眠诱导时间、延长睡眠持续时间和增加睡眠深度中的至少一种。
本发明还提供了上述药物组合物或者上述所述的药物制剂在制备预防或者治疗睡眠障碍相关病证的药物中的应用。
进一步，所述睡眠障碍相关病证选自失眠、入睡困难、易醒或早醒、睡眠持续时间过短中的至少一种。
可选的，睡眠持续时间过短包括深度睡眠持续时间过短。
本发明的技术方案具有如下优点：
(1)本发明研究发现，单用NMN(给药剂量100mg/kg以及100mg/kg以下)、单用维生素B3(给药剂量100mg/kg以及100mg/kg以下)或者单用色氨酸(给药剂量100mg/kg以及100mg/kg以下)均无明显改善睡眠的效果，而研究发现色氨酸或者色氨酸和维生素B3的组合物可以提高NMN改善睡眠的作用，作为NMN增效剂。其中，包括色氨酸和NMN的药物组合物或者包括色氨酸、维生素B3和NMN的药物组合物，不仅具有显著提高的改善睡眠的作用，而且其改善睡眠显著优于单一成分的作用，具有显著增效的作用。
(2)本发明进一步研究发现，单用葡萄籽提取物(给药剂量80mg/kg及80mg/kg以下)、单用罗布麻提取物(给药剂量60mg/kg及60mg/kg以下)及单用铁皮石斛(给药剂量125mg/kg及125mg/kg以下)均无明显改善睡眠的效果，而研究发现上述三种物质与色氨酸和维生素B3的组合物联合使用可以进一步提高NMN改善睡眠的作用，作为NMN增效剂，其中，包括色氨酸、维生素B3、NMN、葡萄籽提取物、罗布麻提取物和铁皮石斛的药物组合物不仅具有显著的改善睡眠的作用，而且其改善睡眠的效果显著优于单一成分的效果，具有协同增效的作用。
(3)本发明进一步研究发现，通过限定维生素B3、色氨酸、葡萄籽提取物、罗布麻提取物、铁皮石斛与的质量比为14.5-17：8-14.5：7-23：8.5-17：13-15，五个成分在特定的配比下相互配合、共同作用，使得该增效剂具有最好的增效作用，通过限定NMN增效剂为66：34-75：25，增效剂与NMN在特定的配比下相互配合、共同作用，使得该药物组合物具有最优的改善睡眠的效果。
(4)不同于中药药味众多、制剂粗糙、质量不易控制及常规镇静催眠药安全性低、白天头昏乏力、易成瘾性和依赖性甚至加重失眠等缺点，本发明的药物组合物经动物实验证实对睡眠有明显的改善作用，能明显缩短实验动物的睡眠诱导时间，延长实验动物睡眠的持续时间，提高睡眠质量，且具有安全、基本无毒性、无成瘾性、口服吸收良好等优点。人用剂量在0.35-0.70g/人/天(60kg.BW)时即有效，根据需要可以安全地进一步增加服用量。
(5)本发明的药物组合物针对入睡困难、睡眠持续时间过短和易醒的睡眠障碍者，按一定比例混合NMN及其他活性成分配的的一种具有明显改善睡眠作用的复方制剂。而且药物组成成分简单明确可在保证药物质量的前提下，按照研发比例实现机械化大规模生产。
附图说明
图1为NMN的不同剂量在戊巴比妥钠阈下剂量催眠实验结果；
图2为NMN的不同剂量在延长戊巴比妥钠睡眠持续时间实验结果；
图3为复方NMN各组分在戊巴比妥钠阈下剂量催眠实验结果；
图4为复方NMN各组分在延长戊巴比妥钠睡眠持续时间实验结果；
图5为复方NMN的不同配比在戊巴比妥钠阈下剂量催眠实验结果；
图6为复方NMN的不同配比在延长戊巴比妥钠睡眠持续时间实验结果；
图7为复方NMN的核心药物在戊巴比妥钠阈下剂量催眠实验结果；
图8为复方NMN的核心药物在延长戊巴比妥钠睡眠持续时间实验结果；
图9为复方NMN的不同剂量在戊巴比妥钠阈下剂量催眠实验结果；
图10为复方NMN的不同剂量在延长戊巴比妥钠睡眠持续时间实验结果。
具体实施方式
提供下述实施例是为了更好地进一步理解本发明，并不局限于所述最佳实施方式，不对本发明的内容和保护范围构成限制，任何人在本发明的启示下或是将本发明与其他现有技术的特征进行组合而得出的任何与本发明相同或相近似的产品，均落在本发明的保护范围之内。
实施例中未注明具体实验步骤或条件者，按照本领域内的文献所描述的常规实验步骤的操作或条件即可进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规试剂产品。
葡萄籽提取物购自武汉冠英生物科技有限公司，规格是食品级，浓缩比为50：1的浓缩粉。罗布麻提取物购自陕西横岭天然生物制品有限公司，规格是食品级，浓缩比为50：1的浓缩粉；铁皮石斛购自霍山县雨松中药材农民专业合作社，规格食品级，超细粉。L-色氨酸购自浙江惠之品生物科技有限公司，纯度为99％；维生素B3购自江西兄弟医药有限公司，纯度为99％；NMN购自蓝康药业苏州有限公司，为酶催化技术获得的β-NMN，纯度为99％以上。
实施例1
本实施例的增效剂组成为：L-色氨酸4.7g。
本实施例的药物组合物组成为：L-色氨酸4.7g，NMN 30g。
该药物组合物的制备方法为：分别取选定重量的L-色氨酸和NMN，混合均匀，即得。
本实施例的药物组合物加入常规辅料，按照常规工艺，制成片剂。
实施例2
本实施例的增效剂组成为：L-色氨酸86g。
本实施例的药物组合物的原料药组成为：L-色氨酸86g，NMN 3g。
该药物组合物的制备方法为：分别取选定重量的L-色氨酸和NMN，混合均匀，即得。
本实施例的药物组合物加入常规辅料，按照常规工艺，制成胶囊剂。
实施例3
本实施例的增效剂组成为：L-色氨酸50g。
本实施例的药物组合物组成为：L-色氨酸50g，NMN 100g。
该药物组合物的制备方法为：分别取选定重量的L-色氨酸和NMN，混合均匀，即得。
本实施例的药物组合物加入蒸馏水，溶解，制成溶液剂。
实施例4
本实施例的增效剂组成为：L-色氨酸50g，维生素B3 50g。
本实施例的药物组合物组成为：L-色氨酸50g，维生素B3 50g，NMN 100g。
该药物组合物的制备方法为：分别取选定重量的L-色氨酸、维生素B3和NMN，混合均匀，即得。
本实施例的药物组合物加入蒸馏水，溶解，制成溶液剂。
实施例5
本实施例的增效剂组成为：L-色氨酸15g，维生素B3 170g。
本实施例的药物组合物组成为：L-色氨酸15g，维生素B3 170g，NMN 100g。
该药物组合物的制备方法为：分别取选定重量的L-色氨酸、维生素B3和NMN，混合均匀，即得。
本实施例的药物组合物加入常规辅料，按照常规工艺，制成软膏剂。
实施例6
本实施例的增效剂组成为：L-色氨酸15g，维生素B3 0.6g。
本实施例的药物组合物组成为：L-色氨酸15g，维生素B3 0.6g，NMN 100g。
该药物组合物的制备方法为：分别取选定重量的L-色氨酸、维生素B3和NMN，混合均匀，即得。
本实施例的药物组合物加入常规辅料，按照常规工艺，制成糖浆剂。
实施例7
本实施例的增效剂组成为：L-色氨酸8g，维生素B3 17g。
本实施例的药物组合物组成为：L-色氨酸8g，维生素B3 17g，NMN 28.5g。
该药物组合物的制备方法为：分别取选定重量的L-色氨酸、维生素B3和NMN，混合均匀，即得。
本实施例的药物组合物加入常规辅料，按照常规工艺，制成注射剂。
实施例8(复方一)
本实施例的增效剂组成为：维生素B38.5g，L-色氨酸28.5g，葡萄籽提取物8.5g，罗布麻提取物8.5g，铁皮石斛28.5g。
本实施例的药物组合物组成为：维生素B3 8.5g，L-色氨酸28.5g，NMN 17.5g，葡萄籽提取物8.5g，罗布麻提取物8.5g，铁皮石斛28.5g。
该药物组合物的制备方法为：分别取选定重量的L-色氨酸、维生素B3、NMN、葡萄籽提取物、罗布麻提取物和铁皮石斛，混合均匀，即得。
本实施例的药物组合物加入蒸馏水，溶解，制成溶液剂。
实施例9(复方二)
本实施例的增效剂组成为：维生素B3 17g，L-色氨酸8g，葡萄籽提取物23g，罗布麻提取物8.5g，铁皮石斛15g。
本实施例的药物组合物组成为：维生素B3 17g，L-色氨酸8g，NMN 28.5g，葡萄籽提取物23g，罗布麻提取物8.5g，铁皮石斛15g。
该药物组合物的制备方法为：分别取选定重量的L-色氨酸、维生素B3、NMN、葡萄籽提取物、罗布麻提取物和铁皮石斛，混合均匀，即得。
本实施例的药物组合物加入蒸馏水，溶解，制成溶液剂。
实施例10(复方三)
本实施例的增效剂组成为：维生素B3 8.5g，L-色氨酸28.5g，葡萄籽提取物8.5g，罗布麻提取物8.5g，铁皮石斛28.5g。
本实施例的药物组合物组成为：维生素B3 14.5g，L-色氨酸14.5g，NMN34g，葡萄籽提取物7g，罗布麻提取物17g，铁皮石斛13g。
该药物组合物的制备方法为：分别取选定重量的L-色氨酸、维生素B3、NMN、葡萄籽提取物、罗布麻提取物和铁皮石斛，混合均匀，即得。
本实施例的药物组合物加入蒸馏水，溶解，制成溶液剂。
实施例11(复方四)
本实施例的增效剂组成为：维生素B3 14.5g，L-色氨酸8g，葡萄籽提取物23g，罗布麻提取物13g，铁皮石斛15g。
本实施例的药物组合物组成为：维生素B3 14.5g，L-色氨酸8g，NMN26.5g，葡萄籽提取物23g，罗布麻提取物13g，铁皮石斛15g。
该药物组合物的制备方法为：分别取选定重量的L-色氨酸、维生素B3、NMN、葡萄籽提取物、罗布麻提取物和铁皮石斛，混合均匀，即得。
本实施例的药物组合物加入蒸馏水，溶解，制成溶液剂。
实施例12(复方五)
本实施例的增效剂组成为：维生素B3 0.6g，L-色氨酸15g，葡萄籽提取物0.6g，罗布麻提取物13g，铁皮石斛1.5g。
本实施例的药物组合物组成为：维生素B3 0.6g，L-色氨酸15g，NMN 30g，葡萄籽提取物0.6g，罗布麻提取物13g，铁皮石斛1.5g。
该药物组合物的制备方法为：分别取选定重量的L-色氨酸、维生素B3、NMN、葡萄籽提取物、罗布麻提取物和铁皮石斛，混合均匀，即得。
本实施例的药物组合物加入常规辅料，按照常规工艺，制成冲剂。
实施例13(复方六)
本实施例的增效剂组成为：维生素B3 17g，L-色氨酸1.5g，葡萄籽提取物13g，罗布麻提取物0.5g，铁皮石斛28g。
本实施例的药物组合物组成为：维生素B3 17g，L-色氨酸1.5g，NMN 30g，葡萄籽提取物13g，罗布麻提取物0.5g，铁皮石斛28g。
该药物组合物的制备方法为：分别取选定重量的L-色氨酸、维生素B3、NMN、葡萄籽提取物、罗布麻提取物和铁皮石斛，混合均匀，即得。
本实施例的药物组合物加入常规辅料，按照常规工艺，制成颗粒剂。
对比例1
本对比例的增效剂组成为：维生素B3 50g。
本对比例的药物组合物组成为：维生素B3 50g，NMN 100g。
该药物组合物的制备方法为：分别取选定重量的L-色氨酸和NMN，混合均匀，即得。
本对比例的药物组合物加入蒸馏水，溶解，制成溶液剂。
以下实验例中灌胃或注射的药物溶液均以蒸馏水作为溶剂，灌胃或注射的药物溶液或者蒸馏水均按照0.1mL/10g小鼠体重的量给予小鼠。
实验例1
ICR雄性小鼠(20.2～22.1g)30只，随机分为3组，每组10只，分别为试验组1-2组和空白对照组，试验组1-2组分别灌胃NMN溶液，其中，灌胃剂量分别为30mg/kg和60mg/kg，使用的NMN溶液的质量百分浓度分别为0.3％、0.6％的水溶液，空白对照组灌胃给予蒸馏水。每天给药1次，连续给药3天，动物末次给药3h后对各组小鼠注射戊巴比妥钠，每组每鼠腹腔注射0.6％戊巴比妥钠(质量百分浓度，水溶液)后立即观察记录每鼠翻正反射消失时间(睡眠诱导时间)与翻正反射恢复时间(睡眠持续时间)，结果见下表1和图1-2所示。
表1实验结果表
睡眠诱导时间/min 睡眠持续时间/min
空白对照组 5.96±2.84 75.76±16.22
试验组1 4.41±0.37 75.83±8.58
试验组2 3.81±1.92 77.41±14.30
从上表和图1-2的结果可知，NMN(30mg/kg、60mg/kg)组相较于对照组，睡眠诱导时间与睡眠持续时间均无显著性差异(均P>0.05)。说明剂量60mg/kg以下的NMN无改善睡眠的作用。
实验例2
ICR雄性小鼠(20.1～22.4g)60只，随机分为6组，每组10只，分别为试验组1-5组和空白对照组，试验组1-5组分别灌胃60mg/kg的维生素B3溶液(质量百分浓度为0.6％的水溶液)，100mg/kg的L-色氨酸溶液(质量百分浓度为1％的水溶液)，80mg/kg的葡萄籽提取物溶液(质量百分浓度为0.8％的水溶液)，60mg/kg的罗布麻提取物溶液(质量百分浓度为0.6％的水溶液)，125mg/kg的铁皮石斛溶液(质量百分浓度为1.25％的水溶液)，对照组灌胃给予蒸馏水。每天给药1次，连续给药3天，动物末次给药3h对各组小鼠注射戊巴比妥钠，每组每鼠腹腔注射0.6％戊巴比妥钠后立即观察记录每鼠翻正反射消失时间(睡眠诱导时间)与翻正反射恢复时间(睡眠持续时间)，结果见下表2和图3-4所示。
表2实验结果表
睡眠诱导时间/min 睡眠持续时间/min
对照组 4.12±0.53 77.20±12.25
试验组1 4.10±0.61 78.21±8.19
试验组2 3.97±0.42 80.94±12.33
试验组3 4.12±0.40 75.49±9.12
试验组4 3.94±0.42 77.99±9.21
试验组5 4.04±0.35 78.09±9.81
从上表和图3-4可知，维生素B3、Try、葡萄籽提取物、罗布麻提取物及铁皮石斛相较于对照组，睡眠诱导时间与睡眠持续时间均无显著性差异(P>0.05)，说明单用维生素B3、色氨酸、葡萄籽提取物、罗布麻提取物及铁皮石斛不能缩短实验动物的睡眠诱导时间、延长睡眠持续时间，无改善睡眠的作用。
实验例3
ICR雄性小鼠(20.0～22.1g)40只，随机分为4组，每组10只，分别为试验组1-3组和空白对照组，试验组1-3组分别灌胃240mg/kg的复方一的药物组合物溶液，240mg/kg的复方二的药物组合物溶液，240mg/kg的复方三的药物组合物溶液(均是质量百分浓度为2.4％的水溶液)，空白对照组灌胃给予蒸馏水。每天给药1次，连续给药3天，动物末次给药3h对各组小鼠注射戊巴比妥钠，每组每鼠腹腔注射0.6％戊巴比妥钠后立即观察记录每鼠翻正反射消失时间(睡眠诱导时间)与翻正反射恢复时间(睡眠持续时间)，结果见下表3和图5-6所示。
表3实验结果表
睡眠诱导时间/min 睡眠持续时间/min
空白对照组 4.56±1.52 80.87±20.70
试验组1 4.42±1.41 85.66±30.84
试验组2 *3.14±0.90 *122.05±22.27
试验组3 *2.98±0.81 *125.41±24.81
与对照组相比，*表示P<0.05；**表示P<0.01。
从上表和图5可知，复方一、复方二与复方三皆缩短了实验动物的睡眠诱导时间，其中复方二与复方三两组与对照组均有统计学意义(P<0.05)；从上表和图6显示复方二与复方三延长了实验动物的睡眠持续时间，均达到统计学显著性要求(分别P<0.05，P<0.01)。表明复方二与复方三均达到了改善睡眠的作用。
实验例4
ICR雄性小鼠(19.8～22.0g)80只，随机分为10组，每组8只，分别为试验组1-9组和空白对照组，试验组1-9组分别灌胃50mg/kg的维生素B3溶液(质量百分浓度是0.5％的水溶液)，100mg/kg的维生素B3溶液(质量百分浓度是1％的水溶液)，50mg/kg的L-色氨酸溶液(质量百分浓度是0.5％的水溶液)，100mg/kg的L-色氨酸溶液(质量百分浓度是1％的水溶液)，100mg/kg的NMN溶液(质量百分浓度是1％的水溶液)，200mg/kg的NMN溶液(质量百分浓度是2％的水溶液)，150mg/kg的对比例1的药物组合物溶液(质量百分浓度是1.5％的水溶液)，150mg/kg的实施例3的药物组合物溶液(质量百分浓度是1.5％的水溶液)，200mg/kg的实施例4的药物组合物溶液(质量百分浓度是2％的水溶液)，空白对照组灌胃给予蒸馏水。每天给药1次，连续给药3天，动物末次给药3h后注射戊巴比妥钠，试验中，每组每鼠腹腔注射0.6％戊巴比妥钠后立即观察记录每鼠翻正反射消失时间(睡眠诱导时间)与翻正反射恢复时间(睡眠持续时间)，结果见下表4和图7-8所示。
表4实验结果表
Figure BDA0003027254830000171
*表示与空白对照组相比，P<0.05；**表示与空白对照组相比，P<0.01。$表示与试验组1-维生素B3(50mg/kg)相比，P<0.05。&表示与试验组3-Try(50mg/kg)相比，P<0.05。#表示与试验组5-NMN(100mg/kg)相比，P<0.05。##表示与试验组5-NMN(100mg/kg)相比P<0.01。
从上表以及图7、图8可知：(1)与NMN(100mg/kg)相比，Try+NMN(50mg/kg+100mg/kg)的睡眠持续时间有统计学意义(P<0.05)，说明Try能够提高NMN的效果，作为NMN增效剂使用。
(2)与NMN(100mg/kg)相比，B3+Try+NMN(50mg/kg+50mg/kg+100mg/kg)的睡眠持续时间有统计学意义(P<0.01)，说明Try和维生素B3能够提高NMN的效果，作为NMN增效剂使用。
(3)B3、Try(50mg/kg)可以提高单用NMN(100mg/kg)对睡眠持续时间的改善效果，但与对照相比还未能达到统计学显著性P<0.05的要求。而NMN(200mg/kg)组、Try+NMN(50mg/kg+100mg/kg)组及B3+Try+NMN(50mg/kg+50mg/kg+100mg/kg)组皆缩短了实验动物的睡眠诱导时间，有统计学意义(分别P<0.01，P<0.01，P<0.05)。
实验例5
ICR雄性小鼠(20.1～21.9g)40只，随机分为4组，每组10只，分别为试验组1-3组和空白对照组，试验组1-3组分别灌胃60mg/kg的复方四的药物组合物溶液(质量百分浓度是0.6％的水溶液)，120mg/kg的复方四的药物组合物溶液(质量百分浓度是1.2％的水溶液)，240mg/kg的复方四的的药物组合物溶液(质量百分浓度是2.4％的水溶液)，空白对照组灌胃给予蒸馏水。每天给药1次，连续给药3天，动物末次给药3h对各组小鼠注射戊巴比妥钠，每组每鼠腹腔注射0.6％戊巴比妥钠后立即观察记录每鼠翻正反射消失时间(睡眠诱导时间)与翻正反射恢复时间(睡眠持续时间)，结果见下表5和图9-10所示，Control表示空白对照组，CO.-L表示试验组1，CO.-M表示试验组2，CO.-H表示试验组3。
表5实验结果表
睡眠诱导时间/min 睡眠持续时间/min
空白对照组 4.87±1.93 75.39±17.53
试验组1 4.05±1.46 94.12±33.79
试验组2 3.44±0.69* 103.31±25.20*
试验组3 2.88±0.53** 119.54±22.48**
与对照组相比，*表示P<0.05；**表示P<0.01。
从图9可以发现试验组(120mg/kg、240mg/kg)与对照组小鼠相比，均能缩短睡眠诱导时间，且有统计学意义(分别P<0.05，P<0.01)；从图10可以看出试验组(120mg/kg、240mg/kg)小鼠的睡眠持续时间有所增加，均有统计学意义(分别P<0.05，P<0.01)。说明试验组(120mg/kg、240mg/kg)对缩短睡眠诱导时间、延长睡眠持续时间都有一定的改善作用。复方NMN中所有成份的使用量均在本专利实验中单一使用的最大剂量范围以下。
根据保健品改善睡眠功能检验方法，延长戊巴比妥钠睡眠持续时间实验、戊巴比妥钠(或巴比妥钠)阈下剂量睡眠实验、戊巴比妥钠睡眠诱导时间实验三项实验中二项阳性，且无明显直接睡眠作用，可判定受试样品改善睡眠功能动物实验结果阳性。以上实验结果说明复方四的药物组合物制剂具有改善睡眠功能。
实验例6
ICR雄性小鼠(20.0～22.0g)60只，随机分为6组，每组10只，分别为试验组1-5组，试验组1-5组分别灌胃60mg/kg的复方四的药物组合物溶液(质量百分浓度是0.6％的水溶液)，120mg/kg的复方四的药物组合物溶液(质量百分浓度是1.2％的水溶液)，240mg/kg的复方四的药物组合物溶液(质量百分浓度是2.4％的水溶液)，试验组4-5组分别灌胃30mg/kg的NMN溶液(质量百分浓度是0.3％的水溶液)，60mg/kg的NMN溶液(质量百分浓度是0.6％的水溶液)，空白对照组灌胃给予蒸馏水。每天给药1次，连续给药3天，动物末次给药3h后实验，试验中，每组每鼠腹腔注射0.6％戊巴比妥钠后观察记录每鼠苏醒时刻前舔舐前爪、踢蹬后腿、躯体颤动次数，并计算均数±方差，结果见下表6。
表6实验结果表
Figure BDA0003027254830000191
与对照组相比，*表示P<0.05；**表示P<0.01。
睡眠深度与活动的频率有直接关系，频率越高，睡眠深度越浅。一般是以身体活动减少和感觉灵敏度降低作为衡量的指标。从上表可以发现复方NMN(120mg/kg、240mg/kg)组与对照组均有统计学差异，表明复方NMN(120mg/kg、240mg/kg)的小鼠苏醒时刻前活动频率较低，入睡沉稳，较少发生出现舔舐前爪、蹬踢后腿或躯体颤动等行为，睡眠深度较深。
本研究发现单用NMN(给药剂量100mg/kg及100mg/kg以下)、维生素B3(给药剂量100mg/kg及100mg/kg以下)、色氨酸(给药剂量100mg/kg及100mg/kg以下)、葡萄籽提取物(给药剂量80mg/kg及80mg/kg以下)、罗布麻提取物(给药剂量60mg/kg及60mg/kg以下)及铁皮石斛(给药剂量125mg/kg及125mg/kg以下)都没有明显的改善睡眠作用。“核心组方”(包含NMN、维生素B3和色氨酸的药物组合物)有一定的改善睡眠的效果。而本发明的“完整组方”(包含NMN、维生素B3、色氨酸、葡萄籽提取物、罗布麻提取物和铁皮石斛的药物组合物)能明显缩短实验动物的睡眠诱导时间，延长实验动物睡眠的持续时间，增加睡眠深度，提高睡眠质量，取得了更好的或者原来没有的效果。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。

Claims (11)

1.一种药物组合物，其特征在于，由NMN增效剂和NMN组成，所述NMN增效剂与NMN的质量比为4.7-86：3-30；
所述NMN增效剂为色氨酸；或者，
所述NMN增效剂为质量比为1.5-28.5：0.6-17的色氨酸和维生素B3的组合物；或者，
所述NMN增效剂为质量比为0.6-17：1.5-28.5：0.6-23：0.5-17：1.5-28.5的维生素B3、色氨酸、葡萄籽提取物、罗布麻提取物与铁皮石斛的组合物。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，当NMN增效剂为色氨酸和维生素B3的组合物时，所述色氨酸与维生素B3的质量比为8-14.5：14.5-17。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，当NMN增效剂为维生素B3、色氨酸、葡萄籽提取物、罗布麻提取物与铁皮石斛的组合物时，所述维生素B3、色氨酸、葡萄籽提取物、罗布麻提取物、铁皮石斛的质量比为14.5-17：8-14.5：7-23：8.5-17：13-15。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述NMN增效剂与NMN的质量比为50：100-75：25。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述NMN增效剂与NMN的质量比为66：34-75：25。
6.一种药物制剂，其特征在于，包括权利要求1-5中任一所述的药物组合物。
7.根据权利要求6所述的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂选自临床上可接受的片剂、胶囊剂、散剂、丸剂、颗粒剂、糖浆剂、药膜剂、注射剂、溶液剂、冲剂、合剂、洗剂、涂剂、贴膏剂、软膏剂、栓剂、糊剂、凝胶剂、气雾剂或喷雾剂。
8.根据权利要求6所述的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂选自临床上可接受的膜剂。
9.权利要求1-5中任一所述的药物组合物或者权利要求6-8中任一所述的药物制剂在制备具有改善睡眠作用或者在制备预防或者治疗睡眠障碍相关病证的药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述改善睡眠作用选自缩短睡眠诱导时间、延长睡眠持续时间和增加睡眠深度中的至少一种；
所述睡眠障碍相关病证选自失眠、入睡困难、易醒或早醒、睡眠持续时间过短中的至少一种。
11.根据权利要求10所述的应用，其特征在于，睡眠持续时间过短包括深度睡眠持续时间过短。
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