TR201820976A2 - Fi̇ngoli̇mod ve bi̇r spazmoli̇ti̇k i̇çeren farmasöti̇k kombi̇nasyonlar - Google Patents

Abstract

Mevcut buluş; fingolimod veya fingolimodun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu ve en az bir spazmolitik içeren farmasötik kombinasyonlar ile ilgilidir.

Description

TARIFNAME FINGOLIMOD VE BIR SPAZMOLITIK IÇEREN FARMASÖTIK KOMBINASYONLAR Bulusun Alani Mevcut bulus; fingolimod veya fingolimodun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu ve en az bir spazmolitik içeren farmasötik kombinasyonlar ile ilgilidir.

Teknigin Bilinen Durumu Multipl skleroz (MS), beyin omurilikteki sinir hücreleri üzerinde izolasyonu saglayan kiliflarin hasar gördügü demiyelinizan bir hastaliktir. Bu hasar, sinir sisteminin bir kisminin iletisim kabiliyetini bozarak, fiziksel, zihinsel ve bazen de psikiyatrik sorunlar dahil olmak üzere çok çesitli bulgu ve belirtilerin ortaya çikmasina neden olur. Spesifik semptomlari arasinda çift görme, bir gözde körlük, kas güçsüzlügü, duyu sorunu veya koordinasyon sorunu yer alabilir.

MS, ya izole ataklarla (tekrarlayan formlar) ya da zamanla birikerek (progresif formlar) seyreden yeni belirtilerle birkaç formda görülür. Ataklar arasinda belirtiler tamamen kaybolabilir; ancak, özellikle hastalik ilerledikçe siklikla kalici nörolojik sorunlar ortaya çikar.

Spastisite, MS'in en yaygin semptomlarindan biridir. Kas gerginligi hissi kadar hafif olabilecegi gibi, genellikle bacaklarda olmak üzere uzuvlarda agrili, kontrol altina alinamayan spazmlara neden olacak sekilde çok siddetli de olabilir. Spastisite ayrica eklemlerde ve çevresinde agri veya gerginlik hissine yol açabilir ve bel agrisina neden olabilir. Spastisite, beyin ve omurilikten gelen elektrik sinyallerindeki dengesizlik nedeniyle, siklikla multipl skleroz, oradaki sinirlere hasar verdiginde meydana gelir. Bu esitsizlik, kaslarin kendi kendine büzüsmesine ve gerginlesmesine yol açar.

Multipl skleroz için bilinen bir tedavi bulunmamaktadir. Tedaviler bir ataktan sonra fonksiyonu iyilestirmeye ve yeni ataklari önlemeye çalisir. Fingolimod, nüks oranini azaltarak, multipl sklerozun tekrarlayan formunun tedavisinde kullanilan, oral biyoyararlanima sahip bir immünmodülatör ilaçtir. Fingolimod, lenfositleri lenf nodlarina hapsederek, bunlarin otoimmün bir reaksiyona katkida bulunmalarini önleyen bir sfingozin-f-fosfat reseptör modülatörüdür.

Kimyasal adi 2-amin0-2- [2- (4-oktilfenil) etil] propan-l, 3-dioldür ve Formül I'de olarak gösterilmektedir.

Formül I: Fingolimod Bununla birlikte fingolimod, MS ataklarinin neden oldugu patolojik olarak artmis kas tonusunu gevsetmek ve rehabilite etmek için yeterli degildir. Öte yandan, kas gevseticiler, iskelet kasi fonksiyonunu etkileyen ve kas tonusunu azaltan ilaçlardir. Kas spazmlari, agri ve hiperrefleksi gibi semptomlari hafifletmek için kullanilabilirler. "Kas gevsetici" terimi iki ana terapötik grup için kullanilmaktadir: nöromusküler blokerler ve spazmolitik. Nöromusküler blokerler, nöromusküler uç tabakasindaki iletime müdahale ederek etki gösterir ve merkezi sinir sistemi aktivitesi yoktur.

Genellikle cerrahi prosedürler, yogum bakim ve acil tibbi müdahalelerde geçici paraliz olusturmak için kullanilirlar. Ayni zamanda santral etkili kas gevsetici olarak da bilinen spazmolitikler, iskelet-kas agrisini ve spazmlarini hafifletmek ve çesitli nörolojik hastaliklardaki spastisiteyi azaltmak için kullanilir.

Karizoprodol, siklobenzaprin, metaksalon, metokarbamol, tizanidin, diazepam, karizoprodol ve tolperizon, bu spazmolitiklerden bazilaridir.

Tolperizonun, patolojik olarak yükselmis iskelet kasi tonusunun (spastisite) ve nörolojik hastaliklarin (piramidal yol hasari, multipl skleroz, miyelopati, ensefalomyelit) neden oldugu agrilarin ve Spastik paralizin ve müsküler distoni ile kendisini gösteren diger ensefelopatilerin tedavisinde endikedir.

Tolperizonun kimyasal adi, 2-metiI-1-(4-metilfeniI)-3-piperidin-1-inropan-1ondur ve kimyasal yapisi asagida Formül II'de gösterilmektedir.

Formül II: Tolperizon Önceki teknikte, fingolimod türevleri ilk olarak U85604229 numarali patent basvurusunda açiklanmistir. Fingolimod türevlerinin otoimmün hastaliklar için immünodepresan ve bir önleyici tedavi veya ilaç olarak kullanimi, EP06274OBB1 sayili patent basvurusunda açiklanmaktadir. Öte yandan, anti-enflamatuvar ilaçlar ve/veya analjezikler ile kombinasyon halinde tolperizon içeren formülasyonlar önceki teknikte bilinmektedir. Örnegin, EP1677787'B1 sayili bir patent dokümaninda tolperizon ve flupirtin kombinasyonu, kas tonusundaki artisin eslik ettigi agrilarin tedavisi için önerilmistir.

Bir baska örnek de, steroid olmayan bir anti-enflamatuvar ilaç veya NSAID tuzlari ile kombinasyon halinde tolperizon veya tolperizonun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarini içeren bir farmasötik formülasyon ile ilgili olan EP2231116 sayili patent dokümanidir. Rao ve ark. tarafindan 2012 yilinda yayinlanan makalede akut bel agrisi ve spinal kas spastisitesinde tolperizon ve tiyokolsikosid kombinasyonunun etkililigi tartisilmaktadir.

Ancak, önceki teknikte, atak oranini ve bu ataklarin neden oldugu spastisiteyi ve bunlara bagli agrilari azaltmak amaciyla multipl sklerozun tekrarlayan formunun tedavisinde fingolimod ile spazmolitik kombinasyonu kullanimindan söz edilmemektedir.

Teknigin bilinen durumu göz önüne alindiginda, kisaca, multipl skleroz üzerindeki terapötik etkiyi yükselten ve günlük olarak gereken dozaj formu miktarini azaltarak hasta uyumunu arttiran, fingolimod ve bir spazmolitik içeren bir dozaj formuna hala ihtiyaç oldugu söylenebilir.

Bulusun Amaçlari ve Kisa Açiklamasi Mevcut bulusun ana amaci, yukarida belirtilen tüm problemleri ortadan kaldirarak, ilgili önceki teknige ek avantajlar getiren, fingolimod veya fingolimodun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu ve bir spasmolitik içeren farmasötik kombinasyonlar saglamaktir.

Mevcut bulusun bir baska amaci, multipl sklerozun tekrarlayan formunun ve multipl sklerozun neden oldugu spastisitenin tedavisinde kullanilmak üzere fingolimod hidroklorür ve bir spazmolitik içeren farmasötik kombinasyonlar elde etmektir.

Mevcut bulusun diger bir amaci, fingolimod hidroklorür ve bir spazmolitigin hasta uyuncunu arttiran farmasötik kombinasyonlarini elde etmektir.

Mevcut bulusun diger bir amaci, fingolimod hidroklorür ve tolperizon hidroklorürün yüksek stabilite ve biyoyararlanim sunan kati oral farmasötik kombinasyonlarini elde etmektir.

Mevcut bulusun bir baska amaci, tolperizon hidroklorür için sürekli salim saglayan ve fingolimod hidroklorür için çabuk salim saglayan tablet dozaj formlari elde etmektir.

Bulusun Ayrintili Açiklamasi Yukarida belirtilen amaçlara uygun olarak, mevcut bulusun ayrintili özellikleri burada verilmektedir.

Mevcut bulus, fingolimod veya fingolimodun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu ve bir spazmolitik içeren oral farmasötik kompozisyonlarla ilgilidir.

Bulusun tercih edilen uygulamasina göre, söz konusu farmasötik olarak kabul edilebilir tuz, fingolimod hidroklorürdür.

Tercih edilen uygulamada, söz konusu spazmolitik, tolperizon, karizoprodol, siklobenzaprin, metaksalon, metokarbamol, tizanidin, diazepam, karizoprodol ve bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarini içeren gruptan seçilmektedir.

Bu uygulamaya göre, spazmolitik, tercihen tolperizon hidroklorürdür.

En çok tercih edilen uygulamada, bulusa konu olan farmasötik kombinasyon, fingolimod hidroklorür ve tolperizon hidroklorür içermektedir.

Mevcut bulus kapsaminda, bir dozaj formunda birden fazla molekülün birlestirilmesi hasta uyuncunu arttirmaktadir. Bu kombinasyon, multipl sklerozun tekrarlayan formunu ve ayrica artmis kas tonusu ve spazmlar gibi bazi istenmeyen multipl skleroz semptomlarini tedavi ederek hastalarin yasam kalitesini arttirmaktadir.

Tercih edilen bu uygulamaya göre fingolimod hidroklorür miktari, toplam kompozisyonun agirliginca %0.001-1 arasindadir. Tercihen bu miktar, toplam kompozisyonun agirliginca agirlikça %0.05-0.1 arasinda mevcuttur.

Tercih edilen bir uygulamaya göre tolperizon hidroklorür miktari, toplam kompozisyonun agirliginca %10-90 arasindadir. Tercihen bu miktar, toplam kompozisyonun agirliginca %30- 80 arasindadir. Daha tercihen tolperizon hidroklorür, toplam kompozisyonda agirlikça %60- 70 arasinda mevcuttur.

Bu uygulamalara göre farmasötik kombinasyon; tablet, kapli tablet, film kapli tablet, üç katmanli tablet, çift katmanli tablet, çok katmanli tablet, agizda dagilan tablet, mini tablet, tablet içi tablet, inlay tablet, bukkal tablet, dil alti tablet, efervesan tablet, çabuk salim saglayan tablet, modifiye salim saglayan tablet, midede dagilan tablet, pellet, seker pelleti, hap, kapsül, oral granül, toz, kapli boncuk sistemi, mikroküre, draje, sase veya agizda dagilan film formundadir.

Buna göre, kombinasyon tercihen, tolperizon hidroklorür için sürekli salim saglayan ve fingolimod hidroklorür için çabuk salim saglayan bir film kapli bir tablet formundadir.

Tercih edilen uygulamaya göre, film kapli tablet dozaj formu -tolperizon hidroklorür içeren bir birinci bilesen -fingolimod hidroklorür içeren bir ikinci bilesen -bir film kaplama içermektedir.

En çok tercih edilen uygulamaya göre, birinci bilesen bir çekirdek tablet formundadir ve ikinci bilesen; birinci bilesen ile film kaplama arasinda yer alan bir Iç kaplama formundadir.

Bu etkin maddelerin ayri bilesenlerde bulunmasinin fingolimod hidroklorür için yüksek içerik tekdüzeligi sagladigi görülmüstür; Zira, miktari, dozaj formundaki tolperizon hidroklorür miktarindan çok daha azdir ve böylelikle dissolüsyon profili, bu iki bilesenli form sayesinde artmaktadir.

Bulusun tercih edilen uygulamasina göre çekirdek tablet formunda olan birinci bilesen; seyrelticiler, baglayicilar, Iubrikanlar, glidantlar, matris Olusturucu ajanlar veya bunlarin karisimlarindan seçilen en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyan içermektedir.

Bulusun bir uygulamasina göre, birinci bilesen; polietilen oksit, hidroksipropil metilselüloz (hipromelloz), etil akrilat, polimetakrilatlar (Eudragit), etil metakrilat kopolimer, etilselüloz, metilselüloz, hidroksipropil selüloz, hidroksietil selüloz, hidroksimetil selüloz, sodyum hidroksil selüloz, karragenan, gliseril behenat, pullulan, stearik asit veya bunlarin karisimlarini Içeren gruptan seçilen en az bir matris Olusturucu ajan içermektedir.

Bulusun tercih edilen uygulamasina göre, birinci bilesen; polietilen oksit ve hidroksipropil metilselüloz (hipromelloz) arasindan seçilen bir matris Olusturucu ajan içermektedir. Bu uygulamaya göre, söz konusu hipromellozun 20°C`deki nominal viskozitesi 100000mPas'dir.

Tercih edilen uygulamaya göre matris Olusturucu ajan miktari, toplam dozaj formunun agirliginca %1-50, tercihen %10-30 arasindadir.

Bulusun bir uygulamasina göre, birinci bilesen; mikrokristalin selüloz, Iaktoz, dibazik kalsiyum fosfat, mannitol, spreyle kurutulmus mannitol, dekstroz, sukroz, fruktoz, maltoz, sorbitol, ksilitol, inositol, kaolin, inorganik tuzlar, kalsiyum tuzlari, polisakaritler, dikalsiyum fosfat, sodyum klorür, dekstratlar, Iaktitol, maltodekstrin, sukroz-maltodekstrin karisimi, trehaloz, sodyum karbonat, sodyum bikarbonat, kalsiyum karbonat, polietilen glikoller, polivinilpirolidon (povidon), sekerler, glukoz surubu, dogal zamklar, jelatin, kollajen, jelatin, agar, aljinatlar, karbomerler, karboksimetilselüloz sodyum,selüloz asetat ftalat, kitosan, kopovidon, nisasta, misir nisastasi, pejelatinize nisasta, nisasta müsilaji, akasya müsilaji, dekstrin, etilselüloz, gliseril behenat, guar zamki, hidroksietil selüloz, hidroksietilmetil selüloz, hidroksipropil selüloz, hidroksipropil nisasta, hipromelloz, sivi glukoz, magnezyum alüminyum silikat, metilselüloz, pektin, poloksamer, polikarbofil, polidekstroz, polietilen oksit, polimetakrilatlar, alüminya hidroksit, stearik asit, bentonit, Iaponit, setostearil alkol, polioksietilen-alkil eterler, pullulan veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilen en az bir seyreltici ve/veya en az bir baglayici içermektedir.

Tercih edilen bir uygulamaya göre birinci bilesen; polivinilpirolidon olmak üzere bir baglayici içermektedir.

Tercih edilen bir baska uygulamaya göre birinci bilesen; hipromelloz ve karboksimetilselüloz sodyum olmak üzere iki baglayici içermektedir. Bu uygulamaya göre, söz konusu hipromellozun 20°C`deki nominal viskozitesi 100mPas'dir.

Tercih edilen bir uygulamaya göre birinci bilesen; Iaktoz ve mikrokristalin selüloz olmak üzere iki seyreltici içermektedir.

Bir uygulamaya göre, toplam baglayici miktari, toplam dozaj formunun agirliginca °/oO.1-20, tercihen %1-10 arasindadir.

Bir uygulamaya göre, toplam seyreltici miktari, toplam dozaj formunun agirliginca %0.1-20, tercihen %1-10 arasindadir.

Bulusun bir uygulamasina göre, birinci bilesen; sodyum stearil fumarat, kolloidal silikon dioksit, sodyum Iauril sülfat, magnezyum stearat, çinko stearat, kalsiyum stearat, mineral yag, talk, polietilen glikol, gliseril monostearat, gliseril palmitostearat, magnezyum Iauril sülfat ve fumarik asit, çinko stearat, stearik asit, hidrojene dogal yaglar, silika, parafin veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilen en az Iubrikan içermektedir.

Tercih edilen bir uygulamaya göre, birinci bilesen; magnezyum stearat, stearik asit ve talk olmak üzere üç Iubrikan içermektedir.

Tercih edilen bir baska uygulamaya göre birinci bilesen; magnezyum stearat olmak üzere bir Bir uygulamaya göre, toplam lubrikan madde miktari, toplam dozaj formunun agirliginca Bulusun bir uygulamasina göre, bir iç kaplama formunda olan ikinci bilesen ayrica en az bir kaplama ajani içermektedir.

Söz konusu kaplama ajani; hidroksipropil metilselüloz (hipromelloz), laktoz monohidrat, hidroksipropil selüloz, polivinil alkol (PVA), polietilen glikol (PEG), talk, polivinil alkol-polietilen glikol kopolimerleri (Kollicoat® IR), polivinilprolidon, polivinilprolidon-vinil asetat kopolimeri (PVP-VA), tüm Opadry® çesitleri, pigmentler, boyalar, titanyum dioksit, demir oksit veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilen en az bir unsur içermektedir.

Tercih edilen bir uygulamada, ikinci bilesen; etkin madde olarak fingolimod ve kaplama ajani olarak hipromelloz, titanyum dioksit ve polietilen glikol içermektedir.

Tercih edilen bir uygulamaya göre, kaplama ajani miktari, toplam dozaj formunun agirliginca Bu uygulamaya göre, hipromelloz miktari, kaplama ajaninin agirliginca %10-90, tercihen Bu uygulamaya göre, titanyum dioksit miktari, kaplama ajaninin agirliginca %10-50, tercihen Bu uygulamaya göre, polietilen glikol miktari, kaplama ajaninin agirliginca %1-30, tercihen Bulusun bir uygulamasina göre, film kaplama; hidroksipropil metilselüloz (hipromelloz), Iaktoz monohidrat, hidroksipropil selüloz, polivinil alkol (PVA), polietilen glikol (PEG), talk, polivinil alkol-polietilen glikol kopolimerleri (Kollicoat® IR), polivinilprolidon, polivinilprolidon-vinil asetat kopolimeri (PVP-VA), tüm Opadry® çesitleri, pigmentler, boyalar, titanyum dioksit, demir oksit veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilen en az bir unsur içermektedir.

Tercih edilen bir uygulamaya göre, kapli çekirdek tablet ile ortam arasinda nem bariyeri görevi gören film kaplama, hipromelloz, titanyum dioksit ve polietilen glikol içermektedir.

Tercih edilen bir uygulamaya göre, film kaplamanin miktari, toplam dozaj formunun agirliginca %0.1-10, tercihen %1-5 arasindadir.

Bu uygulamaya göre, hipromelloz miktari, film kaplamanin agirliginca %10-90, tercihen %50- 80 arasindadir.

Bu uygulamaya göre, titanyum dioksit miktari, filrn kaplamanin agirliginca %10-50, tercihen Bu uygulamaya göre, polietilen glikol miktari, film kaplamanin agirliginca %1-30, tercihen Tercih edilen bir uygulamaya göre; farmasötik kombinasyon, toplam dozaj formunun agirliginca asagidakileri içermektedir: Çekirdek tablette - %10-90 tolperizon hidroklorür - %1-50 polietilen oksit - %0.1-20 polivinilpirolidon - %0.05-10 Iaktoz 7 %0.05-10 mikrokristalin selüloz - %0.04-4 stearik asit - %0.03-3 magnezyum stearat iç kaplamada - %0.001-1 fingolimod hidroklorür - %O.1-20 kaplama ajani ve ayrica - %0.1-10 film kaplama Analitik olarak seçilen bu oranlar, tedavi için gerekli etkin dozlari ve her iki etkin madde için sürekli salimi ve çabuk salimi arzu edilen disolüsyon profilleri ile saglayan stabil bir dozaj formunu garanti etmektedir.

Bu uygulamaya göre, asagida belirtilen formülasyonlar, bulusun konusu olan farmasötik kombinasyonda kullanilabilir. Bu örnekler mevcut bulusun kapsamini sinirlamaz ve yukarida belirtilen ayrintili açiklamanin isiginda degerlendirilmelidir. Örnek 1: Film kapli sürekli salim saglayan tablet formülasyonu Içerik maddeleri Miktar (%) ÇEKIRDEK TABLET Tolperizon hidroklorür 60.00 - 70.00 Mikrokristalin selüloz 0.50 - 5.00 Laktoz 0.50 - 5.00 Stearik asit 0.20 - 2.00 Magnezyum stearat 0.15 - 1.50 IÇ KAPLAMA Fingolimod hidroklorür 0.05 - 0.10 Hipromelloz 0.65 - 6.50 Titanyum dioksit 0.25 - 2.50 Polietilen glikol 0.10 -1.00 FILM KAPLAMA Hipromelloz 0.65 - 3,25 Titanyum dioksit 0.25 - 1.25 Polietilen glikol 0.10 - 0.50 TOPLAM DOZAJ FORMU 100.00 Örnek 2: Film kapli sürekli salim saglayan tablet formülasyonu Içerik maddeleri Miktar (%) çEKIRDEK TABLET Tolperizon hidroklorür 65.69 Polietilen oksit 14.60 Polivinilpirolidon 1.75 Mikrokristalin selüloz 4.38 Laktoz 2.63 Stearik asit 2.92 Magnezyum stearat 0.73 IÇ KAPLAMA Fingolimod hidroklorür 0.08 Hipromelloz 2.80 Titanyum dioksit 1.07 Polietilen glikol 0.43 FILM KAPLAMA Hipromelloz 1.42 Titanyum dioksit 0.55 Polietilen glikol 0.22 TOPLAM DOZAJ FORMU 100.00 Yukarida Örnek 1 ve Örnek 2'de sunulan film kapli sürekli salim saglayan tablet formülasyonlari, asagidaki adimlar izlenerek hazirlanmaktadir: Tolperizon hidroklorür, polivinilpirolidon, polietilen oksidin agirlikça 1/2'si, mikrokristalin selüloz, Iaktoz, stearik asit ve talk bir toz karisim hazirlamak üzere tercihen 15 dakika karistirilir Kompaktördeki toz karisim granül haline getirilir Granüller elenir Polietilen oksidin agirlikça 1/2 eklenir ve tercihen 5 dakika boyunca karistirilir Magnezyum stearat eklenir ve tercihen 3 dakika daha karistirilir Nihai karisim çekirdek tabletler halinde basilir Distile suda fingolimod hidroklorür çözündürülür - Fingolimod hidroklorür çözeltisi içerisine kaplama ajani eklenir ve homojen bir süspansiyon elde edilene kadar karistirilir - Çekirdek tabletler söz konusu süspansiyon ile kaplanir - Fingolimod süspansiyonu ile halihazirda kaplanmis tabletler film kaplama ile kaplanir.

Tercih edilen bir baska uygulamaya göre farmasötik kombinasyon, toplam dozaj formunun agirliginca asagidakileri içermektedir: Çekirdek tablette; - %10-90 tolperizon hidroklorür - %0.05-10 karboksimetilselüloz sodyum Iç kaplamada - %0.001-1 fingolimod hidroklorür - %O.1-20 kaplama ajani ve ayrica - %O.1-10 film kaplama Analitik olarak seçilen bu oranlar, tedavi için gerekli etkin dozlari ve her iki etkin madde için sürekli salimi ve çabuk salimi arzu edilen disolüsyon profilleri ile saglayan stabil bir dozaj formunu garanti etmektedir.

Bu uygulamaya göre, asagida belirtilen formülasyonlar, bulusun konusu olan farmasötik kombinasyonda kullanilabilir. Bu örnekler mevcut bulusun kapsamini sinirlamaz ve yukarida belirtilen ayrintili açiklamanin isigi altinda degerlendirilmelidir.

Claims (1)

1. ISTEMLER Fingolimod veya fingolimodun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu ve bir spazmolitik içeren bir farmasötik kombinasyon. istem 1le göre farmasötik kombinasyon olup, özelligi; söz konusu farmasötik olarak kabul edilebilir tuzun fingolimod hidroklorür olmasidir. istem 1 veya 2'ye göre farmasötik kombinasyon olup, özelligi; söz konusu spazmolitigin tolperizon, karizoprodol, siklobenzaprin, metaksalon, metokarbamol, tizanidin, diazepam, karizoprodol ve bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarini içeren gruptan seçilmesidir. Istem 13'e göre farmasötik kombinasyon olup, özelligi; spazmolitigin tercihen tolperizon hidroklorür olmasidir. Önceki istemlerden herhangi birine göre farmasötik kombinasyon olup, özelligi; farmasötik kombinasyonun tablet, kapli tablet, film kapli tablet, üç katmanli tablet, çift katmanli tablet, çok katmanli tablet, agizda dagilan tablet, mini tablet, tablet içi tablet, inlay tablet, bukkal tablet, dil alti tablet, efervesan tablet, çabuk salim saglayan tablet, modifiye salim saglayan tablet, midede dagilan tablet, pellet, seker pelleti, hap, kapsül, oral granül, toz, kapli boncuk sistemi, mikroküre, draje, sase veya agizda dagilan film formunda olmasidir. istem 5'e göre farmasötik kombinasyon olup, özelligi; farmasötik kombinasyonun tolperizon hidroklorür için sürekli salim saglayan ve fingolimod hidroklorür için çabuk salim saglayan bir film kapli birtablet formunda olmasidir. istem 6'ya göre farmasötik kombinasyon olup, özelligi; söz konusu film kapli tablet dozaj formunun -tolperizon hidroklorür içeren bir birinci bilesen -fingolimod hidroklorür içeren bir ikinci bilesen istem 7'ye göre farmasötik kombinasyon olup, özelligi; birinci bilesenin bir çekirdek tablet formunda ve ikinci bilesenin, birinci bilesen ile film kaplama arasinda yer alan bir iç kaplama formunda olmasidir. Istem 8”e göre farmasötik kombinasyon olup, özelligi; birinci bilesenin ayrica seyrelticiler, baglayicilar, lubrikanlar, matris Olusturucu ajanlar veya bunlarin karisimlari arasindan seçilen en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyan içermesidir. Istem Sie göre farmasötik kombinasyon olup, özelligi; ikinci bilesenin en az bir kaplama ajani içermesidir. Istem 10'a göre farmasötik kombinasyon olup, özelligi; söz konusu kaplama ajaninin hipromelloz, Iaktoz monohidrat, hidroksipropil selüloz, polivinil alkol. polietilen glikol, talk, polivinil alkol-polietilen glikol kopolimerleri, polivinilprolidon, polivinilprolidon-vinil asetat kopolimeri, pigmentler, boyalar, titanyum dioksit, demir oksit veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilen en az bir unsur içermesidir. . Istem 11'e göre farmasötik kombinasyon olup, özelligi; kaplama ajaninin hipromelloz, titanyum dioksit ve polietilen glikol içermesidir. Istem 8'e göre farmasötik kombinasyon olup, özelligi; söz konusu film kaplamanin hipromelloz, Iaktoz monohidrat, hidroksipropil selüloz, polivinil alkol (PVA), polietilen glikol, talk, polivinil alkol-polietilen glikol kopolimerleri, polivinilprolidon, polivinilprolidon-vinil asetat kopolimeri, pigmentler, boyalar, titanyum dioksit, demir oksit veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilen en az bir unsur içermesidir. Istem 8 ile 13 arasi herhangi bir isteme göre farmasötik kombinasyon olup, özelligi; farmasötik kombinasyonun, toplam dozaj formunun agirliginca, asagidakileri Içermesidir: Çekirdek tablette - %10-90 tolperizon hidroklorür - %1-50 polietilen oksit - %0.1-20 polivinilpirolidon - %0.05-1O Iaktoz - %0.05-1O mikrokristalin selüloz - %0.03-3 magnezyum stearat Iç kaplamada - %0.001-1 fingolimod hidroklorür - %0.1-20 kaplama ajani ve ayrica - %0.1-10 film kaplama 15. Istem 8 ile 13 arasi herhangi bir isteme göre farmasötik kombinasyon olup, özelligi; farmasötik kombinasyonun, toplam dozaj formunun agirliginca, asagidakileri içermesidir: Çekirdek tablette - %10-90 tolperizon hidroklorür I %0.05-1O karboksimetilselüloz sodyum I %0.1-10 magnezyum stearat Iç kaplamada - %0.001-1 fingolimod hidroklorür - %0.1-20 kaplama ajani ve ayrica - %0.1-10 film kaplama