CH506535A - Verfahren zur Herstellung von aromatischen Äthern - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von aromatischen Äthern

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Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung von aromatischen Äthern
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von aromatischen Äthern der Formel I
EMI1.1     
 in der R1 Niederalkanoylamido oder N-Niederalkyl-nie deralkanoylamido, R2 Wasserstoff oder Halogen, R3 und R4 je Wasserstoff, Alkanoylamido, Halogen, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy darstellen, X eine Oxy- oder Thiogruppe bedeutet und Y eine Niederalkanoyloxymethylengruppe bezeichnet.



   Die vorstehend genannten niederen Alkylreste sind Alkylreste mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen. Sie können verzweigt oder unverzweigt sein, wie beispielsweise der Methyl-, Äthyl- oder Isopropylrest. Auch die niederen Alkoxyreste können gegebenenfalls verzweigt sein und enthalten vornehmlich bis zu 6 Kohlenstoffatomen, wie z.B. der Methoxy-, Äthoxy- oder Isopropoxy-rest. Von den Halogenatomen sind Fluor und Chlor bevorzugt.



   Die niederen Alkanoylamido-, niederen Alkylalkanoylamido- und niederen Alkanoyloxymethylenreste enthalten Reste, die sich von niederen Alkancarbonsäuren mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen ableiten.



   Als repräsentatiye Vertreter der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungsklasse können genannt werden: rac.   2'- {3-[4-(o-Methoxy-phenyll 1 -piperazinyl]-2-acet-      oxy-propoxy)-acetanilid    rac.   4'-{3-[4-(o-Methoxy-phenyl)-    1 -piperazinyl]-2-acetoxy-propoxy}-acetanilid.



   Die Verbindungen der Formel I werden erfindungsgemäss dadurch hergestellt, dass man eine Verbindung der Formel
EMI1.2     
 in der R', Amino, Niederalkanoylamido oder N-Niederalkyl-niederalkanoylamido und   R'3    und R'4 je Wasserstoff, Amino, Halogen, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy bedeuten, mit einem entsprechenden Alkanoylierungsmittel behandelt.



   Die Hydroxymethylengruppe in den Verbindungen der Formel II wird in an sich bekannter Weise, z.B. durch Behandeln mit einem Alkanoyl-, Alkylsulfonyl- oder Arylsulfonylhanogenid oder einem Anhydrid, zweckmässig in Gegenwart einer Base, beispielsweise in Gegenwart von Pyridin oder Triäthylamin in einem zwischen der Raumtemperatur und der Siedetemperatur lie  genden Temperaturbereich acyliert. Eine vorhandene Aminogruppe wird unter diesen Bedingungen ebenfalls acyliert.



   Die Ausgangsverbindungen der Formel II können z.B.



  dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der Formel
EMI2.1     
 in der   R"1    Nitro, Niederalkanoylamido oder N-Niederalkyl-niederalkanoylamido bedeutet, mit einer Verbindung der Formel
EMI2.2     
 in der   R"3    und R"4 je Wasserstoff, Nitro, Halogen, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy bedeuten, umsetzt, und dass man eine im erhaltenen Produkt vorhandene Nitrogruppe reduziert.



   Von den Ausgangsverbindungen der Formel III stellt das 2'-[2.3-Epoxy-propoxy]-acetanilid eine bekannte Verbindung dar. Das entsprechende 2'-[2-Hydroxy-3-halogen(bzw. tosyloxy)-propoxy]-acetanilid dagegen ist eine neue Verbindung, die z.B. dadurch hergestellt werden kann, dass man auf das vorstehend genannte Epoxyd ein Säureadditionssalz einer tertiären Base, z.B. Pyridinhydrochlorid oder Triäthylaminhydrochlorid in einem protonischen Lösungsmittel, z.B. in einem niederen Alkanol, wie Methanol, vorzugsweise in einem zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich einwirken lässt.



   Die anderen Verbindungen der Formel III können in analoger Weise hergestellt werden.



   Die Reaktionskomponente der Formel IV z.B. das   1 -[o-Methoxy-phenyl]-piperazin,    sind gemeinhin bekannte Verbindungen.



   Epoxy-, Halogen-, Alkyl- bzw. Arylsulfonyloxyverbindungen der Formel III können z.B. durch Aminieren mit den Verbindungen der Formel IV verknüpft werden.



  Man setzt dabei das betreffende Epoxyd einer Verbindung der Formel III mit der Piperazinverbindung der Formel IV zweckmässig in einem polaren organischen Lösungsmittel, z.B. in einem niederen Alkanol wie Methanol oder in einem cyclischen Äther wie Dioxan in einem zwischen der Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich um, oder man setzt die entsprechende Halogen- oder Tosyloxyverbindung der Formel III in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, beispielsweise in Gegenwart von Kalium- oder Natriumcarbonat in einem niederen Alkanol. wie Äthanol oder Isopropanol oder in Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran in einem zwischen der Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich um.



   Erhaltene Verbindungen, die eine Nitrogruppe enthalten. werden in an sich bekannter Weise zweckmässig auf chemischem oder katalytischem Wege, z.B. mit Hilfe von Zinn/Salzsäure oder mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators reduziert. Die Hydrierung wird bevorzugt in einem Alkanol, insbesondere in Ätha nol in Gegenwart von Palladium-Kohle oder Platindioxyd als Katalysator unter Normaldruck bei Raumtemperatur durchgeführt.



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der
Formel   L.    fallen als Racemate an. Diese, sowie insbeson dere die entsprechenden nitrosubstituierten Verbindun gen können in bekannter Weise, z.B. mit Hilfe von optisch aktiven Säuren wie Weinsäure. in die optischen
Antipoden aufgetrennt werden.



   Die Verbindungen der Formel I bilden mit anorgani schen oder organischen Säuren Additionssalze. Als Bei spiele können genannt werden: Salze mit Halogenwas serstoffsäuren, insbesondere mit Chlor- oder Bromwas serstoffsäure, Salze mit Mineralsäuren, beispielsweise mit
Schwefelsäure oder auch Salze mit organischen Säuren, z.B. mit Benzoesäure, Essigsäure, Weinsäure, Zitronensäure oder Milchsäure.



   Die erfindungsgemäss herstellbaren aromatischen  Äther sind hypotensiv wirksam. Das (+)   2'- f3-[4-(o-     -Methoxy-phenyl) - 1-   piperazinylj - 2 -    hydroxy-propoxy}    acetanilid,    ein repräsentativer Vertreter dieser Verbindungsklasse, ist besonders stark hypotensiv wirksam. Die Toxizität dieser Verbindung ist sehr gering. Bei Mäusen und Ratten liegt die letale Dosis   [LDSo]    bei oraler Verabreichung bei über 300 mg/kg. Die blutdrucksenkende Wirkung tritt bei Hunden bereits bei einer Dosis von 0,3 mg p.o./kg auf.

  Verbindungen der Formel I, in der   Rl    Acylamido,   R..    und   R5    Wasserstoff.   Rt    Wasserstoff oder Alkoxy darstellen, X ein Oxygruppe bedeutet und Y eine Hydroxymethylengruppe bezeichnet, nehmen eine Vorzugsstellung ein.



   Die erfindungsgemäss erhältlichen aromatischen Äther der Formel   l    können als hypotensiv wirksame Mittel zur Bekämpfung des krankhaften Bluthochdruckes, insbesondere zur Bekämpfung der essentiellen Hypertonie, verwendet werden, und zwar in Form pharmazeutischer Präparate, die diese Verbindungen oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Träger enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form oder in flüssiger Form vorliegen. Die Präparate können auch noch zusätzlich andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.



   Beispiel I
4,35 g rac.   2'-(3 -[4-(o-Methoxy-pheny1) -l-piperazi-    nyl]-2-hydroxy-propoxy}-acetanilid werden in 20 ml Pyridin suspendiert und nach Zugabe von 2 g Essigsäureanhydrid 10 Minuten unter Rückflussbedingungen erhitzt.

 

  Das Reaktionsgemisch wird nach 12stündiger Lagerung bei Raumtemperatur in Wasser eingegossen. Die Rohbase wird erschöpfend mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende rac.   2'f3-[4-(o-Methoxy-phenyl)- 1 -pipernzinyU-2-      -acetoxy-propoxy)-acetanilid    schmilzt in Form des Hydrochlorids bei 201-2020C.



   In analoger Weise erhält man aus rac.   4'- {3-[4-(o-Methoxy-phenyl) 1    -piperazinyl]-2-hydroxy-propoxy} -acetanilid das rac.   4'-{3-[4-(o-Methoxy-phenyl)-1-piperazinyl]-2-      -acetoxy-propoxy'1 -acetanilid-hydrochlorid,    Fp.   1750C.     

 

   Beispiel 2
0,5 g rac.   o-(3-C4-(o-Methoxy-phenyl)- l-piperazinyT1-    -2-hydroxy-propoxy}-anilin werden in 5 ml Eisessig gelöst, mit 0,5 g Acetanhydrid versetzt und 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird darauf in Wasser gegossen und durch Zugabe von 1 n Natronlauge schwach alkalisch gestellt (pH ca. 9).



  Die Base wird mit Chloroform erschöpfend extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende rac.   2' { 3 - [4-(o-Methoxy-phenyl)- 1 -piperazinylj-2-    -acetoxy-propoxy}-acetanilid wird auf dem üblichen Weg in das Hydrochlorid übergeführt. Smp.   201-2020C    (aus Methanol/Äther).

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH
    Verfahren zur Herstellung von aromatischen Äthern der Formel EMI3.1 in der R1 Niederalkanoylamido oder N-Niederalkyl-niederalkanoylamido, R5 Wasserstoff oder Halogen, R5 u. Rs je Wasserstoff, Alkanoylamido, Halogen, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy darstellen, X eine Oxy- oder Thiogruppe bedeutet und Y eine Niederalkanoyloxymethylen- gruppe bezeichnet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI3.2 in der R'1 Amino, Niederalkanoylamido oder N-Niederalkyl-niederalkanoylamido und R'3 und R'4 je Wasserstoff, Amino, Halogen, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy bedeuten, mit einem entsprechenden Alkanoylierungsmittel behandelt.
    UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel Ita EMI3.3 in der R"'1 eine Amino- oder niedere Alkanoylamidogruppe darstellt, mit Essigsäureanhydrid behandelt.
    2. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Verbindung der Formel I in ein Säureadditionssalz überführt.
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