CH507239A - Verfahren zur Herstellung von aromatischen Äthern - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von aromatischen Äthern
Die vorliegende Erfindung betrifft aromatische Äther der Formel
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 in der R1 Wasserstoff, Niederalkanoylamido oder N-Nie deralkylniederalkanoylamido,   R5    Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy, R3 Halogen bedeu ten, X eine Oxy- oder Thiogruppe und Y eine niedere
Alkanoyloxymethylengruppe bezeichnen.



   Die vorstehend genannten niederen Alkylreste sind
Alkylreste mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen. Sie können verzweigt oder unverzweigt sein, wie beispielsweise der Methyl-, Äthyl- oder Isopropylrest. Auch die niederen Alkoxyreste können gegebenenfalls verzweigt sein und enthalten bis zu 6 Kohlenstoffatome, wie z.B. der Methoxy-,   Äthoxy-    oder Isopropoxyrest. Von den Halogenatomen sind Fluor und Chlor bevorzugt.



   Die niederen Alkanoylamido-, niederen Alkylalkan oylamido- oder niederen Alkanoyloxymethylengruppen enthalten Reste leiten sich von niederen Alkancarbon säuren mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen ab.



   Als repräsentative Vertreter der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungsklasse können genannt werden: rac.   4'- {3- [4-(p-Fluorphenyl)-3, 6-dihydro- 1 (2H)-pyri-       dyl]- 2-acetoxy-propoxy } -acetanilid    rac.   4'-{3-[4-(p-Fluorphenyl)-3,6-dihydro-1(2H)-pyri-    dyl]-2-acetoxy-propoxy } -propionanilid.



   Die Verbindungen der Formel I werden erfindungsgemäss dadurch hergestellt, dass man eine Verbindung der Formel
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 in der R'1 Wasserstoff, Amino, Niederalkanoylamido oder N-Niederalkylniederalkanoylamido darstellt, mit einem Alkanoylierungsmittel behandelt.



   Die Ausgangsverbindungen der Formel II können z.B. dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der Formel
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  in der   Rs'l    Wasserstoff, Nitro- Niederalkanoylamido oder   N-Niederalkylniederalkanoylamido    darstellt und Z Halogen. eine niedere Alkylsulfonyloxy- oder Arylsulfonyloxygruppe oder zusammen mit der Hydroxygruppe eine   Sauer toffbrücke    bezeichnet. mit einer Verbindung der Formel
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 umsetzt. oder dass man eine Verbindung der Formel
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 mit einer Verbindung der Formel
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 umsetzt. und dass man eine im erhaltenen Produkt vorhandene Nitrogruppe reduziert.



   Die Verbindungen der Formel III stellen zum Teil neue Verbindungen dar.



   Die Epoxy-, Halogen-, Alkyl- bzw. Arylsulfonyloxyverbindungen der Formel III können z.B. durch Alkylierung der entsprechenden Phenolate mit den entsprechenden Propanderivaten erhalten werden.



   Das   4' -(2.3 -Epoxy-propoxy) -propionanilid,    eine neue Verbindung, kann beispielsweise dadurch hergestellt   wer-    den. dass man auf   p-Hydroxy-propionanilid    überschüssiges   Epihalogenhydnn    in Gegenwart einer überschüssigen. wässerigen Alkalilauge, insbesondere   Natronlauge    vorzugsweise bei Raumtemperatur einwirken lässt.



   Das entsprechende   4'-[2-lEIydroxy-3-halogen-propoxy]-    -propionanilid kann z.B. dadurch hergestellt werden, dass man auf das vorstehend genannte Epoxyd ein Säureadditionssalz einer tertiären Base, z.B. Pyridinhydrochlorid oder   Triäthylaminllydrochlorid    in einem protonischen   Lüsungsmittel.    z.B. in einem niederen Alkanol wie Methanol. vorzugsweise in einem zwischen der Raumtem   per zur    und   dem      Siedepunkt    des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich einwirken lässt. Das entsprechende   4'-[2-Hydrnxy-3-tosyloxy-propoxy]-propionanilid    kann beispielsweise, wie vorstehend beschrieben, aus dem oben genannten Epoxyd und p-Toluolsulfosäure hergestellt werden.



   Die anderen Verbindungen der Formel III können in analoger Weise hergestellt werden.



   Die Reaktionskomponenten der Formel IV, z.B. das   p-Fluor-phenyl- 1 ,2,3,6-tetrahydro-pyridin,    sind gemeinhin bekannte   Verbisdungen.   



   Die Umsetzung von Verbindungen der Formel III mit Verbindungen der Formel IV zu den Ausgangsverbindungen der Formel II wird z.B. in der Weise durchgeführt. dass   man    eine   Epoxyd,      Halogen-    oder Alkyl- bzw.



  Arylsulfonyloxyverbindung der Formel III durch Aminieren mit einem 4-Phenyltetrahydropyridin der Formel IV verknüpft. Das betreffende Epoxyd einer Verbindung der Formel III wird z.B. mit der Verbindung der For   inel    IV in einem polaren organischen Lösungsmittel, z.B.



  in einem niederen Alkanol wie Methanol oder in einem cyclischen Äther wie Dioxan in einem zwischen der   Raumtemperatur    und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich umgesetzt, oder die entsprechende Halogen- oder Tosyloxyverbindung der Formel III wird mit einer Verbindung der   For    mel IV in Gegenwart von Kalium- oder Natriumcarbonat in einem niederen Alkanol, wie Äthanol oder Isopropanol oder in Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran in einem zwischen der Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich umgesetzt.



   Die Verbindungen der Formel V, z.B. das p-Hydroxypropionanilid. sind   gemeinhin    bekannte Verbindungen.



   Die Reaktionskomponenten der Formel VI stellen ebenfalls gemeinhin bekannte Verbindungen dar.



   Lässt man auf eine Halogenhydrinverbindung ein säurebindendes Mittel, z.B. eine wässerige oder eine alkanolische Alkalilauge, insbesondere wässerige Kalilauge oder   äthanolische    Kalilauge. vorzugsweise bei Raumtemperatur einwirken, so erhält man das entsprechende Epoxyd der Formel VI.



   Die entsprechende Tosyloxyverbindung der Formel VI kann z.B. durch Umsetzen des erhaltenen Epoxyds mit p-Toluolsulfosäure hergestellt werden.



   Die anderen Verbindungen der Formel VI können in analoger Weise hergestellt werden.



   Die Umsetzung von Verbindungen der Formel V mit Verbindungen der Formel VI zu den Ausgangsverbindungen der Formel II wird z.B. in der Weise durchgeführt. dass man ein Phenolat der Formel IV mit einer Halogen- oder Alkyl- bzw. Aralkylsulfonyloxyverbindung der Formel VI veräthert, oder dass man eine Epo   xydverbindung    der Formel VI mit einem Phenol der Formel V umsetzt. Eine vorteilhafte Arbeitsweise besteht darin, dass man die beiden Reaktionskomponenten in Gegenwart eines Alkalialkoholates in einem polaren Lösungsmittel, z.B. in einem Alkanol. tunlich bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches miteinander reagieren lässt.



   Verwendet man das Epoxyd einer Verbindung der Formel VI, so führt man die Umsetzung mit einer Verbindung der Formel V vorzugsweise in Gegenwart einer katalytischen Menge einer organischen oder anorganischen Base, z.B. in Gegenwart von Pyridin oder Kaliumhydroxyd, in einem polaren Lösungsmittel, insbesondere in einem niederen Alkanol. wie Äthanol, oder in einem cyclischen Äther, wie Dioxan, tunlich bei der Siedetemneratur des Reaktionsgemisches durch.

 

   Erhaltene Verbindungen, die eine Nitrogruppe enthalten, werden in an sich bekannter Weise zweckmässig auf chemischem oder katalytischem Wege, z.B. mit   Hil.   



  fe von Zinn/Salzsäure oder mit Hydrazin in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators reduziert. Die Hydrierung mit Hydrazin wird bevorzugt in einem Alkanol, insbesondere in Äthanol in Gegenwart von Palladium/Kohle oder Platinoxyd als Katalysator bei Raumtemperatur durchgeführt.



   Die erhaltenen Ausgangsverbindungen der Formel II werden in an sich bekannter Weise, z.B. durch Behandeln mit einem   Alkanoylhalogenid,    zweckmässig in Ge   Gegenwart    einer Base, beispielsweise in Gegenwart von   Py-     ridin oder Triäthylamin oder einem geeigneten Anhydrid, z.B. Acetanhydrid, acyliert. Die Acylierung wird vorzugsweise in einem zwischen der Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Lösungsmittels liegenden Temperaturbereich, oder auch in einem aprotonischen polaren Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylsulfoxyd, durchgeführt. Eine anwesende Aminogruppe wird unter diesen Bedingungen beiläufig acyliert.



   Die Verbindungen der Formel I fallen als Racemate an. Diese können in bekannter Weise, z.B. mit Hilfe von optisch aktiven Säuren wie Weinsäure, in die optischen Antipoden aufgetrennt werden. Die Spaltung der Antipoden kann auch auf der Stufe einer Zwischenverbindung, i der R"1 eine Nitrogruppe darstellt, durchgeführt werden.



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I bilden mit anorganischen od. organischen Säuren Additionssalze. Als Beispiele können genannt werden: Salze mit Halogenwasserstoffsäuren, insbesondere mit Chlor- od. Brom-wasserstoffsäure, Salze mit Mineralsäuren, beispielsweise mit Schwefelsäure od. auch Salze mit organischen Säuren, z.B. mit Benzoesäure, Essigsäure, Weinsäure, Zitronensäure oder Milchsäure.



   Die erfindungsgemäss herstellbaren aromatischen Äther sind pharmakodynamisch wirksam. Sie zeichnen sich vornehmlich durch antiphlogistische, antiallergische, antitussive und analgetische Eigenschaften aus.



   Verbindungen der Formel I, in der R1 Acylamido,   R.    Wasserstoff, R3 Fluor, X die Oxy- oder Thiogruppe und Y die Acetoxymethylengruppe darstellen, nehmen eine Vorzugsstellung ein.



   Die erfindungsgemäss erhaltenen aromatischen Äther der Formel I können zur Bekämpfung von Krankheiten verschiedener Ätiologie verwendet werden, und zwar in Form pharmazeutischer Präparate, die diese Verbindungen oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Träger enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form oder in flüssiger Form vorliegen. Die Präparate können auch noch zusätzliche andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.



   Beispiel
3 g   rac.4'-{3-[4-(p-Fluor-phenyl)-3,6-dihydro-l(2H)-      -Dvridvll-2-hYdroxY°DroDoxvt-acetanilid    werden in 21 ml Dimethylsulfoxyd gelöst, mit 14 ml Acetanhydrid versetzt und 20 Stunden bei Zimmertemperatur aufbewahrt.



  Man giesst die Lösung auf Wasser, wobei sich das Rohprodukt abscheidet. Dieses wird durch Lösung in Essigsäureäthylester und Zugabe von alkoholischer Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion in das Hydrochlorid übergeführt. Das   rac.4' - {3-[4-(p-Fluor-phenyl)-3,6-dihydrn    - 1   (2H)-pyridyl]-2-acetoxy-propoxy )    -acetanilid-hydrochlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol/ Äther bei   222-230 C.   



   In analoger Weise erhält man bei Einsatz von   rac.4'-{3-[4-(p-Fluor-phenyl)-3,6-dihydro- 1 (2H)-pyridyl]-    -2-hydroxy-propoxy} -propionanilid das rac.4'-   (3-[4-(p-Fluor-phenyl)-3,6-dihydro-    1 (2H)-pyri   dyl] -2-a.cetoxy-propoxy ) -propionanilid-hydrochlorid .   



   Das als Ausgangsverbindung eingesetzte    rac.4'-{3-[4-(p-E luor-phenyl)-3,6-dihydro-1 (2H)-pyridyl]- -2-hydroxy-propoxy} -acetanilid    kann z.B. wie folgt hergestellt werden:
4,1 g   4'-(2,3-Epoxy-propoxy)-acetanilid    und 3,8 g   4      -(p-Fluor-phenyl)-l ,2,3,6-tetrahydro-pyridin    werden in 30 ml Äthanol 1 Stunde unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft. Das zurückbleibende ölige rac.   4'-(3-[4-(p-    -Fluor - phenyl)   -3,6- dihydro - 1    (2H)-pyridyl]-2-hydroxy   -propoxy)-acetanilid    wird in Essigsäureäthylester gelöst und bis zur kongosauren Reaktion mit alkoholischer Salzsäure versetzt. 

  Das Hydrochlorid dieser Verbindung schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei   237-238 C.   



   In analoger Weise kann das als Ausgangsverbindung eingesetzte   rac.4'-{3-[4-(p-Fluor-phenyl)-3,6-dihydro- l(2H)-pyridyl]- -2-hydroxy-propoxy} -propionanilid.   



  Fp.   211.2130C    aus 4-(2,3-Epoxy-propoxy)-propionanilid, Fp.117- 1200C und   p-(Fluor-phenyl)-1,2,3.6-tetrahydro-pyridin    hergestellt werden. 

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH

   Verfahren zur Herstellung von aromatischen Äthern der Formel EMI3.1 in der R1 Wasserstoff, Niederalkanoylamido oder N-Niederalkylniederalkanoylamido, R. Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy, R Halogen bedeuten, X eine Oxy- oder Thiogruppe und Y eine niedere Alkanoyloxymethylengruppe bezeichnen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI3.2 in der R'l Wasserstoff, Amino, Niederalkanoylamido oder N-Niederalkylniederalkanoylamido darstellt, mit einem Alkanoylierungsmittel behandelt.

   UNTERANSPRtCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IIa EMI4.1 in der R"'1 eine Amino- oder eine niedere Alkanoylamidogruppe darstellt, mit Essigsäureanhydrid behandelt.

   2. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Verbindung der Formel I in ein Säureadditionssalz überführt.