AT273149B - Verfahren zur Herstellung von neuen N-Aminoacyl-3,4-dihydro-(2H)-1,4-benzoxazinen und ihren Salzen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen N-Aminoacyl-3,4-dihydro-(2H)-1,4-benzoxazinen und ihren SalzenInfo
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- AT273149B AT273149B AT722967A AT722967A AT273149B AT 273149 B AT273149 B AT 273149B AT 722967 A AT722967 A AT 722967A AT 722967 A AT722967 A AT 722967A AT 273149 B AT273149 B AT 273149B
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung von neuen N-Aminoacyl-3, 4-dihydro- (2H) -1, 4-benzoxazinen und ihren Salzen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer, am Stickstoff aminoacylierter 3, 4- Dihydro- (2H) -1, 4-benzoxazine der allgemeinen Formel
EMI1.1
bzw. deren Salzen, in welcher R1 ein Wasserstoff- oder Chloratom, einen Methyl- oder Methoxyrest darstellt, R2, R3 und Ro Wasserstoffatome, Alkylreste mit 1-3 Kohlenstoffatomen oder die Phenyl- bzw.
Benzylgruppe, Rg und Ra Wasserstoffatome, Alkyl- oder Cycloalkylreste mit bis zu 6 Koblenstoffatomen oder gegebenenfalls mit Methoxygruppen ein- oder mehrfach substituierte Phenyläthylreste bedeuten, wobei Rg und Rg auch zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring, wie den Piperidino-, Pyrrolidino-, Morpholino- oder N-Methylpiperazinorest, bilden können und A einen gegebenenfalls verzweigten Alkylenrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man ein 3, 4-Dihydro- (2H)- 1, 4-benzoxazin der allgemeinen Formel
EMI1.2
mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Carbonsäure der allgemeinen Formel
EMI1.3
in welcher Y ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom, oder eine mit einer Sulfonsäure, vorzugsweise 4-Toluolsulfonsäure, veresterte Hydroxylgruppe oder die Gruppierung
EMI1.4
bedeutet, umsetzt, und Verfahrensprodukte, in denen Y ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom,
<Desc/Clms Page number 2>
oder eine mit einer Sulfonsäure, vorzugsweise 4-Toluolsulfonsäure, veresterte Hydroxylgruppe bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel
EMI2.1
m Anwesenheit halogenwasserstoifbindender Mittel umsetzt,
gegebenenfalls Verfahrensprodukte mit primärer oder sekundärer Aminogruppe nachträglich in entsprechende Derivate überführt, in welchen R5 und/oder Rus dite Bedeutung der genannten Kohlenwasserstoffreste zukommt und gewünschtenfalls die Verfahrensprodukte in ihre Salze umwandelt.
Die Reaktion der Verbindungen der allgemeinen Formel II mit jenen der allgemeinen Formel III erfolgt bei Anwendung von Säurehalogeniden als reaktionsfähige Derivate von Carbonsäuren der allgemeinen Formel III vorzugsweise in Gegenwart halogenwasserstoffbindender Mittel, wie z. B. Triäthylamin.
Die, für den Fall, dass Y ein Halogenatom oder eine mit einer Sulfonsäure veresterte Hyroxylgruppe darstellt, vorgesehene Reaktion mit einem Amin der allgemeinen Formel IV wird zweckmässig in inerten Lösungsmitteln, vorzugsweise in Kohlenwasserstoffen wie Benzol oder Toluol, durchgeführt. Je nach Siedepunkt und Reaktivität der Amin-Komponente erfolgt die Umsetzung zwischen Raumtemperatur und Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels.
Falls ein reaktionsfähiges Derivat einer Carbonsäure der allgemeinen Formel III eingesetzt wird, worin Y für
EMI2.2
steht, wird die Aminogruppe zweckmässigerweise in bekannter Weise intermediär durch leicht abspaltbare Reste, z. B. den Phthalylrest, geschützt.
Erfindungsgemäss erhaltene Verfahrensprodukte mit primärer oder sekundärer Aminogruppe können nachträglich in bekannter Weise in Derivate verwandelt werden, in welchen Rg und/oder Re die Bedeutung der genannten Kohlenwasserstoffreste zukommt. Hierzu eignen sich beispielsweise entsprechende Alkylhalogenide bzw. Aralkylhalogenide mit reaktionsfähigem Halogenatom oder Carbonylverbindungen, welche für reduzierende Alkylierungsreaktionen geeignet sind.
Durch Umsetzung mit Säuren können die Verfahrensprodukte schliesslich in die betreffenden Salze übergeführt werden.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere ausgeprägte analgetische sowie antiphlogistische Wirksamkeit und sollen als Arzneimittel Verwendung finden. Die analgetische Wirkung der neuen Substanzen wurde verglichen mit bekannten Analgetika aus der Gruppe der Morphin-Reihe und aus der Gruppe der sogenannten "Weak-Analgetics".
Im Gegensatz zu den zwar etwas stärker wirksamen Morphin-Abkömmlingen zeigen die neuen Verbindungen keine Nebenwirkungen. Während Morphin-Abkömmlinge bekannterweise Atemlähmung hervorrufen, kann diese bei den neuen Substanzen nicht nachgewiesen werden. Weiterhin ist es in der Therapie von grossem Nachteil, dass der wiederholte Einsatz von Morphin oder ähnlich gebauter Verbindungen leicht zu Gewöhnung und Suchtgefahr führt. Auf Grund der andersartigen Struktur der neuen Verbindungen sind derartige unerwünschte Nebeneffekte der neuen Substanzen nicht zu erwarten. In ihrer analgetischen Wirkung sind die neuen Verbindungen den Gruppen der "Weak-Analgetics" weit überlegen. Weiterhin zeigt die neue Stoffklasse gute antipyretische Eigenschaften.
Die folgenden Verbindungen wurden pharmakologisch untersucht und ihre Wirkung mit Codein-
EMI2.3
11. Akute Toxizität : Die Bestimmung erfolgte nach Litchfield und Wilcoxon an weissen Mäusen nach subcutaner und oraler Applikation (J. Pharm. Exp. Ther., 96,99 [1949]).
2. Analgetische Wirkung : Die analgetische Wirkung wurde bei oraler und subcutaner Applikation des Wirkstoffs nach folgenden Methoden bestimmt : a) "Hot-Plate-Methode" (Chem. J. Y. P., H. Beckmann, Science 113,631 [1951])
<Desc/Clms Page number 3>
b) Elektro-Reiz-Methode (Modifizierte Methode nach Luckner u. Magun, Z. f. exp. Med. 117,133 [1951]).
3. Antipyretische Wirkung: Die antipyretische Wirkung wurde nach oraler Applikation der Substanzen gemessen. Dazu wurde die Rectaltemperatur der normothermen Ratte mittels eines Widerstandsthermometers fortlaufend registriert.
4. Atembeeinflussung: Es wurde die Atembeeinflussung von Kaninchen nach intravenöser Gabe beobachtet. Während bei Codeingabe ein Atemstillstand erfolgte, bewirken die neuen Verbindungen eine Atemfrequenzsteigerung.
EMI3.1
<tb>
<tb>
Analgetische <SEP> Wirkung <SEP> Beeinflussung <SEP> der
<tb> Akute <SEP> Toxizität <SEP> Körpertemperatur <SEP>
<tb> Subst. <SEP> LD50 <SEP> Maus <SEP> mg/kg <SEP> normotherme <SEP> Ratte
<tb> Hot-Plate <SEP> Maus <SEP> mg/kg <SEP> Elektro-Reiz <SEP> Maus <SEP> mg/kg
<tb> Nr. <SEP> nach <SEP> mg/kg <SEP> p. <SEP> o.
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<SEP> e.-0, <SEP> 4-0, <SEP> 5 <SEP>
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<tb> 7 <SEP> 105 <SEP> 215 <SEP> 12 <SEP> 35 <SEP> 13 <SEP> 35--
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<tb> 9 <SEP> - <SEP> 890 <SEP> 200a) <SEP> *) <SEP> 285 <SEP> a) <SEP> - <SEP> -0,6 <SEP> -0,6
<tb> 10 <SEP> 170-30 <SEP> 60 <SEP> 7 <SEP> - <SEP> - <SEP> -
<tb>
- : Untersuchung wurde nicht durchgeführt.
EMI3.2
:a) : nur i. p. Gabe möglich.
Beispiel1 :4-(Dimethylamino-acetyl)-3,4-dihydro-(2H)-1,4-benzoxazin.
In eine Lösung von 10 g Dimethylamin in 100 ccm Benzol werden portionsweise21, 2g 4-Chloracetyl- 3, 4-dihydro- (2H) -1, 4-benzoxazin unter Rühren und Wasserkühlung eingetragen. Man lässt das Reaktionsgemisch 24 h bei Raumtemperatur stehen, saugt die benzolische Lösung vom ausgeschiedenen Dimethylamin-hydrochlorid ab und extrahiert die flüssige Phase mehrmals mit verdünnter Salzsäure. Aus den sauren Auszügen wird die Base durch Zugabe verdünnter Natronlauge ausgefällt und in Äther aufgenommen. Nach Trocknen über Kaliumcarbonat wird das Lösungsmittel abdestilliert und die zurückbleibende kristalline Base aus Cyclohexan umkristallisiert.
Ausbeute : 20, 5 g (93% der Theorie).
F. 63-64 C C.
EMI3.3
Lösung vom ausgeschiedenen Piperidinhydrochlorid abgesaugt und mehrmals mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Aus den sauren Auszügen wird die Base durch Zugabe verdünnter Natronlauge ausgefällt und in Äther aufgenommen. Nach Trocknen über Kaliumcarbonat wird das Lösungsmittel abdestilliert.
EMI3.4
<Desc/Clms Page number 4>
EMI4.1
EMI4.2
EMI4.3
EMI4.4
<Desc/Clms Page number 5>
EMI5.1
EMI5.2
EMI5.3
<Desc/Clms Page number 6>
Tabelle II (Fortsetzung)
EMI6.1
<Desc/Clms Page number 7>
EMI7.1
zu, dass die Innentemperatur nicht über 30 C steigt. Anschliessend wird noch 2 h bei Raumtemperatur nachgerührt.
Die Reaktionslösung wird in 21 Wasser eingegossen. Das kristallin ausfallende Produkt wird abgesaugt, gründlich mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute : 237 g (97% der Theorie) vom F. 106-108 C, nach Umkristallisation aus Alkohol F. 108 bis 1090 C.
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.
Claims (1)
- PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen N-Aminoac} I-3, 4-dihydro- (2H) -1, 4-benzoxazinen der allgemeinen Formel EMI7.2 bzw. deren Salzen, in welcher R. ein Wasserstoff- oder Chloratom, einen Methyl- oder Methoxyrest darstellt, R2, R3 und Ra Wasserstoffatome, Alkylreste mit 1-3 Kohlenstoffatomen oder die Phenyl- bzw.Benzylgruppe, Rg und R6 Wasserstoffatome, Alkyl-oder Cycloalkylreste mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder gegebenenfalls mit Methoxygruppen ein- oder mehrfach substituierte Phenyläthylreste bedeuten, wobei Rs und R6 auch zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring wie den Piperidino-, Pyrrolidino-, Morpholino- oder N-Methylpiperazinorest bilden können, und A einen gegebenenfalls verzweigten Alkylenrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 3, 4-Dihydro- (2H) -1, 4-benzoxazin der allgemeinen Formel EMI7.3 mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Carbonsäure der allgemeinen Formel EMI7.4 in welcher Y ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom oder eine mit einer Sulfonsäure,vorzugsweise 4-Toluolsulfonsäure, veresterte Hydroxylgruppe oder die Gruppierung EMI7.5 bedeutet, umsetzt, und Verfahrensprodukte, in denen Y ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom oder eine mit einer Sulfonsäure, vorzugsweise 4-Toluolsulfonsäure, veresterte Hydroxylgruppe bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel EMI7.6 in Anwesenheit halogenwasserstoffbindender Mittel umsetzt, gegebenenfalls Verfahrensprodukte mit primärer oder sekundärer Aminogruppe nachträglich in entsprechende Derivate überführt, in welchen Rs und/oder R6 die Bedeutung der genannten Kohlenwasserstoffreste zukommt und gewünschtenfalls die Verfahrensprodukte in ihre Salze umwandelt. <Desc/Clms Page number 8>2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verfahrensprodukte mit primärer oder sekundärer Aminogruppe nachträglich mit Alkylhalogeniden bzw. Aralkylhalogeniden, welche ein reaktionsfähiges Halogenatom besitzen und deren Alkyl-bzw. Aralkylrest der Bedeutung von R5 bzw. R entspricht, umsetzt.3. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man Verfahrensprodukte mit primärer oder sekundärer Aminogruppe nachträglich mit entsprechenden Carbonylverbindungen reduktiv alkyliert.4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähiges Derivat der allgemeinen Formel (III) ein solches einsetzt, worin Y die Gruppierung EMI8.1 bedeutet, worin A, Rs und R6 die oben angegebene Bedeutung haben.5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man für den Fall, dass Rg und R Wasserstoffatome bedeuten, die Aminogruppe zweckmässig in bekannter Weise intermediär durch leicht abspaltbare Reste, z. B. Phthalylrest, schützt.
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| DE273149T | 1966-08-11 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| AT273149B true AT273149B (de) | 1969-08-11 |
Family
ID=29787993
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT722967A AT273149B (de) | 1966-08-11 | 1967-08-03 | Verfahren zur Herstellung von neuen N-Aminoacyl-3,4-dihydro-(2H)-1,4-benzoxazinen und ihren Salzen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT273149B (de) |
-
1967
- 1967-08-03 AT AT722967A patent/AT273149B/de active
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