AT270654B

AT270654B - Verfahren zur Herstellung von neuen Piperazin-Derivaten und deren Salzen

Info

Publication number: AT270654B
Application number: AT193667A
Authority: AT
Inventors: Kalman Dr Chem Ing Lanyi; Etel Chem Ing Institoris; Mr Pharm Ilona Erdelyi; Ida Fedor; Agota Dipl Chem Tombor
Original assignee: Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date: 1966-12-30
Filing date: 1967-02-28
Publication date: 1969-05-12

Description


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  Verfahren zur Herstellung von neuen Piperazin-Derivaten und deren Salzen 
 EMI1.1 
 sitzen. In der USA-Patentschrift Nr. 2,985, 657 werden solche Piperazin-Derivate beschrieben, welche in l-Stellung eine Gruppe der Formel Ar. CO.   CHCH- und   in 4-Stellung ein heterocyclisches Radikal enthalten. Diese Verbindungen können durch Alkylierung der entsprechenden heterocyclischmonosubstituierten Piperazin-Derivate hergestellt werden. Gemäss der belgischenPatentschrift Nr. 614151 werden Phenylpiperazin-Derivate mit cyclischen Ketonen und Formaldehyd in Reaktion gebracht. Die ungarische Patentschrift Nr.   152 051   beschreibt ein Verfahren zur Herstellung neuer Piperazin-Derivate, nach welchem Alkyl- oder Aralkylpiperazine mit Alkyl- oder Aralkylketonen und Formaldehydkondensiert werden. 



   Es wurde gefunden, dass die neuen Piperazin-Derivate der allgemeinen Formel 
 EMI1.2 
 worin   R3 eine Alkylgruppe,   
R2 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe, n eine ganze Zahl von 0 bis 3 und
R ein 5-oder 6   gliedriges,   mindestens ein Stickstoffatom enthaltendes, über ein Kohlenstoffatom an die Carbonylgruppe gebundenes heterocyclisches Radikal oder eine Gruppe der allgemeinen Formel : 
 EMI1.3 
 
 EMI1.4 
 

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 der Formel I üben eine beruhigende Wirkung auf das zentrale Nervensystem aus und können in der Pharmazie besonders als narkosepotentierende Mittel, Analgetika und blutdrucksenkende Mittel verwendet werden.

   Ein wichtiger Vorteil der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen ist ihre geringe   Toxizität ;   die Verbindungen der Formel I sind bedeutend weniger toxisch als die bekannten Alkyl- oder Aralkylpiperazin-Derivate. 



   Die geringere Toxizität der neuen Verbindungen wird durch die folgende Tabelle veranschaulicht. 



  (Die in der Tabelle angeführten Substituenten A und B sind in   l-und   4-Stellung an den Piperazinring gebunden.) 
 EMI2.1 
 
<tb> 
<tb> A. <SEP> N <SEP> (CH <SEP> CHN. <SEP> B <SEP> 
<tb> A <SEP> B <SEP> DL, <SEP> mg/kg <SEP> i. <SEP> v.
<tb> 



  CH3 <SEP> (CH2)3 <SEP> (CH2)2COC6H5 <SEP> 43,5
<tb> CH3(CH2)7 <SEP> (CH2)2COC6H5 <SEP> 18, <SEP> 5
<tb> C6H5CH2 <SEP> (CH <SEP> ) <SEP> COC6H5 <SEP> 25, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> COCO <SEP> (CH2)2COC6H3(OCH3)2 <SEP> 222,0
<tb> CH <SEP> OCO <SEP> (CH <SEP> COCCl <SEP> 83,0
<tb> C@H@OCO <SEP> (CH@)@COC@H@Br <SEP> 95, <SEP> 0
<tb> 25 <SEP> 2'2 <SEP> 6 <SEP> 4 <SEP> 
<tb> 
 
 EMI2.2 
 

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 herstellen kann, indem man ein Keton der allgemeinen Formel 
 EMI3.1 
 worin   R\   R2 und n die oben angegebene Bedeutung haben und X für einen reaktionsfähigen Esterrest steht, mit einem Piperazin-Derivat der allgemeinen Formel 
 EMI3.2 
 
 EMI3.3 
 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
 EMI4.1 
 das Gemisch auf einem heissen Wasserbad 2 h lang erwärmt, und nach Abkühlen werden 50 ml Benzol zugefügt. 



   Der in Benzol unlösliche Teil (6 g   l-Carbäthoxy-piperazin-hydrobromid)   wird filtriert. Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft und in Äthanol aufgenommen. Das Gemisch wird mit Salzsäure enthaltendem Äthanol angesäuert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und der abscheidende ölige Teil mit Benzol extrahiert. Die wässerige Phase wird mit Aktivkohle   geklärt,   filtriert, zur Trockne eingedampft und aus einem 1:2,5 Alkohol-Aceton-Gemisch umkristallisiert. Es werden 7, 2 g des 1-Carbäthoxy-4-[1-oxo-1-(4-chlor-phenyl)-2-methyl-äthyl(2)]-piperazin-hydrochlorids erhalten. Fp. 206 bis   2070C (Zersetzung). Analyse :   N% = 7, 69 (ber. 7, 76). 



   Beispiel 3 : 5, 22g 4-Chlorphenyl-y-brompropyl-keton und 6, 29 g   1-Carbäthoxy-piperazin   werden in 30 ml Benzol gelöst. Das Reaktionsgemisch wird 2 h lang unter Rückfluss erhitzt, worauf der in Benzol unlösliche Teil (4, 5 g) abfiltriert wird. Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand in Salzsäure enthaltendem Wasser aufgenommen. Die Lösung wird mit Benzol zweimal ausgeschüttelt, das aus der wässerigen Phase bei Raumtemperatur ausgeschiedene Produkt wird abgenutscht, mit Aceton gewaschen und getrocknet. 



   Das Produkt wird aus einem Gemisch von 5 ml Aceton und 25 ml Äthanol umkristallisiert. Es werden 2,5 g des 1-Carbäthoxy-4-[1-oxo-1-(4-chlor-phenyl)-butyl(4)]-piperazin-hydrochlorids erhalten. 



  Fp. 226 bis 227 C (Zersetzung). Analyse N%=7,43 (ber. 7,46). 

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Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Piperazin-Derivaten der allgemeinen Formel EMI4.2 worin R3 eine Alkylgruppe, R2 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe, n eine ganze Zahl von 0 bis 3 und R ein 5 - oder 6 gliedriges, mindestens ein Stickstoffatom enthaltendes, über ein Kohlenstoffatom an die Carbonylgruppe gebundenes heterocyclisches Radikal oder eine Gruppe der allgemeinen Formel :

EMI4.3 in welcher R4 und R5 für Wasserstoff, Halogen, Alkyl oder Alkoxy stehen, mit der Massgabe, dass, falls n = 1 und R Wasserstoff bedeutet, mindestens eines der Symbole R4 und R5 nicht für Wasserstoff steht, bedeuten, und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Keton der allgemeinen Formel EMI4.4 worin Rl. R2 und n die oben angegebene Bedeutung haben und X für einen reaktionsfähigen Esterrest steht, mit einem Piperazin-Derivat der allgemeinen Formel : EMI4.5 <Desc/Clms Page number 5> worin R3 die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls mit Säuren in ihre Salze überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial Verbindungen der allgemeinen Formel III verwendet, worin X ein Halogenatom, eine Alkylsulfonyloxy- oder Arylsulfonyloxy-Gruppe bedeutet.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass X füreinChloratom, Bromatom oder eine Methansulfonyloxy-, Benzolsulfonyloxy-oder Toluolsulfonyloxy-Gruppe steht.

4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchgeführt wird.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als säurebindendes Mittel Alkalihydroxyde, Alkalicarbonate oder Alkalihydrogencarbonate verwendet.

6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als säurebindendes Mittel einen Überschuss des Piperazin-Derivates der Formel IV verwendet.

7. Verfahren nach den Ansprüchen l bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, vorteilhaft Benol oder Toluol, durchgeführt wird.

8. Verfahren nach den Ansprüchen l bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt wird.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man die freien Basen der Formel I mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Benzoesäure, Oxalsäure, Milchsäure, Citronensäure oder Maleinsäure in ihre Salze überführt.