AT241462B

AT241462B - Verfahren zur Herstellung neuer Piperidinderivate

Info

Publication number: AT241462B
Application number: AT57863A
Authority: AT
Original assignee: Boehringer Sohn Ingelheim
Priority date: 1962-01-30
Filing date: 1963-01-24
Publication date: 1965-07-26

Description


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  Verfahren zur Herstellung neuer Piperidinderivate 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Piperidinderivate der allgemeinen Formel   I :   
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 und ihrer Säureadditionssalze. In dieser Formel bedeutet A einen geradkettigen Alkylen- oder Alkenylenrest mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, dessen Doppelbindung in Konjugation zum Benzolkern steht,   R ein   Wasserstoffatom, einen Hydroxy-, Alkoxy- oder Alkylrest   in 3- oder 4-Stellung und R'einen Alkylrest   mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen. 



   Die neuen Verbindungen können hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel II : 
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 worin R'die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit einer Arylalkyl- bzw. Arylalkenylverbindung der Formel   Ill :   
 EMI1.3 
 

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 worin A und R die oben angegebene Bedeutung besitzen und X ein Halogenatom oder den Rest einer Schwefelsäure   (-OSO OH),   Arylsulfonsäure   (-OSO-Aryl)   oder   Alkylsulfonsäure (-OS02 -Alkyl)   bedeutet. 



   Diese Umsetzung wird vorteilhaft in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels und einer Base, wie beispielsweise Natriumbicarbonat oder Natriumcarbonat, und zweckmässig bei Temperaturen zwischen   50 - 1500C durchgeführt.   Die Reaktionspartner können hiebei im Molverhältnis 1 : 1 eingesetzt werden, vorzugsweise werden jedoch die Arylalkyl- bzw. Arylalkenylverbindungen der Formel III im Überschuss angewendet. 



   Die bei diesem Verfahren verwendete Reaktionskomponente. II kann beispielsweise aus 1-Tosyl-   - 4- (3'-alkoxyphenyl)-4-cyano-piperidin   durch Behandeln mit konzentrierter Bromwasserstoffsäure in Gegenwart von Phenol und anschliessender Veresterung mit Methanol oder Äthanol in Gegenwart von 
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 (3'- alkoxyphenyl) - 4- cyano - piperidin erhält man beispiels\"eise durch Umsetzungsationsmittels. 



   Gegebenenfalls können die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen tertiären Piperidinhydrohalogenide in üblicher Weise in andere physiologisch unbedenkliche   Säureadditionssalze,   beispielsweise in Sulfate, Methansulfonate, Tartrate u. dgl. umgewandelt werden. 



   Die neuen   tertiären Piperidinderivate   sind therapeutisch wertvoll. Sie zeichnen sich durch eine starke   zentralanalgetische Wirkung   aus und zeigen ausserdem einen deutlich   ausgeprägten   Morphinantagonismus. Durch Vorhandensein dieser beiden Eigenschaften unterscheiden sich die neuen, erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen von dem bekannten 1-   (3'-Phenylallyl)-4-phenyl-4-carbäthoxypiperidin, das   zwar analgetische Eigenschaften besitzt, jedoch keinen Morphinantagonismus zeigt. Nach herrschender Lehrmeinung ist beim Vorhandensein einer morphinantagonistischen Wirkung die beste Gewähr gegeben, nicht suchtmachende Analgetika in Händen zu haben (vgl. N. B. Eddy, H. Halbach, O. J. Braenden, Bull. of the World Health Organisation, Bd. 14,   [1956],   S. 399). 



   Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern, ohne sie zu beschränken. 
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 Scheidetrichter gespült und dreimal mit je 20 ml Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird das Chloroform abdestilliert, der Rückstand mit   20-30 ml Äthanol   gelöst, mit   4, 0 ml 2, 5-n-alko-   holischer Salzsäure angesäuert und die Lösung mit Äther bis zur Trübung versetzt. Nach Stehen bei   00C   kristallisiert das Hydrochlorid der Base aus, das abgesaugt und aus Alkohol/Äther umkristallisiert wird. Es werden 2, 8 g (= 65% der Theorie)   l- (3"-Methoxy-cinnamyl)-4- (3'-hydroxyphenyl)-4-carbäthoxy-   - piperidin-hydrochlorid vom F.   231 C   erhalten. 



   Das als Ausgangsverbindung dienende 4-(3'-Hydroxyphenyl)-4-carbäthoxy-piperidin-hydrochlorid kann folgendermassen hergestellt werden : 
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150 g 1-Tosyl-4-   (3' -methoxyphenyl) -4-cyanopiperidin,   75 g Phenol und 1300 ml   48% igue   Bromwasserstoffsäure werden 3 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird   1300   ml Wasser zugefügt und das Phenol durch dreimaliges   Ausschütteln   mit je 250 ml Toluol entfernt. Anschliessend wird die wässerige Lösung zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit der dreifachen Gewichtsmenge Wasser gelöst. Die Lösung wird mit 15 g Aktivkohle aufgekocht, filtriert und auf Zimmertemperatur abgekühlt. 



  Durch langsame Zugabe von konzentriertem Ammoniak unter Rühren bis zu einem pH-Wert von 6 bis 7 wird die schwerlösliche 4- (3'-Hydroxyphenyl)-piperidin-carbonsäure- (4) ausgefällt. Nachdem Absaugen, Waschen (dreimal mit je 50 ml Wasser und einmal mit 50 ml Äthanol) und Trocknen werden 84 g (=   941o   der Theorie)   3   (3'-Hydroxyhenyl)-piperidin-carbonsäure- (4) erhalten, die durch Lösen in heisser 2n-Salzsäure und Wiederfällen mit Ammoniak gereinigt wird ; F. =   3460C.   



   Durch Lösen in alkoholischer Salzsäure und Zugabe von Äther bis zur Trübung wird das Hydrochlorid der   4   (3'-Hydroxyphenyl)-piperidincarbonsäure-(4) erhalten, das nach Umkristallisieren aus Alko- 
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 leitet und das Reaktionsgemisch anschliessend 1 h unter Rückfluss erhitzt. Es ensteht eine klare Lösung, die auf dem Wasserbad zur Trockne eingedampft wird. Der Rückstand wird mit 500 ml absolutem Äthanol unter Einleiten von trockenem HCl-Gas bis zur Sättigung noch einmal 1 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Erkalten, Einengen und Kühlen der Lösung werden 78   (=72% der   Theorie) 4- (3'-Hydroxyphenyl)-   - 4-carbäthoxy-piperidin-hydrochlorid   erhalten, das nach Umkristallisieren aus Äthanol einen Schmelzpunkt von   1940C   besitzt. 



   Beispiel2 :1-Cinnamyl-4-(3'-hydroxyphenyl)-4-carbomethoxy-piperidin. 



     2,     72 g (0, 01   Mol) 4- (3'-Hydroxyphenyl)-4-carbomethoxy-piperidin-hydrochlorid werden in 25 ml absolutem Tetrahydrofuran und 10 ml Dimethylformamid mit 1, 7 g (0, 011 Mol) Cinnamylchlorid und 2, 19 g (0, 025 Mol) Natriumbicarbonat unter Rühren 1, 5 h unter Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit 30 - 50 ml Chloroform in einen Scheidetrichter gespült und dreimal mit je 20 ml Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird das Chloroform entfernt. Der Rückstand wird mit etwa   20 - 30   ml Äthanol gelöst, mit   4, 0 ml 2, 5   n-alkoholischer Salzsäure angesäuert und   die Lösung mit Äther   bis zur Trübung versetzt.

   Nach längerem Stehen bei   00C   werden die Kristalle abgesaugt und aus Alkohol/Äther umkristallisiert. Es werden 1 g (=   260/0   der Theorie)   l-Cinn-   
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 bromid und 2, 1 g (0, 025 Mol) Natriumbicarbonat   6 hunter Rückfluss   erhitzt.   Anschliessend   wird das   Lösungsmittel   abdestilliert und der Rückstand mit   30 - 50   ml Chloroform in einen Scheidetrichter gespült. Die Chloroformlösung wird dreimal mit je 20 ml   Wasse- gewaschen,   über Natriumsulfat getrocknet und das Chloroform abdestilliert. 



   Der   Rückstand   wird aus Alkohol/Petroläther umkristallisiert. Es werden 2, 2 g (= 57, 5% der Theorie) 1-[3-(3"-Hydroxyphenyl)-propyl]-4-(3'-hydroxyphenyl)-4-carbäthoxy-piperidin vom F. = 146 - 1490C erhalten. 



   Das in diesem Beispiel als Ausgangsverbindung verwendete   3-     (m-Hydroxyphenyl)-propylbromid   kann aus 3-(m-Methoxyphenyl)-propanol durch Kochen mit   48% figer   Bromwasserstoffsäure erhalten werden. 



   Beispiel4 :1-[3-(4'-Methoxyphenyl)-propyl]-4-(3'-hydroxyphenyl)-4-carbomethoxy-piperidin. 



     2,     72 g (0, 01   Mol) 4- (3'-Hydroxyphenyl)-4-carbomethoxy-piperidin-hydrochloid werden in 25 ml 
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 und 2, 1 g (0, 025 Mol) Natriumbicarbonat 6 Tage unter Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird im Wasserbad, zuletzt im Vakuum, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit   30 - 50 ml   Chloroform in einen Scheidetrichter gespült. Die Chloroformlösung wird dreimal mit je 20 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Chloroform abdestilliert. Nach Umkristallisieren aus Methanol werden   1,     2g (31, 5%   der Theorie) l-   [3"-Methoxyphenyl)-propyl]-4- (3*-hydroxyphenyl)-4-carbo-   methoxy-piperidin vom F. = 111 - 1130C erhalten. 



   In der folgenden Tabelle sind weitere, nach den vorstehend beschriebenen Beispielen hergestellte Verbindungen aufgeführt. Bei allen Ansätzen wurden jeweils 2, 72 g (0, 01 Mol) 4-   (3'-hydroxyphenyl) -   -   4-carbomethoxy-piperidin-hydrochlorid   (A) bzw.   2,     86 g (0, 01   Mol) 4- (3'-Hydroxyphenyl)-4-carb- äthoxy-piperidin-hydrochlorid (B) mit der betreffenden in Spalte 3 angegebenen Verbindung umgesetzt. 

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  Tabelle : 
 EMI4.1 
 
<tb> 
<tb> Beispiel <SEP> Ausgangs- <SEP> Reaktionskomponente <SEP> herge- <SEP> Reaktions- <SEP> Salz <SEP> bzw. <SEP> Base <SEP> Fp. <SEP> Oc <SEP> Ausbeute <SEP> : <SEP> 
<tb> Nr. <SEP> verbindung <SEP> stellt <SEP> zeit <SEP> (h)
<tb> entspr.
<tb> 



  Beisp.
<tb> 



  5 <SEP> A <SEP> 3-Phenyl-propylbro-2 <SEP> 72 <SEP> Hydrochlorid <SEP> 147 <SEP> 2, <SEP> 2g=56, <SEP> 5% <SEP> 
<tb> mid <SEP> (2, <SEP> 18 <SEP> g) <SEP> (Alk./Äther)
<tb> 6 <SEP> A <SEP> m-Methoxy-cinnamyl-2 <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> Hydrochlorid <SEP> 217-220 <SEP> 2, <SEP> 0g=46, <SEP> 5% <SEP> 
<tb> chlorid <SEP> (2, <SEP> 02 <SEP> g) <SEP> (Al./Äther)
<tb> 7 <SEP> A <SEP> p-Methyl-cinnamyl-2 <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> Hydrochlorid <SEP> 186-188 <SEP> 1,4g=35 <SEP> %
<tb> bromid <SEP> (2, <SEP> 30 <SEP> g) <SEP> (Alk./Äther)
<tb> 8 <SEP> A <SEP> 3- <SEP> (3'-Hydroxyphenyl)- <SEP> 4 <SEP> 6 <SEP> Base <SEP> (Alkohol/ <SEP> 169-171 <SEP> 1,8g=49 <SEP> 5
<tb> - <SEP> propylbromid <SEP> (2, <SEP> 37 <SEP> g) <SEP> Petroläther)
<tb> 9 <SEP> A <SEP> 4-Phenylbutylbromid <SEP> 2 <SEP> 60 <SEP> Hydrochlorid <SEP> 183-185
<tb> (2, <SEP> 34g) <SEP> (Alk./Äther)

   <SEP> 3 <SEP> g=74 <SEP> %
<tb> Methansulfonat <SEP> 149-150
<tb> (Alk./Äther)
<tb> 10 <SEP> B <SEP> 4-Phenylbutylbromid <SEP> 1 <SEP> 40 <SEP> Hydrochlorid <SEP> 219-220 <SEP> 2,0g=48 <SEP> %
<tb> (2,34g) <SEP> (Alk./Äther)
<tb>

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer Piperidinderivate der Formel I : EMI5.1 worin A einen geradkettigenAlkylen-oderAlkenylenrest mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, dessen Doppelbindung in Konjugation zum Benzolkern steht, R ein Wasserstoffatom, einen Hydroxy-, Alkoxy- oder Alkylrest in 3-oder 4-Stellung und R'einen Alkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeutet, und EMI5.2 deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dassmanein4- (3'-Hydroxyphenyl)-- 4-carbalkoxy-piperidin der Formel II : EMI5.3 worin R'die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit einer Aralkyl- bzw.

Aralkenylverbindung der Formel III : EMI5.4 worin A und R die oben angegebene Bedeutung besitzen und X ein Halogenatom oder den Rest einer Schwefelsäure, Arylsulfonsäure oder Alkylsulfonsäure bedeutet, umsetzt und das so erhaltene Piperidinderivat der Formel I gegebenenfalls in ein physiologisch unbedenkliches Säureadditionssalz überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff ein Piperidinderivat der Formel II, worin R'für einen Äthylrest steht, und als Reaktionskomponente eine Aralkyl- bzw. Aralkenylverbindung der Formel III, worin R ein Wasserstoffatom, einen Hydroxy- oder Alkoxyrest bedeutet, verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung mit einem Piperidinderivat der Formel II, worin R'einen Methylrest bedeutet, durchführt.