AT340433B - Verfahren zur herstellung von neuen 1-acyl-4-substituierten alkylpiperazin- und -homopiperazinderivaten und deren saureadditionssalzen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von neuen 1-acyl-4-substituierten alkylpiperazin- und -homopiperazinderivaten und deren saureadditionssalzenInfo
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- AT340433B AT340433B AT885374A AT885374A AT340433B AT 340433 B AT340433 B AT 340433B AT 885374 A AT885374 A AT 885374A AT 885374 A AT885374 A AT 885374A AT 340433 B AT340433 B AT 340433B
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
EMI1.1
piperazin- und -homopiperazinderivaten.
Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen 1-acyl-4-substi- tuierten Alkylpiperazin- und -homopiperazinderivaten der allgemeinen Formel
EMI1.2
worin R1 einen gegebenenfalls durch nied. Alkyl, nied. Alkoxy und/oder Halogen substituierten Benzoesäure-,
EMI1.3
Phenylteil des Restes R1 und der Rest R2 nicht gleichzeitig eine identische Gruppe
EMI1.4
(mI = 2 oder 3) bedeuten können, und m und n jeweils 2 oder 3 sind, und deren pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass ein Piperazin- oder Homopiperazinmonoalkanolester der allgemeinen Formel
EMI1.5
worin R, m und n die obige Bedeutung haben, mit einem Säurehalogenid der allgemeinen Formel R-CO-X, (in) worin R2 die obige Bedeutung hat und X Halogen darstellt, umgesetzt und die erhaltene Verbindung gewünschtenfalls in das entsprechende Salz übergeführt wird.
Vorzugsweise erfolgt die Reaktion in Anwesenheit eines Säurebindemittels.
Als Säurebindemittel können Natriumhydroxyd, Pottasche, Kalium- oder Natriumcarbonat, Triäthylamin u. dgL verwendet werden. Triäthylamin wird am meisten bevorzugt.
Es können alle Lösungsmittel verwendet werden, solange sie nicht die Reaktion hemmen. Benzol, Toluol, Xylol, Chloroform, Äthylacetat u. dgl. sind geeignet.
Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Normaltemperatur oder höherer Temperatur, vorzugsweise beim Siedepunkt des Lösungsmittels, durchgeführt.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können mit einer organischen oder anorganischen Säure in das entsprechende Salz übergeführt werden.
Beispiele anorganischer Säuren sind Halogenwasserstoffsäure, z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, u. dgl. Beispiele organischer Säuren sind Milchsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Salicylsäure, Oxalsäure, Zitronensäure, Benzoesäure u. dgL
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (n) können dadurch hergestellt werden, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI1.6
<Desc/Clms Page number 2>
mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel R1 COOH (V) in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure unter Entwässerung umsetzt.
Die Verbindung der Formel
EMI2.1
kann auch nach dem aus der USA-Patentschrift Nr. 2, 90 7, 764 bekannten Verfahren aus Piperazin und
3,4, 5-Trimethoxybenzoyloxyäthylhalogenid in üblicher Weise hergestellt werden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen (I) besitzen koronargefässerweiternde, analgetisch, spasmolytische und blutdrucksenkende Wirksamkeiten und sind zur Verwendung als pharmazeutische Mittel für Zirkulationsorgane geeignet.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne dass diese jedoch hierauf beschränkt sein soll.
B ei spi el l : Zu einer Lösung von 1, 06 g l- [3- (o-Chlorbenzoyloxy)-propyl]-piperazin und 0, 91 g Tri- äthylamin in 50 mlChloroform wurde tropfenweise eine Lösung von 0,86 g Butylchlorid in Chloroform zugesetzt. Die Mischung wurde 10 h lang am Rückfluss gehalten. Nach Abkühlen der Reaktionsmischung und Waschen mit 10%iger Natriumcarbonatlösung wurde die Chloroformschicht mit 10% iger HCl-Losung extrahiert. Die wässerige Schicht wurde mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die
EMI2.2
- [3- (o-chlorbenzoyloxy)-propyl]-piperazinhydrochlorid erhalten wurde, Fp. 166 bis 1680C.
Analyse für Cl h22N2O3Cl. HCl. H2O:
Berechnet : C 53,07, H 6,93, N 6,88%, gefunden : C 52,85, H 7, 20, N 6,86%.
Beispiel 2 : Zu einer Suspension von 0, 97 g 1-[2-3,4,4-Trimethoxybenzoyloxy)-äthyl]-piperazin und 0,83 g Kaliumcarbonat in 50 ml Äthylacetat wurde tropfenweise eine Lösung von 0,55 g Benzoylchlorid in Äthylacetat zugesetzt. Die Mischung wurde 3 h lang am Rückfluss gehalten. Nach Extrahieren der Reaktionsmischung mit IOToiger HCI-Lösung wurde die wässerige Schicht mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wurde über Na. SO4 getrocknet und dann eingedampft. Der Rückstand wurde auf Silikagel mit Chloroform chromatographiert.
Die mit Chloroform eluierte Fraktion wurde mit Maleinsäure behandelt und die dabei erhaltenen Kristalle aus Äthanol umkristallisiert, wobei 1-Benzoyl-4-[2- (3, 4, 5-trimethoxybenzoyloxy)-äthyl]-piperazinmaleat erhalten wurde, Fp. 136 bis 137, 5 C.
Analyse für C28h28n2O56.C4H4O4.H2O:
Berechnet : C 57, 65, H 6,09, N 4,98%, gefunden : C 57,38, H 6,26, N 4, 94%.
Beispiel 3 : Zu einer Lösung von 0, 83 g 1-[3- (3-Methylbenzoyloxy) -propyl]-hexahydro-1H-1, 4-di- azepin und 0,61 g Triäthylamin in 50 ml Chloroform wurde tropfenweise eine Lösung von 0,86 g 3, 4, 5-Trimethoxybenzoylchlorid in Chloroform zugesetzt. Die Mischung wurde 8 h lang am Rückfluss gehalten. Nach Abkühlen der Reaktionsmischung und Waschen mit 10% lger Kaliumcarbonatlosung wurde die wässerige Schicht mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wurde über Na, SO, getrocknet und dann eingedampft. Der Rückstand wurde mit Chloroform auf Silikagel chromatographiert.
Die mit Chloroform eluierte Fraktion wurde mit Oxalsäure behandelt und die dabei erhaltenen Kristalle aus Äthanol umkristallisiert, wobei 1-93,4,5-Trimethoxybenzoyl)-4-[3-(3-methylbenzoyloxy)-propyl]-hexahy- dro-1H-1, 4-diazepinoxalat erhalten wurde, Fp. 145 bis 1460C.
<Desc/Clms Page number 3>
Analyse für C26H34N2O4.C2H2O4.H2O:
Berechnet : C 58,12, H 6,62, N 4,84%, gefunden : C 57,99, H 6,84, N 4, 80%.
B e i s p i e l 4: Zu einer Lösung von 0,56 g 1-[3-(p-chlorbenzoyloxy)-propyl]-hexahydro-1H-1, 4-diazepin und 0,40 g Triäthylamin in 50 ml Chloroform wurde tropfenweise eine Lösung von 0,50 g Cinnamylchlorid in Chloroform zugesetzt. Die Mischung wurde 10 h lang am Rückfluss gehalten. Nach Abkühlen der Reaktionsmischung undWaschen mit 10%iger kaliumcarbonatlösung wurde dieChloroformschicht mit10%iger Cl-Lösung extrahiert. Die wässerige Schicht wurde mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und mit Äther
EMI3.1
Na21-Cinamoyl-4-[3-(-pchlorbenzoyloxy)-propyl=-hexahydro-1H-1, 4-diazepinhydrochlorid erhalten wurde, Fp. 200 bis 202 C.
Analyse für C24 H27N203CI. Hel. H20 :
Berechnet : C 59,88, H 6, 28, N 5, 82%, gefunden : C 59,67, H 6,33, N 5, 84%.
Die in der folgenden Tabelle gezeigten Verbindungen wurden auf ähnliche Weise, wie in den Beispielen 1 bis 4 beschrieben, erhalten.
EMI3.2
EMI3.3
<Desc/Clms Page number 4>
EMI4.1
<Desc/Clms Page number 5>
EMI5.1
<Desc/Clms Page number 6>
EMI6.1
EMI6.2
EMI6.3
EMI6.4
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> m <SEP> n <SEP> Fp.(#C)
<tb> 15 <SEP> 2 <SEP> 3 <SEP> 92 <SEP> - <SEP> 93 <SEP>
<tb> 14'2 <SEP> 2 <SEP> (flüssig)
<tb> 15'3 <SEP> 2 <SEP> 149-152
<tb> (Hydrochlorid)
<tb> 16 <SEP> 3 <SEP> 3 <SEP> 68-70
<tb>
EMI6.5
<Desc/Clms Page number 7>
Tabelle II
EMI7.1
EMI7.2
<tb>
<tb> Vergleichsverbindung <SEP> m <SEP> n
<tb> l <SEP> A <SEP> (Beispiel <SEP> 4 <SEP> der <SEP> österr. <SEP> Patentschrift <SEP> Nr. <SEP> 238207) <SEP> 2 <SEP> 3
<tb> 2 <SEP> A <SEP> (Beispiel <SEP> 1 <SEP> der <SEP> österr.
<SEP> Patentschrift <SEP> Nr. <SEP> 238207) <SEP> 2 <SEP> 2
<tb> 3A <SEP> 3 <SEP> 2 <SEP>
<tb> 4A <SEP> 3 <SEP> 3
<tb>
EMI7.3
EMI7.4
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Geschwindigkeitszunahme
<tb> des <SEP> Koronarblutstromes <SEP> (%) <SEP>
<tb> 15 <SEP> 275, <SEP> 2 <SEP> : <SEP> ! <SEP> : <SEP> 71, <SEP> 1 <SEP>
<tb> 1A <SEP> 104, <SEP> 3 <SEP> : <SEP> ! <SEP> : <SEP> 34, <SEP> 5 <SEP>
<tb> 14'233, <SEP> 2 <SEP> 77, <SEP> 7 <SEP>
<tb> 2A <SEP> 96, <SEP> 6 <SEP> 12, <SEP> 7 <SEP>
<tb> 15'240, <SEP> 6 <SEP> 46, <SEP> 3 <SEP>
<tb> 3A <SEP> 75, <SEP> 8 <SEP> 14, <SEP> 9 <SEP>
<tb> 16 <SEP> 208, <SEP> 5 <SEP> : <SEP> ! <SEP> : <SEP> 14, <SEP> 8 <SEP>
<tb> 4A <SEP> 64,7 <SEP> : <SEP> ! <SEP> :
<SEP> 18, <SEP> 4 <SEP>
<tb>
Aus obigen Ergebnissen ist klar ersichtlich, dass die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen eine ausgezeichnete Geschwindigkeitszunahme des Koronarblutstromes im Vergleich mit jenem der herkömmlichen 1- (3, 4, 5-Trimethoxybenzoyl) -piperazinderivate oder jenem der entsprechenden 1- (3,4, 5-Trimeth-
<Desc/Clms Page number 8>
EMI8.1
Claims (1)
- EMI8.2 EMI8.3 :nikotinsäure- oder Zimtsäurerest bedeutet, R2 eine nied. Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls durch nied, Alkyl, nied. Alkioxy udn/oder Halogen substituierte Phenyl-, Benzyl- oder Styrylgruppe darstellt, wobei der Phenylteil des Restes R und der Rest R2 nicht gleichzeitig eine identische Gruppe EMI8.4 (m'= 2 oder 3) bedeuten können, und m und n jeweils 2 oder 3 sind, und deren pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass ein Piperazin- oder Homopiperazinmonoalkanolester der allgemeinen Formel EMI8.5 worin R, m und n die obige Bedeutung haben, mit einem Säurehalogenid der allgemeinen Formel E-CO-X, (m) worin R2 die obige Bedeutung hat und X Halogen darstellt,umgesetzt und die erhaltene Verbindung ge- wünschtenfalls in das entsprechende Salz übergeführt wird.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT885374A AT340433B (de) | 1974-11-05 | 1974-11-05 | Verfahren zur herstellung von neuen 1-acyl-4-substituierten alkylpiperazin- und -homopiperazinderivaten und deren saureadditionssalzen |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT885374A AT340433B (de) | 1974-11-05 | 1974-11-05 | Verfahren zur herstellung von neuen 1-acyl-4-substituierten alkylpiperazin- und -homopiperazinderivaten und deren saureadditionssalzen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ATA885374A ATA885374A (de) | 1977-04-15 |
| AT340433B true AT340433B (de) | 1977-12-12 |
Family
ID=3609102
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT885374A AT340433B (de) | 1974-11-05 | 1974-11-05 | Verfahren zur herstellung von neuen 1-acyl-4-substituierten alkylpiperazin- und -homopiperazinderivaten und deren saureadditionssalzen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT340433B (de) |
-
1974
- 1974-11-05 AT AT885374A patent/AT340433B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATA885374A (de) | 1977-04-15 |
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