AT238185B

AT238185B - Verfahren zur Herstellung neuer 1-Methyl-pyrrolidinverbindungen

Info

Publication number: AT238185B
Application number: AT594663A
Authority: AT
Original assignee: Parke Davis & Co
Priority date: 1962-06-09
Filing date: 1962-06-09
Publication date: 1965-01-25

Description


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  Verfahren zur Herstellung neuer l-Methyl-pyrrolidinverbindungen 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrrolidinverbindungen und deren Säureadditionssalzen. Im besonderen bezieht sich die Erfindung aut ein Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrrolidinverbindungen, die in Form der freien Base die Formel : 
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 - 4Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass die Aminogruppe eines Pyrrolidins der Formel : 
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 schung wird 6 h bei   90 C   erhitzt, in 50 ml Wasser gegossen, und die Lösung mit wässerigem Kaliumcarbonat alkalisch gemacht.

   Die wässerige Mischung wird mit drei 50 ml-Portionen Äther extrahiert, der Äther aus den vereinigten Extrakten abgedampft und der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert, wobei   1-Methyl-3- (m-methoxyphenyl)-3-propylpyrrolidin   als Öl erhalten   wird ; Kp. 119-121 C/1   mm. 



   Das Hydrochlorid des   l-Methyl-3- (m-methoxyphenyl)-3-propylpyrrolidins   kann durch Behandlung einer Ätherlösung der freien Base mit überschüssigem, mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigtem Isopropanol hergestellt werden. Das sich bildende   1-Methyl-3- (m-methoxyphenyl)-3-propylpyrrolidinhydro-   chlorid wird gesammelt und aus einer Isopropanol-Äther-Mischung umkristallisiert ; Fp. 133-1350C. 



   Das wasserlösliche Hydrobromid kann durch Behandlung einer Ätherlösung der freien Base mit einem Überschuss von gasförmigem Bromwasserstoff und Verdampfen des Lösungsmittels bereitet werden. 



   Das Citrat kann dadurch hergestellt werden, dass man eine Lösung der freien Base in Isopropylalkohol mit einer Lösung von einem Äquivalent Zitronensäure in Isopropylalkohol mischt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. 
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 wobei   N-Benzyl-a-     (m-methoxyphenyl)-cx-propylsuccinimid   als Öl erhalten wird. Eine Lösung von 50,2 g   N-Benzyl-&alpha;-(m-methoxyphenyl)-&alpha;-propylsuccinimid   in 200 ml trockenem Äther wird tropfenweise unter Rühren zu einer Suspension von 10,0 g Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml trockenem Äther zugegeben.

   Die Mischung wird 2 h unter Rückfluss gehalten und gerührt, danach gekühlt und vorsichtig mit 30 ml 
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 (m-methoxyphenyl)-3-propylpyrrolidinWasserstoffatmosphäre in Gegenwart eines Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysators   (5%     Palladium) einer   Hydrierung unterworfen, bis ein Äquivalent Wasserstoff absorbiert ist. Der Katalysator wird durch Filtra- 
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 pylpyrrolidin und 12 g Kaliumcarbonat in 50 ml Dimethylformamid zugefügt. Die so erhaltene Mischung wird 5 h gerührt und vorsichtig erwärmt, anschliessend gekühlt und in Wasser gegossen. Die erhaltene Lösung wird dreimal mit Äther extrahiert, die Ätherextrakte vereinigt und der Äther abgedampft. Durch 
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   - (m -methoxyphenyl) -3 -pro-pylpyrrolidin ; Kp. 119 - 1210C/l mm.    



   Als Alkylierungsmittel kann an Stelle von Methyljodid auch Dimethylsulfat verwendet werden. Dabei wird dasselbe Produkt erhalten, nämlich 1-Methyhl-3-(m-methoxyphenyl)-3-propylpyrrolidin. 



   3- (m-Methoxyphenyl)-3-propylpyrrolidin kann wie folgt bereitet werden : Eine Lösung von 20, 0 g 2-   (2'-Chloräthyl)-2- (m-methoxyphenyl)-valeronitril   in 100 ml trockenem Äther wird unter Rühren tropfenweise einer Suspension von 5,0 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml trockenem Äther zugesetzt. Die Mischung wird 2 h unter Rückfluss gehalten, gekühlt und mit 30 ml Wasser behandelt.

   Die Mischung wird filtriert, konzentriert und der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert, wobei   3- (m-Methoxyphe-   
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 -3-propylpyrrolidin anfällt ;einigte Ätherextrakt wird getrocknet, der Äther abdestilliert und der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert, wobei das gewünschte (-)-1-Methyl-3-(m-methoxyphenyl)-3-propylpyrrolidin erhalten wird ; 
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 den zur Trockne verdampft, der Rückstand in Wasser aufgenommen und die Lösung mit wässerigem Natriumhydroxyd alkalisch gemacht. Die Lösung wird mit Äther extrahiert, der Ätherextrakt zwecks Entfernung des Äthers eingedampft und das zurückbleibende Öl in Isopropanol gelöst.

   (+)-Di-p-toluoyl-D (-)- 

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   - Weinsäure   in Isopropanol wird zugefügt und das   (+)-Di-p-toluoyl-D (-)-tartrat   von   (+)-1-Methyl-3- (m-     - methoxyphenyl)-3-propylpyrrolidin   gesammelt und durch Umkristallisation aus Isopropanol gereinigt ; 
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 : [c] +16, 5 . 



    PATENTANSPRÜCHE :   
1. Verfahren zur Herstellung, neuer 1-Methyl-pyrrolidinverbindungen der Formel : 
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 und ihre Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass die Aminogruppe'einer Pyrrolidinverbindung der Formel : 
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 oder eines Säureadditionssalzes davon durch Umsetzung mit einem N-Methylierungsmittel methyliert und gegebenenfalls die 1-Methyl-pyrrolidinverbindung in ein Säureadditionssalz und/oder das Säureadditionssalz des 1-Methylpyrrolidins in die freie Base umgewandelt wird, wobei in den Formeln R Wasserstoff, niedriges Alkyl oder niedriges Alkanoyl, Rl einen Alkylrest mit 2 - 4 Kohlenstoffatomen und   R,   und   1\   jeweils Wasserstoff oder Alkylreste mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei mindestens einer der Substituenten R und R Wasserstoff ist.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung eines l-Methyl-3- (m-methoxyphenyl)-3-propylpyrrolidins und seiner Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass 3- (m-Methoxyphenyl)-3-propylpyrrolidin oder ein Säureadditionssalz davon mit einem N-Methylierungsmittel umgesetzt und gegebenenfalls die 1-Methylpyrrolidinverbindung durch Umsetzung mit einer Säure in ein Säureadditionssalz und/ oder das Säureadditionssalz der Methylpyrrolidinverbindung in die freie Base umgewandelt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung eines 1-Methyl-3-(m-hydroxyphenyl)-3-propylpyrrolidins und seiner Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass 3- (m-Hydroxyphenyl)-3-propylpyr- rolidin oder ein Säureadditionssalz davon mit einem N-Methylierungsmittel umgesetzt und gegebenenfalls die 1-Methylpyrrolidinverbindung durch Umsetzung mit einer Säure in ein Säureadditionssalz und/ oder das Säureadditionssalz der 1-Methylpyrrolidinverbindung in die freie Base umgewandelt wird.

4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass als N-Methylierungsmittel eine Ameisensäure-Formaldehyd-Mischung verwendet wird. <Desc/Clms Page number 6>

5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass als N-Methylierungsmittel ein Methylhalogenid oder Dimethylsulfat verwendet wird.

6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die als Ausgangsmaterial verwendete Pyrrolidinverbindung optisch racemisch ist und die erhaltene optisch racemische 1-Methyl- pyrrolidinverbindung über ein Säureadditionssalz mit einer optisch aktiven organischen Säure in ihre optischen Isomeren getrennt wird.