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Verfahren zur Herstellung von neuen 1, 5-Diphenyl-3-azapentanolen- (1) und ihren Säureadditionssalzen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 1, 5-Diphenyl-3-azapentanolen- (l) der allgemeinen Formel
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worin R bzw. R jeweils Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe darstellt und die Substituenten R bzw.
IL für sich Hydroxy-, Methoxy-oder Äthoxygruppen oder zusammen eine Methylendioxygruppe bezeich- nen, sowie von deren Säureadditionssalzen.
Unter niederen Alkylgruppen sind hiebei Alkylgruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere die Methyl- und die Äthylgruppe, zu verstehen.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man entweder die Oxogruppe eines Halogenketons der Formel
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worin R und R die oben angegebene Bedeutung haben und Hal ein Halogenatom darstellt, zur Hydroxygruppe reduziert und das erhaltene Halogenhydrin der allgemeinen Formel
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oder die daraus durch Dehydrohalogenierung erhaltene l-Epoxyäthylverbindung der allgemeinen Formel
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mit einem Amin der Formel
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worin R* und Rg* Methoxy-, Äthoxy-oder durch hydrolytisch bzw.
hydrogenolytisch abspaltbare Reste geschützte Hydroxygruppen oder zusammen eine Methylendioxygruppe bedeuten, kondensiert, oder dass man ein Halogenketon der Formel II direkt mit einemAmin der Formel m kondensiert und im erhaltenen Kondensationsprodukt der allgemeinen Formel
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die -CO-Gruppe katalytisch zur -CHOH-Gruppe reduziert und, falls erforderlich, vorhandene geschützte Hydroxygruppen in freie Hydroxygruppen umwandelt und die erhaltene Base gewünschtenfalls in ein Säureadditionssalz überführt.
Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Ketone der Formel II können aus entsprechenden aromatischen Kohlenwasserstoffen undChloracetylchlorid mittels einer Friedel-Crafts-Reaktion unter Verwendung von Aluminiumchlorid erhalten werden.
Wenn man von einem Amin der Formel III ausgeht, worin R* und/oder R'geschützte Hydroxylgruppen bezeichnen, so sind derartige geschützte Hydroxylgruppen vorzugsweise Benzyloxygruppen. Es können jedoch auch andere Schutzgruppen, weiche durch die Halogenhydrine bzw. durch die Ketone der Formel II nicht beeinträchtigt werden, z. B. Alkoxycarbonyl- oder Tetrahydropyranoylgruppen, Verwendung finden.
Die Reduktion des Ketons der Formel II kann entweder unter Verwendung von Aluminium-Isopropylat in Isopropanol bei erhöhter Temperatur oder unter Verwendung eines Alkalimetallborhydrids, wie beispielsweise Kaliumborhydrid, bei Temperaturen unterhalb der Raumtemperatur durchgeführt werden.
Die Kondensation des Halogenhydrins der Formel na mit dem Amin der Formel m wird zweckmässigerweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels, beispielsweise in Gegenwart von Natriumcarbonat, durchgeführt, wobei pro Mol des Halogenhydrins vorzugsweise 1 Mol Amin verwendet wird.
Die Kondensation eines Ketons der Formel II mit einem Amin der Formel HI kann durch Behandlung einer Lösung des Ketons mit einer Lösung des Amins bei tiefen Temperaturen, beispielsweise bei 0 C oder darunter, durchgeführt werden. Vorzugsweise werden hiebei pro Mol Keton 2 Mol Amin verwendet.
Die katalytische Reduktion der Oxogruppe des Kondensationsproduktes der Formel Ib wird zweckmä- ssigerweise mittels Raneynickel in einem Lösungsmittel durchgeführt, u. zw. vorzugsweise bei etwa 200C und bei Atmosphärendruck.
Es wird angenommen, dass die Kondensation des Halogenhydrins der Formel IIa mit dem Amin der Formel III über eine 1-Epoxyäthylverbindung (IIb) verläuft. Tatsächlich kann diese Kondensation in der Weise durchgeführt werden, dass man zuerst das Halogenhydrin dehydrohalogeniert und das so erhaltene Epoxyd (lIb) mit demAmin der Formel in umsetzt. Diese Art der. Kondensation, stellt die bevorzugte Aus- führungsform dar.
Die Dehydrohalogenierung wird hiebei vorzugsweise durch Behandlung einer Lösung des Halogenhydrins in einem niederen aliphatischen Alkohol mit einer Lösung eines Alkalimetallhydroxyds in einem niederen aliphatischen Alkohol durchgeführt. Besonders bevorzugt ist hiebei die Verwendung einer methanolischen Lösung von Kaliumhydroxyd.
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Die Kondensation der Epoxyäthylverbindung (IIb) mit dem Amin (III) wird zweckmässig in Gegenwart eines Kondensationsmittels, beispielsweise in Gegenwart von Natriumhydroxyd oder Natriumacetat, durchgeführt. Vorzugsweise wird als Kondensationsmittel Natriumhydroxyd verwendet und bei einer Temperatur von etwa 200C gearbeitet.
Die neuen Verbindungen der Formel I können mit anorganischen Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure oder mit organischen Säuren, wie beispielsweise Weinsäure oder Citronensäure, in Säureadditionssalze übergeführt werden.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen Verbindungen besitzen hypotensive Eigen- schaften und können deshalb als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung fin- den, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation ge- eigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser.
Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzlichen Ölen, Gummi, Polyalkylenglykolen, Vaseline usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als
Tabletten, Dragees, Suppositorien bzw. Kapseln, oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten sie Hilfsstoffe wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Verhinderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. In den folgenden Beispielen sind alle Temperaturen in Grad Celsius angegeben.
Beispiel 1 : a) Es werden 18, 27 g (0, 1 Mol) 1-Chloracetyl-3, 4-dimethylbenzol (Kunckell, Ber. 30 [1897], S. 1713) in 400 ml kochendem wasserfreiem Isopropanol gelöst, worauf die Lösung mit einer Lösung von 61, 29 g (0, 3 Mol) Aluminiumisopropylat in 100 ml wasserfreiem Isopropanol versetzt wird. Das Gemisch wird hierauf in einem Ölbad von 1200 am Rückfluss 20 min lang erhitzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird auf Eis geschüttet und unter Rühren mit 75 m1 Salzsäure angesäuert. Hierauf extrahiert man das Produkt mit Äther, wäscht mit Wasser, trocknet und destilliert. Man erhält auf diese Weise 15, 73 g (85%) l- (2'-Chlor-l'-hydroxyäthyl)-3, 4-dimethylbenzol in Form eines bei 114-118 /0, 6 mm siedenden Öls.
Nach Umkristallisation dieses Öls aus Petroläther (Siedepunkt 40-60 ) erhält man lange, nadelförmige Kristalle mit einem Fp. 46-49, 5 .
Dieselbe Verbindung kann auch in folgender Weise hergestellt werden : al) Ein Gemisch von 146 g (0, 8 Mol) l-Chloracetyl-3. 4-dimethylbenzol in 800 ml Dioxan und 200 ml Wasser wird auf 5 abgekühlt und portionenweise mit 26, 82 g (0, 2 Mol) Kaliumborhydrid während 1 - 5 h unter Rühren behandelt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird eine weitere Stunde gerührt, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft wird. Man setzt nun Wasser zu und extrahiert das Produkt mit Äther. Nach Entfernung des Äthers und Destillation des Rückstandes erhält man
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? o) 1- (2'-Chlor-l'-hydroxyähyl)-3, 4-dimethylbenzol.1 Teil Äthanol und 1 Teil Wasser am Rückfluss erhitzt. Hierauf wird der Äthylalkohol abgedampft und das Produkt in Chloroform aufgenommen.
Der erhaltene Rückstand wird nach Abdampfen des Chloroforms im Methanol mit ätherischer Salzsäure behandelt. Es scheiden sich hiebei 1, 53 g 1- (3', 4'-Dimethylphenyl)- - 5- (3", 4"-dimethoxyphenyl)-3-azapentanol- (l)-hydrochlorid ab, welche in 2n-Salzsäure suspendiert werden. Nach dem Filtrieren und 2maligem Umkristallisieren aus Isopropanol erhält man 0,68 g (7%) des Hydrochlorids mit einem Fp. 159, 5 - 161, 50.
Beispiel 2 : a) 18, 27 g 1-Chloracetyl-3,4-dimethylbenzol in 15 ml Äther werden bei 0 mit 36,2 g ss-(3, 4-Di- methoxyphenyl)-äthylamin in 75 ml Äther und 100 ml Chloroform behandelt. Nach 18stündigem Stehen bei 00 wird das Gemisch zur Entfernung des überschüssigen 8- (3, 4-Dimethoxyphenyl)-äthylamins [12, 11 g) filtriert. Das Filtrat wird hierauf mit 50 ml Methanol verdünnt und mit ätherischer Salzsäure
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b) 1, 82 g des so erhaltenen Hydrochlorids werden in 50 ml Methanol in Gegenwart von 2 g RaneyNickel bei 20 und Atmosphärendruck reduziert, Nach Aufnahme von 170 ml Wasserstoff (theoretischer Verbrauch 121 ml) wird der Katalysator abfiltriert, das Filtrat konzentriert und zum Filtrat Äther zugesetzt.
Man erhält l, 45 g 1-(3',4'-Dimethylphenyl)-5-(3",4"-dimethoxyphenyl)-3-azapentanol-(1)-hydrochlorid mit einem Fp. j 60 - 1630.
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Beispiel 3 : a) Es werden 132, 8 g 1-(2'-Chlor-1'-hydroxyäthyl)-3,4-dimethylbenzol in 250 ml Methanol auf 0 bis 50 abgekühlt, worauf tropfenweise während 1 h 800 ml n-methanolisches Kaliumhydroxyd zugesetzt werden. Das Gemisch wird dann 2 - 5 h bei 20 gerührt und abfiltriert. Das Filtrat wird unter verminder-
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In der oben beschriebenen Weise wurden ferner die folgenden Substanzen erhalten : 1-Phenyl-5-(3',4'-dimethoxyphenyl)-3-azapentanol-(1)-hydrochlorid, Fp. ='157-158,5.
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mindertem Druck abgedampft, zum Rückstand werden 50 ml Wasser zugesetzt, und das Gemisch wird dreimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Nach Abdampfen des Chloroforms bei 300 unter vermindertem Druck,
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nung von nicht umgesetztem ss-(4-Benzyloxy-3-methoxyphenyl)-äthylamin-hydrochlorid in 100 ml Wasser bei 200 1 h lang geschüttelt. Hierauf wird das unlösliche Hydrochlorid von 1- (3', 4'-Dimethylphunyl)- - 5- (3"-methoxy-4"-benzyloxyphenyl)-3-azapentanol- (l) abfiltriert, getrocknet und aus Äthanol/Äther umkristallisiert, wobei man 9, 4 g (32%) des kristallinen Hydrochlorids mit einem Fp. 175 - 1780 erhält. b) Es werden 8, 84 g 1-(3',4'-Dimethylphenyl)-5-(3"-methoxy-4"-benzyloxyphenyl)-3-azapenta- nol- (1)-hydrochlorid in 200 ml Methanol gelöst. Die so erhaltene Lösung wird bei 200 und Atmosphärendruck in Gegenwart von 0, 4g 5% iger.
Palladium-Kohle hydriert. Nach Aufnahme von 524 ml Wasserstoff (theoretischer Verbrauch 493 ml) wird der Katalysator abfiltriert, die Lösung eingeengt, Äther zugesetzt
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aus Äthanol/Äther liegt der Schmelzpunkt bei bei 167 - 169, 50.
Beispiel 5 : a) 4,93 g 1-Epoxyäthyl-3, 4-dimethylbenzol (erhalten nach Beispiel 3a), 9, 42gss- (4-Benzyloxy- -3methoxyphenyl)-äthylamin, 10 ml Äthanol und 4 ml einer 2n-Natriumhydroxydlösung werden Mtsam- men in einer Stickstoffatmosphäre während 200 h kräftig gerührt. Nach dem Abdampfen des Äthylalkohols bei 30 unter vermindertem Druck werden zum Rückstand 30 ml Wasser zugesetzt, und das Gemisch wird dreimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden einmal mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Nach Abdampfen des Chloroforms bei 30 unter vermin-
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b) 1, 10 g des erhaltenen 1-(3',4'-Dimethylphenyl)-5-(3"-benzyloxy-4"-methoxyphenyl)-3-azapen- ; anol- (l)-hydrochlorids werden in 25 ml Methanol gelöst. Die so erhaltene Lösung wird bei 20 und At- mosphärendruck in Gegenwart von 0,05 g 5% iger Palladiumkohle hydriert. Nach Aufnahme von 64 ml Wasserstoff (theoretischer Verbrauch 61,5 ml) wird der Katalysator abfiltriert, die Lösung eingeengt und ur Lösung Äther zugesetzt, wobei man 0, 8 g kristallines 1-(3',4'-Dimethylphenyl)-5-(3"-hydroxy- - 4"-methoxyphenyl)-3-azapentanol- (l)-hydrochlorid mit einem Fp. 165 - 1680 erhält.
(Ausbeute :
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90, 9je. ) Nach Umkristallisation aus Äthanol/Äther erhält man da ? reine Produkt mit einem Fp. 170 bis 171, 50.
PATENTANSPRÜCHE : ì. Verfahren zur Herstellung von neuen 1, 5-Diphenyl-3-azapentanolen- (1) der allgemeinen Formel
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worin R bzw. R jeweils Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe darstellt und die Substituenten R. bzw.
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.