AT244933B - Verfahren zur Herstellung von neuen 1, 5-Diphenyl-3-azapentanolen-(1) und ihren Säureadditionssalzen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen 1, 5-Diphenyl-3-azapentanolen-(1) und ihren Säureadditionssalzen

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AT244933B AT982863A AT982863A AT244933B AT 244933 B AT244933 B AT 244933B AT 982863 A AT982863 A AT 982863A AT 982863 A AT982863 A AT 982863A AT 244933 B AT244933 B AT 244933B
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Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Verfahren zur Herstellung von neuen 1, 5-Diphenyl-3-azapentanolen- (1) und ihren Säureadditionssalzen 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 1,   5-Diphenyl-3-azapentanolen- (l)   der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
   worin R bzw. R jeweils Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe darstellt und die Substituenten R bzw. 



  IL für sich Hydroxy-, Methoxy-oder Äthoxygruppen oder zusammen eine Methylendioxygruppe bezeich-   nen, sowie von deren Säureadditionssalzen. 



   Unter niederen Alkylgruppen sind hiebei Alkylgruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere die Methyl- und die Äthylgruppe, zu verstehen. 



   Das   erfindungsgemässe Verfahren   ist dadurch gekennzeichnet, dass man entweder die Oxogruppe eines Halogenketons der Formel 
 EMI1.2 
 worin   R und R   die oben angegebene Bedeutung haben und Hal ein Halogenatom darstellt, zur Hydroxygruppe reduziert und das erhaltene Halogenhydrin der allgemeinen Formel 
 EMI1.3 
 oder die daraus durch Dehydrohalogenierung erhaltene   l-Epoxyäthylverbindung   der allgemeinen Formel 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
 EMI2.1 
 mit einem Amin der Formel 
 EMI2.2 
 worin   R* und Rg* Methoxy-, Äthoxy-oder   durch hydrolytisch bzw.

   hydrogenolytisch abspaltbare Reste geschützte Hydroxygruppen oder zusammen eine Methylendioxygruppe bedeuten, kondensiert, oder dass man ein Halogenketon der Formel II direkt mit   einemAmin   der Formel m kondensiert und im erhaltenen Kondensationsprodukt der allgemeinen Formel 
 EMI2.3 
 die -CO-Gruppe katalytisch zur -CHOH-Gruppe reduziert und, falls erforderlich, vorhandene geschützte Hydroxygruppen in freie Hydroxygruppen umwandelt und die erhaltene Base gewünschtenfalls in ein Säureadditionssalz überführt. 



   Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Ketone der Formel II können aus entsprechenden aromatischen Kohlenwasserstoffen undChloracetylchlorid mittels einer Friedel-Crafts-Reaktion unter Verwendung von Aluminiumchlorid erhalten werden. 



   Wenn man von einem Amin der Formel III ausgeht, worin   R* und/oder R'geschützte   Hydroxylgruppen bezeichnen, so sind derartige geschützte Hydroxylgruppen vorzugsweise Benzyloxygruppen. Es können jedoch auch andere Schutzgruppen, weiche durch die Halogenhydrine bzw. durch die Ketone der Formel II nicht beeinträchtigt werden,   z. B. Alkoxycarbonyl- oder Tetrahydropyranoylgruppen,   Verwendung finden. 



   Die Reduktion des Ketons der Formel   II   kann entweder unter Verwendung von Aluminium-Isopropylat in Isopropanol bei erhöhter Temperatur oder unter Verwendung eines Alkalimetallborhydrids, wie beispielsweise Kaliumborhydrid, bei Temperaturen unterhalb der Raumtemperatur durchgeführt werden. 



   Die Kondensation des Halogenhydrins der Formel na mit dem Amin der Formel m wird zweckmässigerweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels, beispielsweise in Gegenwart von Natriumcarbonat, durchgeführt, wobei pro Mol des Halogenhydrins vorzugsweise 1 Mol Amin verwendet wird. 



   Die Kondensation eines Ketons der Formel II mit einem Amin der Formel HI kann durch Behandlung einer Lösung des Ketons mit einer Lösung des Amins bei tiefen Temperaturen, beispielsweise bei   0 C   oder darunter, durchgeführt werden. Vorzugsweise werden hiebei pro Mol Keton 2 Mol Amin verwendet. 



   Die katalytische Reduktion der Oxogruppe des Kondensationsproduktes der Formel Ib wird zweckmä- ssigerweise mittels Raneynickel in einem Lösungsmittel durchgeführt,   u. zw.   vorzugsweise bei etwa   200C   und bei Atmosphärendruck. 



   Es wird angenommen, dass die Kondensation des Halogenhydrins der Formel   IIa   mit dem Amin der Formel III über   eine 1-Epoxyäthylverbindung (IIb)   verläuft. Tatsächlich kann diese Kondensation in der Weise durchgeführt werden, dass man zuerst das   Halogenhydrin   dehydrohalogeniert und das so erhaltene Epoxyd (lIb) mit demAmin der Formel   in   umsetzt. Diese Art der. Kondensation, stellt die bevorzugte Aus-   führungsform   dar. 



   Die Dehydrohalogenierung wird hiebei vorzugsweise durch Behandlung einer Lösung des Halogenhydrins in einem niederen aliphatischen Alkohol mit einer Lösung eines Alkalimetallhydroxyds in einem niederen aliphatischen Alkohol durchgeführt. Besonders bevorzugt ist hiebei die Verwendung einer methanolischen Lösung von Kaliumhydroxyd. 

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   Die Kondensation der Epoxyäthylverbindung (IIb) mit dem Amin   (III)   wird zweckmässig in Gegenwart eines Kondensationsmittels, beispielsweise in Gegenwart von Natriumhydroxyd oder Natriumacetat, durchgeführt. Vorzugsweise wird als Kondensationsmittel   Natriumhydroxyd   verwendet und bei einer Temperatur von etwa 200C gearbeitet. 



   Die neuen Verbindungen der Formel I können mit anorganischen Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure oder mit organischen Säuren, wie beispielsweise Weinsäure oder Citronensäure, in Säureadditionssalze   übergeführt   werden. 



   Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen Verbindungen besitzen hypotensive Eigen- schaften und können deshalb als Heilmittel,   z. B.   in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung fin- den, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation ge- eigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser. 



   Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzlichen Ölen, Gummi, Polyalkylenglykolen, Vaseline usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form,   z. B.   als
Tabletten, Dragees,   Suppositorien   bzw. Kapseln, oder in   flüssiger   Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten sie Hilfsstoffe wie Konservierungs-,   Stabilisierungs-,   Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Verhinderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. In den folgenden Beispielen sind alle Temperaturen in Grad Celsius angegeben. 



   Beispiel 1 : a) Es werden 18, 27 g (0, 1 Mol) 1-Chloracetyl-3, 4-dimethylbenzol (Kunckell, Ber. 30   [1897],   S. 1713) in 400 ml kochendem wasserfreiem Isopropanol gelöst, worauf die Lösung mit einer Lösung von 61, 29 g (0, 3 Mol) Aluminiumisopropylat in 100 ml wasserfreiem Isopropanol versetzt wird. Das Gemisch wird hierauf in einem Ölbad von 1200 am Rückfluss 20 min lang erhitzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird auf Eis geschüttet und unter Rühren mit 75   m1   Salzsäure angesäuert. Hierauf extrahiert man das Produkt mit Äther, wäscht mit Wasser, trocknet und destilliert. Man erhält auf diese Weise 15, 73 g (85%)   l- (2'-Chlor-l'-hydroxyäthyl)-3, 4-dimethylbenzol   in Form eines bei   114-118 /0,   6 mm siedenden Öls.

   Nach Umkristallisation dieses Öls aus Petroläther (Siedepunkt   40-60 )   erhält man lange, nadelförmige Kristalle mit einem Fp.   46-49, 5 .   



   Dieselbe Verbindung kann auch in folgender Weise hergestellt werden : al) Ein Gemisch von 146 g (0, 8 Mol) l-Chloracetyl-3. 4-dimethylbenzol in 800 ml Dioxan und 200 ml Wasser wird auf   5    abgekühlt und portionenweise mit 26, 82 g (0, 2 Mol) Kaliumborhydrid während   1 - 5   h unter Rühren behandelt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird eine weitere Stunde gerührt, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft wird. Man setzt nun Wasser zu und extrahiert das Produkt mit Äther. Nach Entfernung des Äthers und Destillation des Rückstandes erhält man 
 EMI3.1 
 ? o) 1- (2'-Chlor-l'-hydroxyähyl)-3, 4-dimethylbenzol.1 Teil Äthanol und 1 Teil Wasser am   Rückfluss   erhitzt. Hierauf wird der Äthylalkohol abgedampft und das Produkt in Chloroform aufgenommen.

   Der erhaltene Rückstand wird nach Abdampfen des Chloroforms im Methanol mit ätherischer Salzsäure behandelt. Es scheiden sich hiebei 1, 53 g   1-   (3', 4'-Dimethylphenyl)-   - 5- (3", 4"-dimethoxyphenyl)-3-azapentanol- (l)-hydrochlorid   ab, welche in 2n-Salzsäure suspendiert werden. Nach dem Filtrieren und 2maligem Umkristallisieren aus Isopropanol erhält man 0,68 g (7%) des Hydrochlorids mit einem Fp. 159,   5 - 161, 50.   



   Beispiel 2 : a) 18, 27 g 1-Chloracetyl-3,4-dimethylbenzol in 15 ml Äther werden bei 0  mit 36,2 g ss-(3, 4-Di-   methoxyphenyl)-äthylamin   in 75 ml Äther und 100 ml Chloroform behandelt. Nach 18stündigem Stehen bei 00 wird das Gemisch zur Entfernung des überschüssigen   8- (3, 4-Dimethoxyphenyl)-äthylamins   [12, 11 g) filtriert. Das Filtrat wird hierauf mit 50 ml Methanol verdünnt und mit ätherischer Salzsäure 
 EMI3.2 
 b) 1, 82 g des so erhaltenen Hydrochlorids werden in 50 ml Methanol in Gegenwart von 2 g RaneyNickel bei 20  und Atmosphärendruck reduziert, Nach Aufnahme von 170   ml   Wasserstoff (theoretischer Verbrauch 121 ml) wird der Katalysator abfiltriert, das Filtrat konzentriert und zum Filtrat Äther zugesetzt.

   Man   erhält   l, 45 g 1-(3',4'-Dimethylphenyl)-5-(3",4"-dimethoxyphenyl)-3-azapentanol-(1)-hydrochlorid mit einem Fp.   j 60 - 1630.   

 <Desc/Clms Page number 4> 

 



   Beispiel 3 :   a) Es werden 132, 8 g 1-(2'-Chlor-1'-hydroxyäthyl)-3,4-dimethylbenzol in 250 ml Methanol auf 0 bis 50 abgekühlt, worauf tropfenweise während 1 h 800 ml n-methanolisches Kaliumhydroxyd zugesetzt   werden. Das Gemisch wird dann   2 - 5   h bei 20  gerührt und abfiltriert. Das Filtrat wird unter verminder- 
 EMI4.1 
 In der oben beschriebenen Weise wurden ferner die folgenden Substanzen erhalten : 1-Phenyl-5-(3',4'-dimethoxyphenyl)-3-azapentanol-(1)-hydrochlorid, Fp.   ='157-158,5.   
 EMI4.2 
 mindertem Druck abgedampft, zum Rückstand werden 50 ml Wasser zugesetzt, und das Gemisch wird dreimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.

   Nach Abdampfen des Chloroforms bei 300 unter vermindertem Druck, 
 EMI4.3 
 nung von nicht umgesetztem ss-(4-Benzyloxy-3-methoxyphenyl)-äthylamin-hydrochlorid in 100 ml Wasser bei 200 1 h lang geschüttelt. Hierauf wird das unlösliche Hydrochlorid von   1- (3', 4'-Dimethylphunyl)-     - 5- (3"-methoxy-4"-benzyloxyphenyl)-3-azapentanol- (l)   abfiltriert, getrocknet und aus   Äthanol/Äther   umkristallisiert, wobei man 9, 4 g (32%) des kristallinen Hydrochlorids mit einem Fp.   175 - 1780   erhält.   b) Es   werden 8, 84 g 1-(3',4'-Dimethylphenyl)-5-(3"-methoxy-4"-benzyloxyphenyl)-3-azapenta-   nol- (1)-hydrochlorid   in 200 ml Methanol gelöst. Die so erhaltene Lösung wird bei 200 und Atmosphärendruck in Gegenwart von 0,   4g 5% iger.

   Palladium-Kohle   hydriert. Nach Aufnahme von 524 ml Wasserstoff (theoretischer Verbrauch 493 ml) wird der Katalysator abfiltriert, die Lösung eingeengt, Äther zugesetzt 
 EMI4.4 
 aus Äthanol/Äther liegt der Schmelzpunkt bei   bei 167 - 169, 50.   



   Beispiel 5 : a) 4,93 g   1-Epoxyäthyl-3,   4-dimethylbenzol (erhalten nach   Beispiel 3a), 9, 42gss- (4-Benzyloxy-   -3methoxyphenyl)-äthylamin, 10 ml Äthanol und 4 ml einer 2n-Natriumhydroxydlösung werden   Mtsam-   men   in einer Stickstoffatmosphäre während   200 h kräftig gerührt. Nach dem Abdampfen des Äthylalkohols bei   30    unter vermindertem Druck werden zum Rückstand 30 ml Wasser zugesetzt, und das Gemisch wird dreimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden einmal mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.

   Nach Abdampfen des Chloroforms bei   30    unter vermin- 
 EMI4.5 
 b) 1, 10 g des erhaltenen 1-(3',4'-Dimethylphenyl)-5-(3"-benzyloxy-4"-methoxyphenyl)-3-azapen-   ; anol- (l)-hydrochlorids   werden in 25 ml Methanol gelöst. Die so erhaltene Lösung wird bei   20    und   At-   mosphärendruck in Gegenwart von 0,05 g 5% iger Palladiumkohle hydriert. Nach Aufnahme von 64   ml   Wasserstoff (theoretischer Verbrauch 61,5 ml) wird der Katalysator abfiltriert, die Lösung eingeengt und   ur   Lösung Äther zugesetzt, wobei man 0, 8 g kristallines 1-(3',4'-Dimethylphenyl)-5-(3"-hydroxy-   - 4"-methoxyphenyl)-3-azapentanol- (l)-hydrochlorid mit   einem Fp.   165 - 1680   erhält.

   (Ausbeute : 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 90,   9je. )   Nach Umkristallisation aus Äthanol/Äther erhält man   da ? reine   Produkt mit einem Fp. 170 bis 171, 50. 



    PATENTANSPRÜCHE :      ì.   Verfahren zur Herstellung von neuen 1, 5-Diphenyl-3-azapentanolen- (1) der allgemeinen Formel 
 EMI5.1 
   worin R bzw. R jeweils Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe darstellt und die Substituenten R. bzw. 

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims (1)

  1. Ra für sich Hydroxy-, Methoxy- und Athoxygruppen oder zusammen eine Methylendioxygruppe bezeich- nen, und ihren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man entweder ein Keton der allgemeinen Formel EMI5.2 worin RundR die oben angegebene Bedeutung haben und Hal ein Halogenatom darstellt, zum Halogenhydrin der Formel EMI5.3 reduziert und dieses oder die daraus durch Dehydrohalogenierung erhaltene l-Epoxy äthylverbindung der Formel EMI5.4 mit einem Amin der Formel EMI5.5 worin R* und R'für sich Methoxy-, Äthoxy- oder durch hydrolytisch oder hydrogenolytisch abspaltbare Reste geschützte Hydroxygruppen oder zusammen eine Methylendioxygruppe bedeuten, kondensiert,
    oder dass man ein Keton der Formel 11 direkt mit einem Amin der Formel III kondensiert und im erhaltenen Kondensationsprodukt der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 6> EMI6.1 die -CO-Gruppe katalytisch zur-CHOH-Gruppe reduziert und, falls erforderlich, vorhandene geschützte Hydroxygruppen in freie Hydroxygruppen umwandelt und die erhaltene Base gewünschtenfalls in ein Säureadditionssalz überführt.
    2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion des Ketons der Formel II mit einem Alkalimetallborhydrid, wie Kaliumborhydrid, in Äthanol oder mit Aluminiumisopropylat in Isopropanol durchführt.
    '3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadur ch gekennzeichnet, dass man die Dehydrohalogenierung des Halogenhydrins der Formel IIa durch ein alkalisches Mittel, beispielsweise eine alkoholische Lösung eines Alkalihydroxyds, bewirkt.
    4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Kondensation der Epoxyäthylverbindung der Formel IIb mit dem Amin der Formel III entweder durch Erhitzen eines Gemisches der beiden Verbindungen oder bei Raumtemperatur, in Gegenwart eines Kondensationmittels, beispielsweise von Natriumhydroxyd, durchführt.
    5. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man die Kondensation des EMI6.2 wobei man vorzugsweise zwei Mol Amin pro Mol Keton verwendet.
    6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man diekatalytische Reduktion der Verbindungen der Formel Ib mittels Raney-Nickel durchführt.
    7. Verfahren nach einem der Ansprüche l bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsverbindungen Amine der Formel III verwendet, worin die Substituenten R,,'und/oder R'Benzyl- oxygruppen sind und in den erhaltenen Verbindungen der Formeln EMI6.3 bzw. EMI6.4 die Benzylgruppe (n), im Falle der Verbindungen der Formel Ib gegebenenfalls gleichzeitig mit der Reduktion der-CO-Gruppe, katalytisch abhydriert.
AT982863A 1963-01-24 1963-12-09 Verfahren zur Herstellung von neuen 1, 5-Diphenyl-3-azapentanolen-(1) und ihren Säureadditionssalzen AT244933B (de)

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