AT334374B

AT334374B - Verfahren zur herstellung von neuen isochinolinderivaten und deren salzen

Info

Publication number: AT334374B
Application number: AT560675A
Authority: AT
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1973-09-08
Filing date: 1975-07-21
Publication date: 1976-01-10
Also published as: ATA560675A

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Isochinolinderivate der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 in der   ! R   ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine   Methoxy- oder Methylmercaptogruppe,  
R ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe, n die Zahl 2 oder 3 und
A einen Rest der Formel 
 EMI1.2 
 
 EMI1.3 
 
 EMI1.4 
   bedeuten, wobei R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R einen gegebenenfalls durch eine Methyl- gruppe substituierten Pyridyl-Rest, einen unsubstituierten oder durch ein Chloratom, eine Trifluormethyl-   gruppe, eine oder zwei Methyl-, Äthyl-oder Methoxygruppen substituierten Phenylrest, R und R, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe bedeuten,

   und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren. 



   Die neuen Verbindungen der Formel (I) werden erfindungsgemäss nach folgendem Verfahren hergestellt :
Umsetzung eines Homophthalimids der Formel 
 EMI1.5 
 in der    R1 und R2   die oben genannte Bedeutung haben, oder dessen Metallsalzes, bevorzugt des Alkalisalzes, mit einem substituierten Amin der Formel 
 EMI1.6 
 worin
A und n die oben genannte Bedeutung besitzen und
Z eine nucleophil leicht austauschbare Gruppe wie ein Halogenatom   darstellt, oder einem Säureadditions-   salz davon. 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 



   Die Umsetzung wird bevorzugt in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie eines Alkoholats, eines
Metalloxyds, -hydroxyds, -carbonats, zweckmässigerweise in einem Lösungsmittel, z. B. Methanol, Isopro- panol, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd, bei Temperaturen zwischen   OOC   und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt. 



   Die Umsetzung kann auch in der Weise durchgeführt werden, dass direkt ein Alkalimetallsalz des Imids der allgemeinen Formel (II) eingesetzt wird. 



   Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel   (II)   und (III) sind zum grössten
Teil literaturbekannt bzw. lassen sich nach literaturbekannten Methoden herstellen. 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind Basen und bilden mit Säuren Additionssalze. Zur Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise Mineralsäuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jod- wasserstoffsäure, Fluorwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder organische
Säuren wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäu- re, Äpfelsäure, Weinsäure,   Zitronensäure, Benzoesäure, p-Hydroxybenzoesäure, p-Aminobenzoesäure, Sa-   licylsäure, Acetylsalicylsäure,   Phthalsäure, Terephthalsäure,   Ascorbinsäure, Methansulfonsäure, Äthan- phosphonsäure. 



   Die   neuenverbindungen   der Formel (I) sowie deren Säureadditionssalze zeichnen sich durch eine thera- peutisch nutzbare Wirkung aus. Sie besitzen neben einer bradykardisierenden, antiarrhythmischen und sedie- renden Wirkung insbesondere eine blutdrucksenkende Wirkung. 



   Beispielsweise wurden folgende Verbindungen auf ihre blutdrucksenkenden Eigenschaften hin untersucht : 
 EMI2.1 
   4 - Dimethyl-1, 3-dioxo- (2H, 4H) -isochinolin-2-yl]-2- [4- (2-methoxy-phenyl) -piperazin-1-yl]-äthylamino]propan-hydrochlorid.   



   Die blutdrucksenkende Wirkung wurde an 2 bis 4 mischrassigen Hunden beiderlei Geschlechtes mit einem Körpergewicht zwischen 14 und 23 kg in Chloralose-Urethan-Nembutal-Narkose (54 + 270 + 10 mg/kg i.   v.)     bestimmt. Die zu prüfenden Substanzen wurden in wässeriger Losung in eine Vena saphena injiziert. Der ar-    terielle Blutdruck wurde in einer Arteria femoralis mit einem Stathan-Druckwandler P 23 Db gemessen und auf einem Grass-Polygraphen registriert. 



   Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte : 
 EMI2.2 
 
 EMI2.3 
 
<tb> 
<tb> 



  Blutdrucksenkung
<tb> Dosis <SEP> mg/kg <SEP> mm <SEP> Hg <SEP> Wirkungsdauer
<tb> Substanz <SEP> i. <SEP> v. <SEP> syst./diast. <SEP> in <SEP> min
<tb> A <SEP> 0, <SEP> 05-27/-31 <SEP> 53
<tb> A <SEP> 0, <SEP> 1-33/-34 <SEP> 47
<tb> B <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> - <SEP> 32/- <SEP> 36 <SEP> 35 <SEP> 
<tb> B <SEP> 1, <SEP> 0-36/-40 <SEP> 40
<tb> 
 
Die akute Toxizität der zu untersuchenden Substanzen wurde   an Mäusen (Beobachtungszeit :   14 Tage) nach oraler Gabe bestimmt. Es wurde die LD aus dem Prozentsatz der Tiere, die nach verschiedenen Dosen innerhalb der Beobachtungszeit verstarben, berechnet (s. J.   Pharmacol. Exper. Therap. 96 [1949]   S. 99) : 
 EMI2.4 
 
 EMI2.5 
 
<tb> 
<tb> Substanz <SEP> LD <SEP> mg/kg <SEP> p. <SEP> o.
<tb> 



  50
<tb> A <SEP> 850 <SEP> 
<tb> B <SEP> 775 <SEP> 
<tb> 
 
Zur pharmazeutischen Anwendung lassen sich die Verbindungen der Formel (I) gegebenenfalls in Kombination mit andern Wirksubstanzen in die üblichen galenischen Zubereitungsformen wie Tabletten, Dragees, Pulver, Suspensionen, Lösungen oder Suppositorien einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt hiebei 20 bis 300 mg, vorzugsweise 25 bis 200 mg. 



   Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern : 

 <Desc/Clms Page number 3> 

   Beispiel 1 : 1- [4, 4-Dimethyl-1, 3-dioxo- (2H, 4H)-isochinolin-2-yl]-3- (4-phenyl-piperazin-1-yl)-pro-    pan-hydrochlorid   4,     9 g 3- (4-Phenyl-piperazin-1-yl) -propylchlorid-hydrochlorid   werden in möglichst wenig Wasser vorgelöst und mit einem Gemisch von 100 ml gesättigter Kaliumcarbonat-Lösung und 100 ml Toluol kräftig geschüttelt und die abgetrennte Toluolphase über Magnesiumsulfat getrocknet. Die nach Abfiltrieren erhaltene Toluollösung wird zu einer   Lösung von 3, 8 g 1, 2, 3, 4-Tetrahydro-4, 4-dimethyl-1, 3-dioxo-[2H, 4H]-isochi-   
 EMI3.1 
 ssend wird noch 2 h bei dieser Temperatur gerührt.

   Nach Entfernen des Lösungsmittels wird der obige Rückstand mit Wasser versetzt, mehrmals mit Äther extrahiert und, nach dem Trocknen über wasserfreiem Calciumchlorid und Filtrieren, mit ätherischer Salzsäure versetzt, und der ausgefallene Niederschlag aus Isopropanol umkristallisiert. 



   Schmelzpunkt : 235 bis 2380C (Zersetzung). 



    Be is piel 2 : 1-[4, 4- Dimethyl-1, 3-dioxo- (2H, 4H) -isochinolin-2-yl]-2-[4- (2-methoxy-phenyl) -piper-    azin-1-yl] äthan-dihydrochlorid
Hergestellt   analog Beispiel l   aus 2-[4-(2-Methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl)-äthylchloridhydrochlorid und 1,2,3,4-Tetrahydro-4,4-dimethyl-1,3-dioxo- (2H,4H)-isochinolin. 



   Schmelzpunkt : 215 bis   2170C   
 EMI3.2 
 
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 3-[2(3,4-Dimethoxyphenyl)-äthylamino]-propylchlorid und 1,2,3,4Tetrahydro-4,4-dimethyl-1,3-dioxo- (2H,4H)-isochinolin. 



   Schmelzpunkt : 191 bis   1930C.   

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Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Isochinolinderivaten der allgemeinen Formel EMI3.3 in der R ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Methoxy- oder Methylmercaptogruppe, R ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe, n die Zahl 2 oder 3 und A einen Rest der Formel EMI3.4 oder der Formel EMI3.5 <Desc/Clms Page number 4> bedeuten, wobei R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R4 einen gegebenenfalls durch eine Methyl- gruppe substituierten Pyridyl-Rest, einen unsubstituierten oder durch ein Chloratom, eine Trifluormethyl- gruppe, eine oder zwei Methyl-, Äthyl-oder Methoxygruppen substituierten Phenylrest, R und R, die gleich oder verschieden sein können,

jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe bedeuten, sowie von ) deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, da- durch gekennzeichnet, dass einHomophthalimid der allgemeinen Formel EMI4.1 in der R1 und R2 wie eingangs definiert sind, oder dessen Metallsalz, bevorzugt dessen Alkalisalz, mit einem substituierten Amin der allgemeinen Formel Z- (CH2-A, (III) in der A und n wie eingangs definiert sind und Z eine nucleophil leicht austauschbare Gruppe wie ein Halogenatom darstellt, oder einem Säuread- ditionssalz davon, umgesetzt wird und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemei- nen Formel (I) in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von neuen Isochinolin-Derivaten der allgemeinen Formel EMI4.2 EMI4.3 EMI4.4 <Desc/Clms Page number 5> in der R und R wie oben definiert sind, oder dessen Metallsalz, bevorzugt dessen Alkalisalz, mit einem sub- stituierten Amin der allgemeinen Formel EMI5.1 in der R, R, und n wie oben definiert sind und Z eine nucleophil leicht austauschbare Gruppe wie ein Halogenatom darstellt, oder einem Säuread- ditionssalz davon, umgesetzt wird und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder orga- nischen Säuren übergeführt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von neuen Isochinolin-Derivaten der allgemeinen Formel EMI5.2 in der R ein Wasserstoff- oder Chloratom, eine Methoxy- oder Methylmercaptogruppe, R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe, R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R5 und R, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein WasserstoffatomodereineMethoxygrup- pe und n die Zahl 2 oder 3 bedeuten, sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass ein Homophthal- imid der allgemeinen Formel EMI5.3 in der R1 und R wie eingangs definiert sind, oder dessen Metallsalz, bevorzugt dessen Alkalisalz,

mit einem substituierten Amin der allgemeinen Formel EMI5.4 <Desc/Clms Page number 6> in der R, R, R und n wie oben definiert sind und Z eine nucleophil leicht austauschbare Gruppe wie ein Halogenatom darstellt, umgesetzt wird und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) in ihre physiolo- gisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren überge- führt wird.

4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart eines säurebindendenMittels in einem organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 00C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchführt.