AT340939B - Verfahren zur herstellung von neuen disubstituierten piperazinen und deren additionssalzen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von neuen disubstituierten piperazinen und deren additionssalzenInfo
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Description
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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen disubstituierten Piperazinen der allgemeinen Formel
EMI1.1
in der n 1 oder 2, X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und Het einen 1 oder 2 Stickstoffatome und gegebenenfalls 1 Schwefelatom enthaltenden heteroeyelischen Rest, wie z.
B. einen Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinyl-, Pyrazinyl-, Chinolyl-, Chinazolinyl-, Benzthiazolyl-, Thiazolyl-1, 3-Rest oder einen durch ein oder mehrere Alkyl-oder AlkoxyGruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Phenyl-Gruppen, Amino-Gruppen, mono- oder di-Alkylamino-Gruppen, deren Alkyl-Gruppen 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten oder Hydroxy-Gruppen substituierten hetero- cyclische Rest dieser Art bedeuten, wobei die Gruppe der Formel
EMI1.2
stets an den Benzolkern gebunden ist, und von deren Additionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Acylchlorid der allgemeinen Formel
EMI1.3
in der n, X und R die oben angegebenen Bedeutungen haben und wobei die Gruppe der Formel-CO Cl stets an den Benzolkern gebunden ist, mit einem Piperazin der allgemeinen Formel
EMI1.4
EMI1.5
mel
EMI1.6
in der n, X, R und Het die obigen Bedeutungen besitzen und wobei die Gruppe der Formel
EMI1.7
stets an den Benzolkern gebunden ist, reduziert.
Eine geeignete Methode zur Durchführung dieses Verfahrens besteht darin, die Kondensation der Derivate der allgemeinen Formeln (m) und (VII) in einem Lösungsmittel, wie einem aromatischen Kohlenwasserstoff mit niedrigem Siedepunkt, wie Benzol oder Toluol, oder in einem aliphatischen oder cycloaliphatischen Äther, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, bei einer Temperatur zwischen 60 und 1200C durchzuführen.
Mit Vorteil kann man als Akzeptor für die im Verlauf der Reaktion gebildete Chlorwasserstoffsäure einen Überschuss des Piperazins der allgemeinen Formel (in) oder gewünschtenfalls irgendein anderes tertiäres Amin, wie Triäthylamin, Pyridin oder Dimethylanilin, verwenden. Ein besonders geeignetes Reduktionsverfahren besteht darin, das Amid der allgemeinen Formel (VIII) mit Lithiumalanat zu reduzieren, wobei
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man in einem Lösungsmittel mit niedrigem Siedepunkt, wie Äther oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur zwischen 35 und 600C arbeitet.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind schwache Basen, die mit Säuren in die Säureadditionssalze überführt werden können. Die Erfindung schliesst daher auch die Herstellung der Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und insbesondere die physiologisch verträglichen Salze ein.
Als Säuren kann man zur Bildung dieser Salze beispielsweise anorganische Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, und organische Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Oxalsäure, Benzoesäure, Methansulfonsäure und Isäthionsäure, verwenden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können mit Hilfe von physikalischen Verfahren, z. B. durch Destillation, Kristallisation oder chromatographisch oder mit Hilfe von chemischen Verfahren, z. B. durch Bildung von Additionssalzen, die umkristallisiert und mit alkalischen Mitteln zersetzt werden, gereinigt werden.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter erläutern, ohne sie jedoch zu beschränken. Die mit (K) bezeichneten Schmelzpunkte wurden mit dem Kofler-Block bestimmt, während die mit (Kap) bezeichneten Schmelzpunkte mit Hilfe von Kapillarröhrchen ermittelt wurden.
Beispiel 1 : 1- (Cumaran-5-yl-methyl) -4- (pyrimidin-2-yl) -piperazin
EMI2.1
Zu einer Lösung von 8, 2 1-(Pyrimidin-2-yl)-piperazin und 5 g wasserfreiem Triäthylamin in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gibt man tropfenweise eine Lösung von 9, 1 g Cumaran-5-yl-carbonsäure- chlorid in 20 ml Tetrahydrofuran. Nach Beendigung der Zugabe erhitzt man während 2 h auf 600C und saugt dann den gebildeten Niederschlag ab. Man dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ein, wäscht den kristallinen Rückstand mit Wasser und kristallisiert ihn schliesslich aus 70 ml Äthanol um. Man erhält 12 g 1- (Cumaran-5-yl-earbonyl)-4- (pyrimidin-2-yl)-piperazin, Fp. 149 bis 1500C (K).
Man erhitzt dann eine Lösung von 12 g 1- (Cumaran-5-yl-carbonyl) -4- (pyrimidin-2-yl) -piperazinin 125 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran in Gegenwart von 1, 4 g Lithiumalanat während 18 h zum Sieden. Nach Ablauf dieser Zeit kühlt man die Mischung ab und versetzt sie nacheinander mit 2 ml Wasser, 2 ml einer 2n Natriumhydroxyd-Lösung und 6 ml Wasser. Man filtriert den gebildeten voluminösen Aluminiumoxyd-Niederschlag und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Der kristalline Rückstand wird mit 50 ml 1n Chlorwasserstoffsäure-Lösung behandelt. Man filtriert die unlöslichen Materialien ab, macht das Filtrat mit überschüssigem Kaliumcarbonat alkalisch und extrahiert mit Äther.
Nach dem Verdampfen des Äthers nimmt man den kristallinen Rückstand mit siedendem Äthanol auf. Nach der Umkristallisation erhält man schliesslich 10, 2 g l- (Cumaran-5-yl-mefhyl)-4- (pyrimidin-2-yl)-piperazin in Form von weissen Kristallen, die bei 1020C (K) schmelzen.
Beispiel 2 : 1- (Cumaran-5-yl)-methyl-4- (thiazol-2-yl)-piperazin
EMI2.2
Zu einer Lösung von 9 g 1- (Thiazol-2-yl) -piperazin und 5 g wasserfreiem Triäthylamin in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gibt man tropfenweise eine Lösung von 9, 1 g Cumaran-5-yl-carbonsäurechlorid in 20ml Tetrahydrofuran. Nach Beendigung der Zugabe erhitzt man während 2 h auf 600C und saugt dann den gebildeten Niederschlag ab. Man dampft das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne, wäscht den kristallinen Rückstand mit Wasser und kristallisiert ihn schliesslich aus 70 ml Äthanol um. Man erhält 12 g 1- (Cumaran-5-yl-earbonyl)-4- (thiazol-2-yl)-piperazin, Fp. 150 bis 1510C (K).
Man erhitzt eine Lösung von 10 g 1- (Cumaran-5-yl-earbonyl)-4- (thiazol-2-yl)-piperazin in 125 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran in Gegenwart von 1, 4 g Lithiumalanat während 18 h zum Sieden. Nach Ablauf dieser Zeit kühlt man die Mischung ab und gibt nacheinander 2 ml Wasser, 2 ml einer 2n NatriumhydroxydLösung und 6 ml Wasser zu. Man filtriert den gebildeten voluminösen Aluminiumoxyd-Niederschlag ab und
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das Lösungsmittel unter vermindertem Druck.
Der kristalline Rückstand1- (4- Methoxy-pyrimidin-2-yl) -piperazin, für Beispiel 22 ; 1- (6-Methyl-pyrid-2-yl) -piperazin, für die Beispiele 14 und 17 ; 1- (Chinazolin-2-yl) -piperazin, für die Beispiele 15 und 21.
Die Acylehloride der allgemeinen Formel (VII) : Cumaran-5-yl-carbonsäurechlorid, für die Beispiele 3,7 und 16 bis 19 ;
EMI7.1
;Eigenschaften, so dass sie als Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung der Parkinson-Krankheit, der peripheren Gefässstörungen, der Hypertension und zur Verhütung von Schwangerschaften verwendet werden können.
Die Toxizität der Produkte ist gering, wobei die an der Maus durch intraperitoneale Verabreichung bestimmte DL50 zwischen 100 und 715 mg/kg variiert.
Die neuroleptischen Eigenschaften wurden durch die an der Ratte und der Maus beobachteten Modifiationen der Stereotypie, der Motorik und der Erregung untersucht.
Bei der Maus beträgt die mittlere wirksame Dosis bei intraperitonealer Verabreichung etwa 100 mg/kg.
In dieser Dosierung beobachtet man eine Verminderung der Motorik und des Tonus.
Die Bestimmung der Erregungszustände und der Stereotypien erfolgte unter Anwendung der Methode von Quinton und Halliwelle (Nature 200, Nr. 4902, Seite 178 [1963]).
Beiintraperitoneal verabreichten Dosierungen von 20 bis 80mg/kg beobachtet man im Verlauf bis zu 3 h bis zu 266 und im Verlauf von 5 h und 30 min bis zu 419 Erregungsbewertungen.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen disubstituierten Piperazinen der allgemeinen Formel EMI7.2 in der n 1 oder 2, X ein Sauerstoff-oder Schwefelatom, R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und Het einen 1 oder 2 Stickstoffatome und gegebenenfalls 1 Schwefelatom enthaltenden heterocyclischen Rest, wie z.B. einen Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinyl-, Pyrazinyl-, Chinolyl-, Chinazolinyl-, Benzthiazolyl-, Thiazolyl-1, 3-Rest oder einen durch ein oder mehrere Alkyl- oder AlkoxyGruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Phenyl-Gruppen, Amino-Gruppen, mono- oder di-Alkylamino-Gruppen, deren Alkyl-Gruppen 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten oder Hydroxy-Gruppen substituierten hetero- cyclische Rest dieser Art bedeuten, wobei die Gruppe der Formel EMI7.3 stets an den Benzolkern gebunden ist, und von deren Additionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Acylchlorid der allgemeinen Formel EMI7.4 in der n,X und R die oben angegebenen Bedeutungen haben und wobei die Gruppe der Formel -CO Cl stets an <Desc/Clms Page number 8> den Benzolkern gebunden ist, mit einem Piperazin der allgemeinen Formel EMI8.1 kondensiert, worin Het obige Bedeutung hat, und das in dieser Weise gebildete Amid der allgemeinen Formel EMI8.2 in der n, X, R und Het die obigen Bedeutungen besitzen und wobei die Gruppe der Formel EMI8.3 stets an den Benzolkern gebunden ist, reduziert, und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen in ihre Säu- readditionssalze überführt.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT883476A AT340939B (de) | 1973-04-02 | 1976-11-29 | Verfahren zur herstellung von neuen disubstituierten piperazinen und deren additionssalzen |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB1569273A GB1407552A (en) | 1973-04-02 | 1973-04-02 | Disubstituted piperazines processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| AT273174A AT337188B (de) | 1973-04-02 | 1974-04-02 | Verfahren zur herstellung von neuen disubstituierten piperazinen und deren additionssalzen |
| AT883476A AT340939B (de) | 1973-04-02 | 1976-11-29 | Verfahren zur herstellung von neuen disubstituierten piperazinen und deren additionssalzen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ATA883476A ATA883476A (de) | 1977-05-15 |
| AT340939B true AT340939B (de) | 1978-01-10 |
Family
ID=27148871
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT883476A AT340939B (de) | 1973-04-02 | 1976-11-29 | Verfahren zur herstellung von neuen disubstituierten piperazinen und deren additionssalzen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT340939B (de) |
-
1976
- 1976-11-29 AT AT883476A patent/AT340939B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATA883476A (de) | 1977-05-15 |
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