AT230889B - Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Piperidinderivate der allgemeinen Formel I : 
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 und deren Säureadditionssalzen. Hierin bedeuten R einen niedrigen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen, A einen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 4 - 8 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls durch 0 oder S unterbrochen sein kann.

   X ein Halogenatom, eine Nitrogruppe oder eine Rhodangruppe und    und R3'die gleich oder   verschieden sein können, Wasserstoff oder niedere Alkylreste,
Die neuen Verbindungen können hergestellt werden durch Umsetzung eines sekundären Piperidinderivates (11) mit einer Verbindung   Hal-A-X   nach folgendem Schema : 
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 worin den Resten   R..R,R, A   und X die oben angegebene Bedeutung zukommt und Hal ein Chlor-, Bromoder Jodatom darstellt. 



   Die Umsetzung erfolgt in üblicher Weise, vorteilhaft in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels und einer schwachen Base, beispielsweise Natriumbicarbonat, bei Temperaturen zwischen 50 und 150 C. Die 

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Reaktionspartner werden hiebei vorteilhaft im Molverhältnis 1 : 1 eingesetzt. 



   Von allen Verbindungen der allgemeinen Formel   I,   worin die Reste Rz und Rs Alkylgruppen bedeuten, existieren Diastereoisomere. Die Trennung dieser cis-trans-Verbindungen erfolgt vorteilhaft bereits in einer beliebigen Stufe bei der Herstellung der Ausgangsverbindungen   II.   



  5 Gegebenenfalls können die so erhältlichen tertiären Piperidinderivate in üblicher Weise mit Sulfaten,
Methansulfonaten, Tartraten u. dgl. in nicht-toxische Säureadditionssalze umgewandelt werden. 



   Die neuen Piperidinderivate sind therapeutisch wertvoll. Sie zeichnen sich durch eine starke zentral- analgetische Wirkung aus, die bei erheblich geringerer Toxizität wesentlich stärker als die des Morphins ist. Darüber hinaus zeigen sie keine der vom Morphin hinlänglich bekannten unangenehmen Nebenwir- )   kungen. Sie verursachen beispielsweise   keine Atemdepression und üben keine tonisierende Wirkung auf den
Blasenschliessmuskel aus. Ausserdem sind die neuen Verbindungen leicht zugänglich und in niedriger Do- sierung anwendbar. 



   Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung, ohne sie zu beschränken. 
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 zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen werden die anorganischen Salze abgesaugt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der ölige Rückstand wird mit 50 ml Wasser und 5 ml konzentrierter Bromwasserstoffsäure durchgerührt, worauf beim Kühlen und Reiben Kristallisation erfolgt. Nach 24stündigem Stehen bei   50C   werden die Kristalle abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 39, 5 g (89% der 
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    erhalten.

   F 131 C- 4-carbäthoxypiperidin-hydrobromid   vom F   162 C   erhalten. :
Aus 0,1 Mol 4-Phenyl-piperidin-4-carbonsäureäthylester und 19,6 g (0,1 Mol) 1-Brom-5-nitropentan werden nach 36stündigem Erhitzen unter Rückfluss 30 g   (7Clo   der Theorie) 1-   (5'-Nitropentyl)-4-phenyl-     - 4-carbäthoxypiperidin-hydrobromid   vom F =   133 C   erhalten. 



   Aus 0,1 Mol 4-Phenyl-piperidin-4-carbonsäureäthylester und   22, 4 g (0, 1 Mol) 1-Brom-7-nitroheptan   werden nach 4stündigem Erhitzen unter Rückfluss 29 g   (63%   der Theorie) 1- (7'-Nitroheptyl)-4-phenyl-   - 4-carbäthoxypiperidin-hydrobromid   vom F =   92 C   erhalten. 



   Aus 0,1 Mol 4-Phenyl-piperidin-4-carbonsäureäthylester und 23, 6 g (0, 1 Mol)   I-Brom-8-nitrooctan   werden nach 24stündigem Erhitzen unter   Rückfluss, Überführen   in die freie Base und Zugabe von Perchlorsäure 32 g (65% der Theorie) 1-(8'-Nitrooctyl)-4-phenyl-4-carbäthoxypiperidin-perchlorat vom F = 120 C erhalten. 



   Aus 0,1 Mol 4-Phenyl-piperidin-4-carbonsäureäthylester und 16, 9 g (0, 1 Mol)   l-Brom-S-fluorpentan   
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4-carbäthoxypiperidin-hydrobromid vomAus 0,1 Mol 4-Phenyl-piperidin-4-carbonsäureäthylester und 19, 7 g (0, 1 Mol)   1-Brom-7-fluorheptan   wird 1-(7'-Fluorheptyl)-4-phehyl-4-carbäthoxy-piperidin-hydrobromid vom F =   152 C   erhalten. 



   Aus 0, 1 Mol 4-Phenyl-piperidin-4-carbonsäureäthylester und 21,0 g (0,10 Mol) 1-Brom-5-nitro- - 3-methylpentan wird   1-   (5'-Nitro-3'-methyl-pentyl)-4-phenyl-4-carbäthoxypiperidin-hydrojodid vom F =   167 C erhalten.   
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 beute 70% der Theorie)   vom F   = 184 C erhalten. 



    Aus 25, 0   g (0, 1 Mol) 3ss-Methyl-4-phenyl-4-carbäthoxy-piperidin und 18,3 g (0,1 Mol) 1-Brom- - 6-fluorhexan wird 1-(6'-Fluorhexyl)-3ss-methyl-4-phenyl-4-carbäthoxy-piperidin-hydrobromid (Aus- beute   65%   der Theorie) vom F = 1570C erhalten. 
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   Aus 25, 0 g (0, 1 Mol) 3ss-Methyl-4-phenyl-4-carbäthoxy-piperidin und 21,0 g (0,1 Mol) 1-Brom- - 6-nitrohexan wird 1-(6'-Nitrohexyl)-3ss-methyl-4-phenyl-4-carbäthoxy-piperidin-hydrochlorid (Ausbeute   800/0   der Theorie) vom F =   1350C   erhalten. 
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Claims (1)

1. 0PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten der allgemeinen Formel I : EMI3.4 worin R1 einen niedrigen Alkylrest mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen, A einen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 4-8 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls durch 0 oder S unterbrochen sein kann, X ein Halogenatom, eine Nitrogruppe oder eine Rhodangruppe, R, und ! L, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder niedere Alkylreste bedeuten, sowie von deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein sekundäres Piperidinderivat der Formel H : EMI3.5 <Desc/Clms Page number 4> worin R1.

   R und Rs die angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung : Hal-A-X, worin A und X die angegebene Bedeutung besitzen und Hal ein Chlor-. Brom- oder Jodatom bedeutet, umsetzt und gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung in ein physiologisch unbedenkliches Säureadditionsalz überführt.