AT239785B - Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten 
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Piperidinderivate der allgemeinen Formel I : 
 EMI1.1 
 und deren Säureadditionssalzen. Hierin bedeuten
R1 einen niedrigen Alkylrest mit   1 - 4   Kohlenstoffatomen,
A einen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit   4 - 8   Koh- lenstoffatomen, der gegebenenfalls durch 0 oder S unterbrochen sein kann,
X ein Chlor-, Brom- oder ein Jodatom oder eine Nitro- oder eine Rhodanidgruppe und    R     und R,   die gleich oder verschieden sein   können.   Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste. 



   Die neuen Verbindungen werden gemäss der Erfindung hergestellt durch Umsetzung eines sekundären Piperidinderivates der allgemeinen Formel II : 
 EMI1.2 
 mit einem Chlorierungs- bzw. Bromierungsmittel, worin den Resten   R,R.R   und A die oben angegebene Bedeutung zukommt und wobei der Rest X, der bei den nach dem angegebenen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel 1 ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, gegebenenfalls durch ein Jodatom, durch eine Nitrogruppe oder eineRhodanidgruppe ersetzt werden kann. Die Umsetzung erfolgt in üblicher Weise, 

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 vorteilhaft in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, beispielsweise Chloroform, unter Verwendung eines   Chlorierungs- bzw.   Bromierungsmittels, wie Thionylchlorid bzw. Thionylbromid, bei Temperaturen zwischen etwa-10 und +40 C. 



   Der Austausch des   Chlor- oder Bromatoms gegen Jod   erfolgt vorteilhaft durch Einwirkung von Kaliumjodid, der Austausch gegen die Nitrogruppe vorteilhaft durch Einwirkung von Silbernitrit oder Natriumnitrit in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie beispielsweise Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd und der Austausch gegen die Rhodangruppe vorteilhaft durch Einwirkung von Kaliumrhodanid. 



   Von allen Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin die Reste R und   1\   Alkylgruppen bedeu- 
 EMI2.1 
 



   Gegebenenfalls können die so   erhältlichen   tertiären Piperidinderivate in üblicher Weise mit Sulfaten, Methansulfonaten, Tartraten u. dgl., in nicht toxische Säureadditionssalze umgewandelt werden. 



   Die als Ausgangsverbindungen verwendeten tertiären Piperidinderivate der allgemeinen Formel II werden vorteilhaft hergestellt durch Umsetzung eines entsprechenden sekundaren Piperidinderivates mit einer Verbindung der allgemeinen Formel : 
 EMI2.2 
 worin A die angegebene Bedeutung besitzt und Hal ein Halogenatom darstellt. 



   Die neuen Piperidinderivate sind therapeutisch wertvoll. Sie zeichnen sich durch eine starke zentralanalgetische Wirkung aus, die bei erheblich geringerer Toxizität wesentlich stärker als die des Morphins ist. Darüber hinaus zeigen sie keine der vom Morphin hinlänglich bekannten, unangenehmen Nebenwirkungen. Sie verursachen beispielsweise keine Atemdepression und üben   keine ionisierende   Wirkung auf den Blasenschliessmuskel aus. Ausserdem sind die neuen Verbindungen leicht zugänglich und in niedriger Dosierung anwendbar. 



   Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu   beschränken :     Beispiel l : 1- (6' -Chlorhexyl)-4-phenyl-4-carbäthoxypiperidin-hydroehlorid.    



   Zu einer   auf -100C   abgekühlten Lösung von 5 ml Thionylchlorid in 30 ml Chloroform wird unter Rühren langsam   eine Lösung von 3,   37 g (0,01 Mol) 1-   (6' -Hydroxyhexyl) -4-phenyl-4-carbäthoxypiperidin   (Base F =   83 C)   in 30 ml Chloroform langsam zugegeben. Anschliessend wird die Mischung 1 h   bei -100C,   2 h bei Zimmertemperatur und 1 h bei   400C   gerührt. Anschliessend wird das Lösungsmittel und das überschüssige Thionylchlorid im Vakuum bei einer Badtemperatur von 30 bis   d. OOC   entfernt. 



   Nach Umkristallisieren des Rückstandes aus Aceton/Ather werden 3, 5   g (90% der   Theorie)   1-   (6'-Chlorhexyl)-4-phenyl-4-carbäthoxy-piperidin-hydrochlorid vom F. =   141 C   erhalten. Nach demselben Verfahren kann folgende Verbindung hergestellt werden : 
 EMI2.3 
 
3 g 1- (6'-Chlorhexyl)-4-phenyl-4-carbäthoxy-piperidin und 20 g Natriumnitrit werden in 100 ml Dimethylformamid gelöst und unter Rühren 24 h auf etwa   1500C   erhitzt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches werden die anorganischen Bestandteile abgesaugt, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der Rückstand in Essigester aufgenommen, die Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft.

   Der so erhaltene Rückstand wird durch Zusatz ätherischer Bromwasserstoffsäure zu der in Alkohol gelösten Substanz in das 1-(6'-Nitrohexyl)-4-pheyl-4-carbäthoxy-piperidin-hydrobromid vom Fp.   1310C   überführt. 



   Nach dem gleichen Verfahren können die folgenden Verbindungen hergestellt werden :
1- (4'-Nitrobutyl)-4-phenyl-4-carbäthoxy-piperidin-hydrobromid, Fp. 162 C, aus
1- (4'-Chlorbutyl)-4-phenyl-4-carbäthoxypiperidin:   l- (5'-NitropentyI)-4-phenyl-4-carbäthoxy-piperidin-hydrobromid,   Fp. 133 C, aus   1-   (5'-Brompentyl)-4-phenyl-4-carbäthoxy-piperidin: 

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   1- (7'-Nitroheptyl)-4-phenyl-4-carbäthoxy-piperidin-hydrobromid   Fp. 92 C, aus 1- (7'-Chlorheptyl)-4-phenyl-4-carbäthoxy-piperidin: 1-(8'-Nitrooctyl)-4-phenyl-4-carbäthoxy-piperidin-perchlorat, Fp. 120 C, aus 
 EMI3.1 
 aus 1- (5'-Chlor-3'-methylpentyl)-3ss-methyl-4-phenyl-4-carbäthoxy-piperidin.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten der allgemeinen Formel I : EMI3.2 worin R einen niedrigen Alkylrest mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen, A einen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 4 - 8 Koh- lenstoffatomen, der gegebenenfalls durch 0 oder S unterbrochen sein kann, X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom oder eine Nitro- oder eine Rhodanidgruppe und EMI3.3 allgemeinen Formel II : EMI3.4 worin R,R, R, und A die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Chlorierungs- bzw. Bromierungsmittel, vorzugsweise mit Thionylchlorid bzw.

   Thionylbromid, umsetzt, wobei die so erhaltene Verbindung gegebenenfalls zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin X ein Jodatom, eine Nitrogruppe oder eine Rhodanidgruppe bedeutet, mit Kaliumjodid bzw. mit Silbernitrit oder Natriumni- <Desc/Clms Page number 4> trit bzw. mit Kaliumrhodanid behandelt wird und dass man gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen in physiologisch unbedenkliche Säureadditionssalze überführt.