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Verfahren zur Herstellung neuer Piperidinderivate
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Piperidinderivate der allgemeinen Formel I :
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Wasserstoffatom,.Alkyl-oder niedrigen Acylrest, R2 einen niedrigen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen und R einen gesättigten oder ungesättigten, verzweigten, geradkettigen oder ringgeschlossenen Ätherrest, dessen Sauerstoffatom durch eine Kette von zwei Kohlenstoffatomen mit dem Piperidinstickstoff verbunden ist, folgender Struktur :
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wobei die freien Valenzen a, b, c, d durch Wasserstoffatome, Alkyl- oder Alkylenreste abgesättigt sein
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Zur Herstellung der neuen Verbindungen hat sich die folgende, der Erfindung zugrunde liegende Methode besonders bewährt :
Erfindungsgemäss wird die Umsetzung eines sekundären Piperidinderivats der Formel n mit einer Verbindung R-Hal nach folgendem Schema :
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vorgenommen, worin die Reste R, R und Rg die oben angegebene Bedeutung besitzen und Hal ein Halogenatom ist.
Diese Umsetzung wird in üblicher Weise, vorzugsweise in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels und einer schwachen Base, wie beispielsweise Natriumbicarbonat, zweckmässig bei Temperaturen im Bereiche von 10 bis 150 C, vorteilhaft zwischen 50 und 150 C, durchgeführt. Die Reaktionspartner können hiebei im Molverhältnis 1 : 1 eingesetzt werden ; vorzugsweise wird jedoch die Verbindung R-Hai im Überschuss angewendet.
Die als Ausgangsverbindung verwendeten sekundären Piperidinderivate der allgemeinen Formel II sind teilweise gleichfalls neu und können z. B. durch Umsetzung von m-Alkoxy-benzylcyanid mit ss, ss- (Dihalogenäthyl)-tosylamin, Grignardierung und Hydrolysierung der so erhaltenen Ketiminverbindung hergestellt werden.
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oderführt werden.
Gegebenenfalls können die erfindungsgemäss erhaltenen tertiären Piperidinhydrohalogenide in üblicher Weise in Säureadditionssalze mit andern nicht toxischen Anionen, wie beispielsweise Sulfate, Methansulfonate, Tartrate od. dgl. umgewandelt werden.
Die neuen Piperidinderivate sind therapeutisch wertvoll. Sie zeichnen sich durch eine starke zentralanalgetische Wirkung aus, die bei erheblich geringerer Toxizität 5- bis 15mal stärker als die des Morphins ist. Auch die übrigen unangenehmen Nebenwirkungen des Morphins sind bei den vorliegenden Substanzen erheblich geringer als bei Morphin selbst ; so verursachen sie beispielsweise im Tierversuch keinen Sphinkter-Krampf bei Ratten. Darüber hinaus besitzen die neuen Verbindungen antitussive Eigenschaften, die gleichfalls die des Morphins übertreffen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1 : 1-Furfuryl-4- (3'-hydroxyphenyl)-4-propionyl-piperidin.
23, 3 g (0, 10 Mol) 4- (3'-Hydroxyphenyl)-4-propionyl-piperidin werden unter Rühren mit 12, 6 g (0, 15 Mol) Natriumbicarbonat und 13 g (0, 11 Mol) Furfuryl-chlorid versetzt und in einem Gemisch aus 100 ml Dimethylformamid und 250 ml absolutem Tetrahydrofuran 1 h unter Rückfluss erhitzt. Anschlie- ssend wird das Lösungsmittelgemisch im Vakuum entfernt, der Rückstand mit Chloroform in einen Schneidetrichter gespült (etwa 500 ml) und durch dreimaliges Waschen mit je 300 ml Wasser von anorganischen Salzen befreit. Die Ghloroformlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt.
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(3'-hydroxyphenyl)-4-propionyl-piperidin,Hydrochlorid :
Der Chloroformrückstand wird in etwa 300 ml Äthanol gelöst, die Lösung mit Kohle behandelt und filtriert. Anschliessend wird die Lösung mit alkoholischer Salzsäure bis zur deutlich sauren Reaktion (PH etwa 2) versetzt und absoluter Äther bis zur Trübung zugefügt. Durch Anreiben und Stehenlassen im Kühlschrank kristallisiert das Hydrochlorid aus, das abgesaugt, getrocknet und aus Alkohol/Äther umkristallisiert wird. Es werden 27 g (771o der Theorie) 1-Furfuryl-4- (3'-hydroxyphenyl)-4-propionyl-piperidin- hydrochlorid vom F. = 192 C erhalten.
Nach derselben Verfahrensweise können folgende Verbindungen hergestellt werden :
Aus 0, 01 Mol 4- (3'-Hydroxyphenyl)-4-propionyl-piperidin werden unter Verwendung von 1, 26 g (0, 015 Mol) Natriumbicarbonat und 1, 82 g (0, 011 Mol) Tetrahydro-furfuryl-bromid nach 72stündigem
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Erhitzen unter Rückfluss in 25 ml Äthanol und Umkristallisieren aus Alkohol/Äther 1, 95 (55% der Theorie) l-Tetrahydro-furfuryl-4- (3'-hydroxyphenyl)-4-propionyl-piperidin-hydrochlorid vom F. = 144-146 C erhalten.
Aus 0, 01 Mol 4- (3-Hydroxyphenyl)-4-propionyl-piperidin werden unter Verwendung von 1, 26 g (0, 015 Mol) Natriumbicarbonat und 1,84 g (0,011 Mol) 2-Propoxy-äthyl-bromid nach 48stündigem Erhitzen unter Rückfluss in 25 ml Äthanol und Umkristallisieren aus Alkohol/Äther 1, 7 g (49, 57o der Theorie) l- (2"-Propoxy-äthyl)-4- (3'-hydroxy-phenyl)-4-propionyl-piperidin-hydroehlorid vom F. =122 C erhalten.
Aus 0, 01 Mol 4- (3'-Hydroxyphenyl)-4-propionyl-piperidin werden unter Verwendung von 1, 26 g (0, 015 Mol) Natriumbicarbonat und 1, 68 g (0,011 Mol) Äthoxy-äthyl-bromid nach 24stündigem Erhitzen unter Rückfluss in 25 ml Äthanol und Umkristallisieren aus Alkohol/Äther 1, 5 g (44% der Theorie) 1- (2"-Äthoxy-äthyl)-4- (3'-hydroxyphenyl)-4-pripionyl-piparidin-hydrochlorid vom F. = 128 C erhalten.
Aus 0, 01 Mol 4- (3'-Hydroxyphenyl)-4-propionyl-piperidin werden unter Verwendung von 1, 26 g (0, 015 Mol) Natriumbicarbonat und 1,84 g (0, 01 Mol) 1-Brom-2-äthoxypropan nach 48stündigem Er-
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Aus 2, 47 g (0,01 Mol) 4- (3'-Hydroxyphenyl)-4-butyryl-piperidin (F. = 1780C) werden unter Verwendung von 1, 26 g (0,015 Mol) Natriumbicarbonat und 1,3 g (0,011 Mol) Furfurylchlorid nach einstündigem Erhitzen unter Rückfluss in einem Lösungsmittelgemisch aus 10 ml Dimethylformamid und 25 ml Tetrahydrofuran und Umkristallisieren aus Alkohol/Äther 2,4 g (66go der Theorie) l-Furfuryl-4- (3'-hy- droxyphenyl)-4-butyryl-piperidin-hydrochlorid vom F. = 2130C erhalten.
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nem Äther unter Zusatz von 15 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wird mit einer ätherischen Lösung von Diazomethan (0,0125 Mol Diazomethan) versetzt und unter Ausschluss von Feuchtigkeit 3 Tage bei Zimmertemperatur aufbewahrt.
Danach wird das Reaktionsgemisch mit 50 ml 2n-Salzsäure versetzt und nach Schütteln im Scheidetrichter getrennt. Die wässerige Schicht wird noch zweimal mit Äther ausgeschüttelt. Anschliessend wird die wässerige Phase mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht, (dreimal mit je 25 ml) Chloroform ausgeschüttelt und die vereinigten Chloroformextrakte mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird in Äthanol gelöst, mit Kohle behandelt und filtriert. Die Lösung wird mit alkoholischer Salzsäure bis zur deutlich sauren Reaktion (PH etwa 2) versetzt und absoluter Äther bis zur Trübung zugegeben. Nach Anreiben und Stehenlassen kristallisiert das Hydrochlorid aus, das abgesaugt und aus Alkohol/Äther umkristallisiert wird.
Es werden 1, 5 g (41,,/0 der Theorie) l-Furfuryl-4- (3'-methoxyphenyl)-4-propionyl-piperidin-hydrochlorid vom F. = 1460C erhalten.
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nem Pyridin gelöst und mit 1, 1 g (0,011 Mol) Acetanhydrid versetzt. Nach dreitägigem Aufbewahren bei Zimmertemperatur wird das Pyridin im Vakuum entfernt, der Rückstand mit Chloroform in einen Scheidetrichter gespült und die Chloroformlösung zweimal mit eiskalter In-Natronlauge (in Gegenwart von Eisstückchen) ausgeschüttelt. Anschliessend wird mit Eiswasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Chloroform im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Äthanol gelöst, mit alkoholischer Salzsäure angesäuert und mit Äther bis zur Trübung versetzt.
Beim Reiben und Stehenlassen im Kühlschrank kristallisiert das Hydrochlorid aus, das aus Alkohol/Äther umkristallisiert wird. Es werden 2, 6 g (65cho der Theorie) 1-Furfuryl-4-(3'-acetoxyphenyl)-4-propionyl-piperidin-hydrochlorid vom F. = 1310C erhalten.
Beispiel4 :1-Furfuryl-4-(3'-methoxyphenyl)-4-propionyl-piperidin-hydrochlorid.
24,5 g (0, 10 Mol) 4- (3'-Methoxyphenyl) -4-propionyl-piperidin werden unter Rühren mit 12, 6 g (0, 15 Mol) Natriumbicarbonat und 13 g (0, 11 Mol) Furfurylchlorid versetzt und nach Zufügen eines Gemisches aus 100 ml Dimethylformamid und 250 ml absolutem Tetrahydrofuran 1 hunter Rückfluss erhitzt.
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Anschliessend wird das Lösungsmittelgemisch im Vakuum entfernt, der Rückstand mit etwa 500 ml Chloroform in einen Scheidetrichter gespült und durch dreimaliges Waschen mit je 300 ml Wasser von anorganischen Salzen befreit. Die Chloroformlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel anschliessend entfernt. Der Rückstand wird in Äthanol gelöst, die Lösung mit alkoholischer Salzsäure bis zur deutlich sauren Reaktion (etwa PH 2) versetzt und absoluter Äther bis zur Trübung zugegeben. Nach kurzem Stehenlassen kristallisiert das l-Furfuryl-4- (3'-methoxyphenyl)-4-propionyl-piperidin-hydrochlorid aus, das abgesaugt und aus Alkohol/Äther umkristallisiert wird.
Man erhält eine Ausbeute von 523to der Theorie vom F. = 146 C.
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