DE2364191A1 - 2-aminomethyl-4,6-dihalogenphenolderivate und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

2-aminomethyl-4,6-dihalogenphenolderivate und verfahren zu deren herstellung

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Description

2-Aminomethyl-4/6-dihalogenphenolderivate und Verfahren zu deren Herstellung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Aminomethyl-1+ ,6-dihalogenphenolderivaten der allgemeinen Formel
worin X ein in beiden Stellungen gleiches Halogen darstellt, R- Wasserstoff oder eine nied.Alkylgruppe bedeutet, R~ eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe darstellt, oder R1 und R„ gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen gesättigten heterocyclischen Ring bilden, der noch durch ein Sauerstoff--, Stickstoff- oder Schwefelatom unterbrochen sein kann und Rg Wasserstoff, eine Alkyl-, Alkoxyalkyl-, Carboxyalkyl-, Carbamylalkyl-, Aralkyl-, Acyl- oder Sulfonylgruppe oder ein Basenrest, wie z.B. ein Alkalimetallatom ist, sowie deren Salzen mit physiologisch verträglichen Säuren oder Basen.
Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man ein 2,4-Dihalogenphenol der allgemeinen Formel
, (ID
worin X die obige Bedeutung hat, mit Formaldehyd und einem Amin der allgemeinen Formel
'4098 28./11S0.
, (in)
worin R- und R* die obige Bedeutung haben, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel umsetzt und das erhaltene 2-Aminomethyl-4,6-dihalogenphenol der allgemeinen Formel
1I
(IV)
worin X, R- und R* obige Bedeutung haben j entweder gleich mit physiologisch verträglichen Säuren oder Basen in Salze überführt oder durch weitere Umsetzung der freien Phenolkom-.ponente (IV) bzw. deren Alkaliphenolat mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
.' Y- R3' - ,(V)
worin R3 1 die gleiche Bedeutung wie R3 mit Ausnahme von Wasserstoff und Basenrest hat und Y eine reaktionsfähige Gruppierung, vorzugsweise ein Halogenatom, darstellt, die entsprechenden O-substituierten Derivate der allgemeinen Formel (I)"synthetisiert und diese gegebenenfalls in ein Salz überführt.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform bezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Aminomethyl-4,6-dihalögen-phenolderivaten der allgemeinen Formal . ·
4 0 9 8 2 8/115 0
worin X, R1 und R0 die obige Bedeutung haben und RQ" eine Cyanalkyl-, Hydroxyalkyl-, Carbalkoxy-alkyl-, N,N-Dialkylcarbamyl-, N-Alkylcarbamyl-alkyl- oder N,N-Dialkylcarbamylalkyl-Gruppe sein kann, sowie deren Salzen mit physiologisch verträglichen Säuren, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin Ro Wasserstoff oder einen Basenrest (wie z.B. Alkali) bedeutet, mit Verbindungen der allgemeinen Formel
Y-R3'1 (V)
umsetzt, worin R-" die oben genannte Bedeutung hat und Y eine reaktionsfähige Gruppierung, vorzugsweise ein Halogenatom, darstellt.
Die nachstehend beschriebenen Reaktionen erfolgen vorteilhaft in aprotischen Lösungsmitteln, z.B. in Hexamethylphosphorsäuretriamid, unter schonenden Bedingungen (Raumtemperatur bis ca. 600C) und mit guten Ausbeuten. Die mögliche Konkurrenzreaktion einer Quaternisierung der
- N
R2
Gruppierung tritt bei den erfindungsgemäßen Reaktionsbedingungen praktisch nicht ein.
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-H-
Eine Aminomethylierung von Iialogenphenolen ist prinzipiell bekannt (Journ. Am. Chem. Soc. 7_Üj 1518 (1952)). Von 2,4-Dihalogenphenolen ist eine Amidomethylierung, also eine Tscherniac-Eirihorn-Reaktion, beschrieben (deutsche Offenlegungsschrift Nr. 2 163 911).
Die erfindungsgemäß erhältlichen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sowie (I1) weisen pharmazeutisch verwendbare Eigenschaften auf. Ihre Hydrochloride lösen sich zumeist sehr leicht in Wasser und ebenso in Chloroform, sodaß die Verbindungen ausgewogene hydrophile und lipophile Eigenschaften haben. Insbesondere diejenigen Derivate, welche an Stelle von R^" eine Ν,Ν-Dialkylcarbamyl-alkyl-Gruppe tragen, zeichnen sich durch starke diuretische und saluretische Wirkung aus; einige Derivate wirken auch sekretolytisch.
Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern, ohne daß diese jedoch hierauf beschränkt sein soll.
Beispiel l:Zu einer auf 10 C gekühlten Mischung von 300 ml Formaldehydlösung (35 %ig) und 2 1 Dioxan werden unter Rühren 453 g N-Methylcyclohexylamin getropft. Dann gibt man 1008 g 2,4-Dibromphenol zu dem Gemisch, erhitzt 3 Stunden unter Rückfluß und dampft danach im Vakuum bis zu sirupöser Konsistenz ein. Durch Verdünnung des braunen Sirups mit Methanol und Anreiben der gekühlten Lösung erhält man kristallines N-(2-Hydroxy-3,5-dibrombenzyl)-N-methylcyclohexylamin, das am Filter mit Methanol gewaschen wird, Fp. 6 5 bis 6 7 C.
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Aus der Mutterlauge erhält man noch das Hydrochlorid dieser Verbindung nach Versetzung mit alkoholischer HCl-Lösung. Aus Äthanol umkristallisiert schmilzt das Hydrochlorid bei 182 bis 186°C.
Beispiel 2: Eine Lösung von 100 g der gemäß Beispiel 1 erhältlichen Base in 150 ml Dimethylformamid wird unter Rühren portionsweise mit 6,08 g Lithiumamid versetzt, wobei die Temperatur der Mischung auf UO0C ansteigt. Aus der klaren Lösung fällt bald ein farbloses Pulver aus, veLches das Lithiumphenolat der eingesetzten Verbindung darstellt, Fp. 1300C.
Beispiel 3: Zu einer Lösung von 200 g der gemäß Beispiel 1 erhältlichen Base in 600 ml Aceton tropft man unter Rühren 105 ml einer 29 %igen NatriummethylatlÖsung. Die Lösung wird anschließend im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit-Äther verrührt, wobei das Natriumphenolat der eingesetzten Verbindung kristallisiert, Fp. 200 bis 2O3°C.
Beispiel 4: Man tropft eine Lösung von 8,6 g Acetylchlorid in 20 ml Chloroform zu einer gerührten Lösung von 37,7 g der nach Beispiel 1 erhältlichen Base in 100 ml Chloroform, wobei die Temperatur der Mischung auf 40°C ansteigt. Danach wird 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt, die gekühlte Lösung mit Waaer ausgeschüttelt, über Na3SO1+ getrocknet und im Vakuum eingedampft. Den Rückstand nimmt man in wenig Isopropänol auf. Beim Versetzen dieser Lösung mit alkoholischer HCl und Äther fällt das Hydrochlorid von N-(2-Acetoxy-3,5-dibrombenzyl >-N-methylcyclohexylamin aus, das nach dem
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— &■■.—
Umkristallisieren a,us Äthanol bei 188 bis 192°C schmilzt.
Beispiel 5: 7,66 g des im Beispiel 2 erhaltenen Lithium'phenolats werden in 300 ml Dimethylformamid gelöst. Dazu tropft man unter Rühren eine Lösung von 3,43 g Äthyljodid in 10 ml Dimethylformamid. Nach 2 Stunden wird das Reaktionsgemisch auf 50°C> erwärmt und eine Stunde bei dieser Temperatur belassen. Danach dampft man das Lösungsmittel im Vakuum ab, nimmt den Rückstand in Ghloroform auf, schüttelt mit Wasser aus und dampft die getrocknete Chloroformlösung ein. Der Rückstand gibt beim Behandeln mit alkoholischer HCl-Lösung das kristalline Hydrochlorid von N-(2-Äthoxy-3,5-dibrombenzyl)-N-methylcyclohexylamin, welches nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 2050C schmilzt.
Beispiel 6: Zu einer auf 15 C gekühlten Lösung von 80 g tert.Butylamin in 350 ml Dioxan wird unter Rühren eine Mischung von 95 ml Formaldehydlösung (35 %ig) und 100 ml Dioxan getropft. Man läßt das Gemisch über Nacht stehen,. erhitzt dann auf 800C und tropft im Verlauf von 4 Stunden unter Rühren eine Lösung von 252 g 2,4-Dibromphenol in 250 ml Dioxan zu, wobei die Hauptmenge des Reaktionsproduktes ausfällt. Eine Stunde nach Beendigung des Zutropfens wird abgekühlt, der Niederschlag abgesaugt, am Filter mit Äthanol gewaschen und getrocknet. Durch Einengen der Dioxan-Mutterlauge und der alkoholischen Waschlösung erhält man weiteres Material. Restliches Reaktionsprodukt fällt noch aus dem Dioxan-Konzentrat beim Erhitzen mit alkoholischer HCl als Hydrochlorid aus; .es wird
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in H2O/CKC13 mit NaHCO3 in die freie Base übergeführt. Gesamtausbeute 26 8 g (79,5 % d.Th.). Aus Essigester umkristallisiert, erhält man das N-(2-Hydroxy-3,5-dibrombenzyl)-tert. butylamin in Form farbloser verfilzter Nadeln, die bei 173 bis 175°C schmelzen.
Beispiel 7: Zu einer Suspension von 6,74 g der gemäß Beispiel 6 erhältlichen Base in 10 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid ("HMPT") tropft man unter Rühren 4 ml Natriummethylatlösung (29 %ig), wobei eine gelbliche Lösung entsteht. Diese wird auf 40 C erwärmt und im Verlauf von 3 Stunden tropfenweise mit einer Lösung von 3 g Benzylchlorid in 5 ml HMPT versetzt. Man rührt noch 3 Stunden bei 400C, trägt dann die abgekühlte Mischung in 200 ml eiskalt gesättigte wässerige NaCl-Lösung ein und schüttelt mehrmals mit Äther aus. Die vereinigten ätherischen Extrakte werden mit 0,1N NaOH und danach mit h*20 ausgeschüttelt, über Na3SO4 sicc. getrocknet, mit Aktivkohle verrührt und filtriert. Aus dem Filtrat fällt . nach Zusatz von alkoholischer HCl das Hydrochlorid von N-(2-Benzyloxy-3,5-dibrombenzyl)-tert.-butylamin aus. Es wird aus Äthanol uir.kristallisiert und schmilzt bei 204 bis 2080C. Ausbeute 7,9 g (8.5,4 % d.Th.).
Nach Verfahren, die den beschriebenen Beispielen analog sind, wurden weitere Derivate der allgemeinen Formel (I) erhalten. Diese sind in der nachfolgenden Tabelle I zusammengestellt:
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- 8 Tabelle I
X Rl R2 R3 H5 3(p) Fp. °C
freie Base		 Fp. 0C
Hydrochloric!		 - 157
Br CHg Cyclohexyl CO.CH2.C6 CH 153
Br CH, Cyclohexyl SO2-C6H11. .CH3 94 - 96 * - 203
Br CHg Cyclohexyl SO2-CHg CO 198 - 168
Br CHg Cyclohexyl CO.CH2.0. 161 - 134
Br CHg Cyclohexyl CH2-C6H5 H5 131 - 192
Br CH3 Cyclohexyl CH3 C2 185 - 144
Br CH3 Cyclohexyl (CH2)2.O. 2 142
Br CHg Cyclohexyl CH2.CO.NH (o) 127 - 128 - 184
Br CH3 Cyclohexyl CH2COOH Cl (p) 178 - 135
Br CH3 Cyclohexyl CH2-CgH^. Cl 132 - 167
Br CH3 Cyclohexyl CH ο . C,~ H,, ·
ί O H		 165 - 184
Cl CH3 Cyclohexyl H 5 5 - 5 7
(Na-SaIz:
Fp.170-175°C)		 182 - 186
Cl CH, Cyclohexyl CH2COOH 176 - 188
Cl CHg Cyclohexyl COCH3 H5 182 - 150
Cl CH3 Cyclohexyl CO.CH2.C6 144 - 167
Cl CH3 Cyclohexyl ChVC-JI1.
2. OO		 163
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R.
FP.°C
Fp. 0C
freie Base Hydrochlorid
Br Br Br
-N
-O
COCH 85 - 87
(Na-SaIz:
Fp.228-23IC)
CH0-Cf-H1. i ob
GH0-CxI
185 - 191
193 - 199 184,5-186,5 188 - 195
-N N-GH
COCH
CH2C6H5 104
(Na-SaIz:
Fp. > 3000C)
127 - 130
Dihydrochlorid 212 - 216
201 - 208
189 - 196
-N N-CH0CH0OH \ 2
-N N-CH0CII0OH
CH2-C6H4CKo 98 - 104
(Na-SaIz:
Fp.246-249°C)
179 - 183
GH2-C6H5 100 - 101
(Na-SaIz:
Fp. 250-2535C)
176 - 179
Beispiel 8: Zu einer Suspension von -20 g des Natriumsalzes von N-(2-Hydroxy-3 s5-dibrom-benzy])-N-niethyl-
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cyelohexylämin in 20 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid ("HMPT") tropft man .'bei 400C unter Rühren im Verlauf von 3 Stunden eine Lösung von 6*4 g Chloressigsäüredimethylamid in 10 ml HMPT. Man läßt noch eine Stunde bei 400C nachreagieren, kühlt ab und verrührt das Reaktionsgemisch mit 250 ml eiskaltgesättigter wässeriger Kochsalzlösung. Die dabei ausgefallene sirupose Masse wird (nach dem Abdekantieren der wässerigen Phase) in Diäthyläther gelöst, die Lösung mit verdünnter NaOH, dann mit Waaasr .ausgeschüttelt, über Na2S0„ sice. getrocknet und - nach Filtration - mit alkoholischer HCl-Lösung versetzt. Dabei fällt ein sirupöses Hydrochlorid aus, das nach dem Abdekantieren der Ätherlösung durch Kochen mit CCl^ kristallisiert. Aus Aceton/CCl^ umkristallisiert, schmilzt das Hydrochlorid von N-(N',N'-Dimethylcarbamylmethoxy-SjS-dibrom-benzyD-N-methyl-cyclohexylamin bei 107 bis 113 C. Nach dem Umkristallisieren aus Aeeton-Äther* steigt der Fp,- von 132 bis 136°C.
Beispiel 9: Eine Suspension von 20 g des Natriumsalzes von N-(2-Hydroxy-3,S-dibrom-benzyD-N-methyl-cyclohexylämin in 30 ml HMPT wird unter Rühren bei Raumtemperatur tropfenweise mit 7,5 g Chloracetonitril versetzt. Nach 5 Stunden verrührt man das Reaktiohsgemisch mit 2 50 ml eiskaltgesättigter wasseriger Kochsalzlösung. Die wässerige Phase wird vom ausgefallenen Produkt abdekantiert, letzteres in CHCl3 aufgenommen. Die ChlöröformlÖsüng wird über Na2SO^ sicc. getrocknet, filtriert und eingedampft. Beim Versetzen des Rückstandes mit
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alkoholischer HCl-Lösung und Verdünnen mit Aceton fällt das Hydrochlorid von N-(2-Cyanmethoxy-3,5-dibrom-benzyl)-N~methylcyclohexylamin aus. Dieses wird aus Isopropanol umkristallisiert und schmilzt dann bei 186 bis 189 C.
Entsprechend den in den Beispielen 8 und 9 beschriebenen Verfahrensweisen wurden weitere Derivate erhalten, die in folgender Tabelle II zusammengestellt sind:
Tabelle II
Rl R2 R3 i R3 Fp. 0C
Hydrochlorid		 145 157
X CH3 Cyclohexyl CH2COOC2Hg CH2COOC2Hg 138 - 166 187
Br CH3 Cyclohexyl CH2CH2.OH CH0COOC0H1-
Z Zo 		160 - 157
Br CH3 Cyclohexyl CH2CCN(C2Hg)2 152 - 185
Br CH3 Cyclohexyl CO.N(C2Hg)2 175 - 146
Br CH3 Cyclohexyl CH2COOC2H5 143 - 153
Cl CH3 Cyclohexyl CH0CO.N(COHC)„
t- t- O i. 		150 - Fp. °C
Hydrochlorid
Cl ' 'Rl 150 -
X 0 183 -
Br
Br
-N-
-lC
\_
-N
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Claims (5)

Patentansprüche :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Aminomethyl-4,6-dihalogenphenolderivaten der allgemeinen Formel
worin X ein in beiden Stellungen gleiches Halogen darstellt, R^. Wasserstoff oder eine nied.Alkylgruppe bedeutet, I?2 eine Alkyl-j Cycloalkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe darstellt, oder R. und R„ gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen gesättigten heterocyclischen Ring bilden, der noch durch ein Sauerstoff-,
Stickstoff- oder Schwefelatom unterbrochen sein kann und Rg Wasserstoff, eine Alkyl-, Alkoxyalkyl-, Carboxyalkyl-, Carbamyklkyl-, Aralkyl-, Acyl- oder SuIfonylgruppe oder ein Basenrest, wie z.B. ein Alkalimetallatom ist, sowie deren Salzen mit physiologisch verträglichen Säuren oder Basen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2,4-Dihalogenphenol der allgemeinen Formel
, (II)
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worin X die obige Bedeutung hat, mit Formaldehyd und einem Amin der allgemeinen Formel
HN' . , (III)
worin R. und R2 die obige Bedeutung haben, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel umsetzt und das erhaltene 2-Aminomethyl-4,6-dihalogenphenol der allgemeinen Formel
ch2-n:
, (IV)
worin X, R^ und R2 obige Bedeutung haben, entweder gleich mit physiologisch verträglichen Säuren oder Basen in Salze überführt oder durch weitere Umsetzung der freien Phenolkomponente (IV) bzw. deren Alkaliphenolat mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Y - R3 1 , (V)
worin R-1 die gleiche Bedeutung wie R3 mit Ausnahme von Wasserstoff und Basenrest hat und Y eine reaktionsfähige Gruppierung, vorzugsweise ein Halogenatom, darstellt, die entsprechenden O-substituierten Derivate der allgemeinen Formel (I) synthetisiert und diese gegebenenfalls in ein Salz überführt.
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2. Abänderung des Verfahrens nach Anspruch 1 zur Herstellung von neuen 2-Aminomethyl-U,6-dihalogen-phenolderivaten der allgemeinen Formel '
worin X, R. und R2 die obige Bedeutung haben und R3"eine Cyanalkyl-, Hydroxyalkyl-, Carbalkoxy-alkyl- , N,N-Dialkylcarbamyl-, N-Alkylcarbamyl-alkyl- oder N,N-Dialkylcarhamylalkyl-Gruppe sein kann, sowie deren Salzen mit physiologisch verträglichen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R, Wasserstoff oder einen Basenrest (wie z.B. Alkali) bedeutet, mit Verbindungen der allgemeinen Formel
Y - R3" . (V)
umsetzt, worin R-" die oben genannte Bedeutung hat und Y eine reaktionsfähige Gruppierung, vorzugsweise ein Halogenatom, darstellt.
3. · Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in einem aprotischen Lösungsmittel oder in einem inerten Lösungsmittelgemisch vornimmt, welches zumindest ein aprotisches Solvens enthält.
4. Verfahren nach den Ansprüchen 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in Gegenwart eines basischen
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Kondensationsmittels, wie z.B. Natriummethylat, Triäthylamin, Natriumhydrid etc. , vornimmt.
5. 2~Aminomethyl-4/6-dihalogenphenolderivate der allgemeinen Formel.
worin X, R1 und R2 die Bedeutungen gemäß Anspruch 1 besitzen und R. die Bedeutungen von R3 gemäß Anspruch und die Bedeutungen von R3 11 gemäß Anspruch 2 besitzt, sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren oder Basen.
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