CH507240A - Verfahren zur Herstellung von aromatischen Äthern - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von aromatischen Äthern
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von aromatischen Äthern der Formel
EMI1.1     
 in der R1 Wasserstoff, Amino, Mononiederalkylamino, Niederalkanoylamido oder N-Niederalkylniederalkanoylamido, R2 Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy,   Rz    Halogen bedeuten und X eine Oxyoder Thiogruppe bezeichnet.



   Die vorstehend genannten niederen Alkylreste sind Alkylreste mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen. Sie können verzweigt oder unverzweigt sein, wie beispielsweise der Methyl-, Äthyl- oder Isopropylrest. Auch die niederen Alkoxyreste können gegebenenfalls verzweigt sein und enthalten bis zu 6 Kohlenstoffatome, wie z.B. der Methoxy-, Äthoxy- oder Isopropoxyrest. Von den Halogenatomen sind Fluor und Chlor bevorzugt.



   Die Aminogruppe kann durch niederes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen mono-substituiert sein, wie beispielsweise die Methyl- oder Äthyl-aminogruppe. Die niederen Alkanoylamido-, niederen Alkylalkanoylamidogruppen enthalten Reste, die sich von niederen Alkancarbonsäuren mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen ableiten.



   Als repräsentative Vertreter der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungsklasse können genannt werden:   rac.p- { 3-[4-(p-Fluor-phenyl)-3,6-dihydro- 1 (2H)-pyridylj-    -2-hydroxy-propoxy}anilin   rac.4'-{3-[4-(p-Chlor-phenyl) -3,6-dihydro- 1    (2H)-pyridyl]   -2-hydroxy-propoxy)-acetanilid      rac.4'-t3-[4-(p-Fluor-phenyl)-3,6-dihydro- 1    (2H)-pyridyl]   -2-hydroxy-propoxy}    -propionanilid   rac.4'-{3-[4-(p-Fluor-phenyl)-3,6-dihydro- 1 (2H)-pyridyl]- -2-hydroxy-propoxy)-isobutyranilid rac.2'- { 3-[4-(p-Fluor-phenyl)-3,6-dihydro- 1 (2H)-pyridyl]-     -2-hydroxy-propoxy} -N-methyl-acetanilid   rac.4'-t       < 3-[4-(p-Fluor-phenyl)-3,6-dihydro- 1    (2H)-pyridyl]   -2-hydroxy-propyl > -thio    

   -acetanilid   rac.4'-t  < 3-[4-(p-Fluor-phenyl)-3,6-dihydro-1(2H)-pyridyl]- -2-hydroxy-propyl > -thio -methansulf onanilid rac.p- {  < 3- [4-(p-Fluor-phenyl)-3,6-dihydro- 1 (2H)-pyridyU- -2-hydroxy-propyl > -thio)-anisol.   



   Die Verbindungen der Formel I werden erfindungsgemäss dadurch hergestellt, dass man eine Verbindung der Formel
EMI1.2     
 reduziert.  



   Die Ausgangsverbindungen der Formel II können   z.B.   



  dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der Formel
EMI2.1     
 in der   R'1    Wasserstoff, Nitro, Niederalkanoylamido oder   N-Niederalkylniederalkanoylamido    bedeutet, mit einer Verbindung der Formel
EMI2.2     
 in der Z Halogen, eine niedere Alkylsulfonyloxy- oder Arylsulfonyloxygruppe bezeichnet, umsetzt eine im erhaltenen Produkt vorhandene Nitrogruppe reduziert, eine N-Niederalkylniederalkanoylamidogruppe erwünschtentalls verseift.



   Die Ausgangsverbindungen der Formel III, z.B. das   p-Hydroxypropionanilid.    sind gemeinhin bekannte Verbindungen.



   Die Reaktionskomponenten der Formel IV stellen ebenfalls   gemeinhin    bekannte Verbindungen dar.



   Lässt man auf eine Halogenhydrinverbindung ein   säurebindendes    Mittel, z.B. eine wässerige oder eine alkanolische Alkalilauge, insbesondere wässerige Kalilauge oder äthanolische Kalilauge, vorzugsweise bei Raumtemperatur einwirken, so erhält man das entsprechende Epoxyd der Formel IV, aus dem z.B. durch Umsetzen mit p-Toluolsulfosäure die entsprechende Tosyloxyverbindung der Formel IV hergestellt werden kann. Die anderen Verbindungen der Formel IV können in analoger Weise hergestellt werden.



   Die Umsetzung von Verbindungen der Formel III mit Verbindungen der Formel IV zu Verbindungen der Formel   ir    wird z.B. in der Weise durchgeführt, dass man ein Phenolat der Formel III mit einer Halogen- oder Alkyl- bzw. Aralkylsulfonyloxyverbindung der Formel IV veräthert. Eine vorteilhafte Arbeitsweise besteht darin, dass man die beiden Reaktionskomponenten in Gegenwart eines Alkalialkoholates tunlich in einem polaren   Lösungsmittel,    z.B. in einem Alkanol, bei der Siedetem   pemtur    des Reaktionsgemisches miteinander reagieren   lässt.   



   Erhaltene Verbindungen, die eine Nitrogruppe enthalten, können in an sich bekannter Weise zweckmässig auf chemischem oder katalytischem Wege. z.B. mit Hilfe von Zinn/Salzsäure oder mit Hydrazin in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators reduziert werden. Die Hydrierung mit Hydrazin wird bevorzugt in einem Alkanol, insbesondere in Äthanol in Gegenwart von Palladium/Kohle oder Platinoxyd als Katalysator bei Raumtemperatur durchgeführt.



   Erhaltene Verbindungen der Formel   II.    in der   R1    eine   N-Niederalkylniederalkanoylamidogruppe    darstellt, können in an sich bekannter Weise mit sauren oder alkalischen Agentien, z.B. mit Hilfe von wässerigem Alkali oder wässeriger Säure verseift werden. Die Verseifung wird vorteilhaft mit einer   20%gen    wässerigen Chlorwas serstoffsäure bei erhöhter Temperatur, insbesondere bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchge führt.



   Die erhaltenen Ausgangsverbindungen der Formel II werden in an sich bekannter Weise, z.B. durch Behan deln mit einem komplexen Metallhydrid, insbesondere mit einem komplexen Borhydrid, zu Verbindungen der
Formel I reduziert. Die Reduktion wird zweckmässig mit Hilfe eines Alkalimetallborhydrids, insbesondere mit
Hilfe von Natriumborhydrid in einem niederen Alkanol wie Äthanol in einem zwischen der Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches liegenden
Temperaturbereich durchgeführt.



   Die Verbindungen der Formel   l    fallen als Racemate an. Diese können in bekannter Weise, z.B. mit Hilfe von optisch aktiven Säuren, wie Weinsäure, in die optischen Antipoden aufgetrennt werden. Die Spaltung der Antipoden kann auch auf der Stufe einer Zwischenverbindung.



   in der R', eine Nitrogruppe darstellt, durchgeführt wer den.



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der
Formel I bilden mit anorganischen oder organischen Säu ren Additionssalze. Als Beispiele können genannt werden: Salze mit Halogenwasserstoffsäuren, insbesondere mit Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, Salze mit Mineral säuren, beispielsweise mit Schwefelsäure oder auch Salze mit organischen Säuren, z.B. mit Benzoesäure, Essig säure. Weinsäure, Zitronensäure oder Milchsäure.



   Die erfindungsgemäss herstellbaren aromatischen Äther sind pharmakodynamisch wirksam. Sie zeichnen sich vornehmlich durch antiphlogistische,   antiallergische.   



  antitussive und analgetische Eigenschaften aus.



   Ein repräsentativer Vertreter dieser Gruppe von Verbindungen, das   rac.4'-{3-[4-(p-Fluor-phenyl)-3,6-dihydro-      -l(2H)-pyridyl] - 2 - hydroxy-propoxy}-isobutyranilid    hat sich z.B. als stark entzündungshemmend erwiesen. Die Toxizität dieser Verbindung ist   (hering.    Bei Ratten beträgt die letale Dosis   [LD,"]    bei oraler Verabreichung etwa 750 mg/kg. Die entzündungshemmende Wirkung tritt bei Ratten bereits bei einer Dosis von 30 mg p.o./kg auf.



   Die gleiche Verbindung ist bei Meerschweinchen bereits bei einer Dosis von 10 mg p.o./kg antitussiv wirksam.



   Ein anderer Vertreter der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungsklasse, das   rac.4-t3-f4-(p-Fluor-phe-      nyl)-3,6-dihydro-l (2H)-pyridyl]-2-hydroxy-propoxy)-pro-    pionanilid zeigt bei Ratten bei einer Dosis von 30 mg p.o./kg eine analgetische Wirkung. Eine weitere Verbindung aus der Reihe der Verfahrensprodukte, das   4'- (3-[4-    -(p-Fluor-phenyl)   -3,6-dihydro - l    (2H)-pyridyl]-2-hydroxy   -propoxy)-acetanilid    wirkt bei Meerschweinchen bei einer Dosis von 3 mg p.o./kg antiallergisch.

 

   Verbindungen der Formel I, in der   R1    Acylamido, R. Wasserstoff,   Rs    Fluor und X die Oxy- oder Thiogruppe darstellen, nehmen eine Vorzugsstellung ein.



   Die aromatischen Äther der Formel I können zur Bekämpfung von Krankheiten verschiedener Aetiologie verwendet werden, und zwar in Form pharmazeutischer Präparate, die diese Verbindungen oder ihre Salze in Mi schung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Träger enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form oder in flüssiger Form vorliegen. Die Präparate können auch noch  zusätzlich andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.



   Beispiel
2,5   g 4'-{3-[4-(p-Fluor-phenyl)-3,6-dihydro-1 (2H)-pyr-      idyll-2-oxo-propyloxy) -isobutyranilid-hydrochlorid    werden in 50 ml Methanol gelöst und unter Rühren mit einer Lösung von 1,0 g Natriumborhydrid in 20 ml Methanol (auf pH 9 eingestellt) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird nach beendeter Zugabe 30 Minuten bei Raumtemperatur weitergerührt, unter vermindertem Druck bis zur Abscheidung des Natriumchlorids eingeengt, filtriert und zur Trockene eingedampft. Das zurückbleibende rac.4'   -t3-[4-(p-Fluor-phenyl)-3,6-dihydro-      1(2H)-pyridyl]-2 -    hydroxy-propoxy}-isobutyranilid wird in Methylenchlorid gelöst, filtriert und nach Verdampfen des Lösungsmittels durch Zugabe von alkoholischer Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion in das Hydrochlorid übergeführt, Smp.

 

     1 80-1820C    (aus Methanol). 

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH

   Verfahren zur Herstellung von aromatischen Äthern der Formel EMI3.1 in der R1 Wasserstoff, Amino, Mononiederalkylamino, Niederalkanoylamido oder N-Niederalkylniederalkanoyl amido, R2 Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy, R3 Halogen bedeuten und X eine Oxyoder Thiogruppe bezeichnet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI3.2 reduziert.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI3.3 in der R"1 eine niedere Alkanoylamidogruppe darstellt, mit Hilfe eines komplexen Metallhydrids, insbesondere mit Natriumborhydrid, reduziert.

   2. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Verbindung der Formel I in ein Säureadditionssalz überführt.