CH506536A - Verfahren zur Herstellung von aromatischen Äthern - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von aromatischen Äthern

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Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung von aromatischen Äthern
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von aromatischen Äthern der Formel
EMI1.1     
 in der R, Amino, nieder-Alkanoylamido oder N-Niederalkyl-niederalkanoylamido, R2 Wasserstoff oder Halogen,   Rs    und   RX    je Wasserstoff, Amino, Halogen, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy darstellen und X eine Oxy- oder Thiogruppe bedeutet.



   Die vorstehend genannten niederen Alkylreste sind Alkylreste mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen. Sie können verzweigt oder unverzweigt sein, wie   beispie'sweise    der Methyl-, Äthyl- oder Isopropylrest. Auch die niederen Alkoxyreste können gegebenenfalls verzweigt sein und enthalten vornehmlich bis zu 6 Kohlenstoffatome, wie z.B. der Methoxy-, Äthoxy- oder Isopropoxyrest. Von den Halogenatomen sind Fluor und Chlor bevorzugt.



   Die niederen Alkanoylamido- und niederen Alkylalkanoylamidogruppen enthalten Reste, die sich von niederen Alkancarbonsäuren mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen ableiten.



   Als repräsentative Vertreter der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungsklasse können genannt werden: rac.   o- {3-[4-(o-Methoxy-phenyl)-    1 -piperazinyl]-2-hydroxy-propoxy} -anilin rac.   o-t3-[4-(o-Methoxy-phenyl)-1-piperazinyl]-2-hy-      el roxy-propoxy) -methylanilin    rac.   o-:

  :3-[4-(o-Amino-phenyl)-    1 -piperazinyl]-2-hydroxy   -propoxy -anilin    rac.   2'- [3-(4-Phenyl- 1 -piperazinyl)-2-hydroxy-propoxy]    -acetanilid rac.   2'-(3-[4-(p-Chlor-phenyl)- 1 -piperaziny]]-2-hydroxy-      -propyl)-acetanilid    rac. 2'-[3-(4-o-Tolyl-1-piperazinyl)-2-hydroxy-propoxy]- -acetanilid rac.   2'-{3-[4-(o-Methoxy-phenyl)-      1 -piperazinyl] -2-hy-      droxy-propoxy)-acetanilid    rac. 2'-{3-[-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-1-piperazinyl]-2-hy- d roxy-propoxy} -acetanilid rac.

   2'-[3-(4-Phenyl-1-piperazinyl)-2-hydroxy-propoxy]- -propionanilid rac.   2'-(3- [4-(o-Äthoxy-phenyl)-      1 -piperazinyl] -2-hydroxy-      -propoxy)-propionanilid    rac.   2'-(3 -[4-(o-Methoxy-pheny1)-    1 -piperazinyl]-2-hy   droxy-propoxy]-N-methyl-acetanilid    rac.   4'-t3-[4-(o-Methoxy-phenyl)-    1 -piperazinyl]-2-hy   droxy-propyl)-thio-acetanilid      (+)    o-{3-[4-(o-Methoxy-phenyl)- 1 -piperazinyl]-2-hydroxy-propoxy}   -anilin      (+)    2'-{3-[4-(o-Methoxy-phenyl)-1-piperazinyl]-2-hy- droxy-propoxy} -acetanilid.



   Die Verbindungen der Formel I werden erfindungsgemäss dadurch hergestellt, dass man eine Verbindung der Formel
II
EMI1.2     
 reduziert.  



   Die Carbonylgruppe in den Verbindungen der Formel II wird in an sich bekannter Weise, z.B. durch Behandeln mit einem komplexen Metallhydrid, insbesondere mit einem komplexen Borhydrid, zu Verbindungen der Formel I reduziert. Die Reduktion wird zweckmässig mit Hilfe eines Alkalimetallborhydrids, insbesondere mit Hilfe von Natriumborhydrid in einem niederen Alkanol, wie Äthanol in einem zwischen der Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich durchgeführt.



   Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II können z.B. dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der Formel
EMI2.1     
 in der   R'!    Nitro, Niederalkanoylamido oder N-Nieder   alkyl-niederalkanoylamino    bedeutet, mit einer Verbindung der Formel
EMI2.2     
   in der R"'3 und R"+ je Wasserstoff, Nitro, Halogen, nie-    deres Alkyl oder niederes Alkoxy darstellen und Z Halogen, eine niedere Alkylsulfonyloxy- oder Arylsulfonyl   oxogruppe    bezeichnet, umsetzt und dass man eine im er   haltenen    Produkt vorhandene Nitrogruppe reduziert.



   Die Ausgangsverbindungen der Formel III, z.B. das o-Acetamidophenol, sind gemeinhin bekannte Verbindungen.



   Die Reaktionskomponenten der Formel IV sind ebenfalls bekannte Verbindungen. Die entsprechenden Tosyloxyverbindungen werden zweckmässig durch Umsetzen der entsprechenden Epoxyde mit p-Toluolsulfosäure hergestellt.



   Die Umsetzung von Verbindungen der Formel III mit Verbindungen der Formel IV zu Verbindungen der Formel II wird z.B. in der Weise durchgeführt, dass man ein Phenolat der Formel III mit einer Halogen- oder Alkylbzw. Aralkylsulfonyloxyverbindung der Formel IV ver äthert, oder dass man ein Phenol der Formel III mit einem Epoxyd der Formel IV umsetzt. Eine vorteilhafte Aus   führungsform    besteht darin, dass man die Verbindung der Formel III mit Hilfe eines Alkalimetallalkanolates in das Alkalisalz überführt und in einem zwischen der Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich mit der Verbin   dung    der Formel IV reagieren lässt.



   Verwendet man das Epoxyd einer Verbindung der Formel IV, so führt man die Umsetzung mit einer Verbindung der Formel III vorzugsweise in Gegenwart einer katalytischen Menge einer organischen oder anorganischen Base, z.B. in Gegenwart von Pyridin oder Kaliumhydroxyd in einem polaren Lösungsmittel, insbesondere in einem niederen Alkanol wie Äthanol oder in einem cyclischen Äther wie Dioxan, tunlich in einem zwischen der Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich durch.



   Erhaltene Verbindungen, die eine Nitrogruppe enthalten, werden in an sich bekannter Weise zweckmässig auf chemischem oder katalytischem Wege, z.B. mit Hilfe von Zinn/Salzsäure oder mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators reduziert. Die Hydrierung wird bevorzugt in einem Alkanol, insbesondere in Äthanol in Gegenwart von Palladium-Kohle oder Platindioxyd als Katalysator unter Normaldruck bei Raumtemperatur durchgeführt.



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel   I.    fallen als Racemate an. Diese, sowie insbesondere die entsprechenden nitrosubstituierten Verbindungen können in bekannter Weise, z.B. mit Hilfe von optisch aktiven Säuren wie Weinsäure. in die optischen Antipoden aufgetrennt werden.



   Die Verbindungen der Formel I bilden mit anorganischen oder organischen Säuren Additionssalze. Als Beispiele können genannt werden: Salze mit Halogenwasserstoffsäuren, insbesondere mit Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, Salze mit Mineralsäuren, beispielsweise mit Schwefelsäure oder auch Salze mit organischen Säuren, z.B. mit Benzoesäure, Essigsäure, Weinsäure, Zitronensäure oder Milchsäure.



   Die erfindungsgemäss herstellbaren aromatischen Äther sind hypotensiv wirksam. Das (+) 2'-{3-[4-(o-Methoxy-phenyl)- 1 -piperazinyl]-2-hydroxy-propoxy}acetanilid, ein repräsentativer Vertreter dieser Verbindungsklasse, ist besonders stark hypotensiv wirksam. Die Toxizität dieser Verbindung ist sehr gering. Bei Mäusen und Ratten liegt die letale Dosis   [LDsQ]    bei oraler Verabreichung bei über 300 mg/kg. Die blutdrucksenkende Wirkung tritt bei Hunden bereits bei einer Dosis von 0,3 mg p.o./kg auf. Verbindungen der Formel I, in der   R1    Acylamido,   R    und   R5    Wasserstoff,   R    Wasserstoff oder Alkoxy darstellen, X eine Oxygruppe bedeutet und Y eine Hydroxymethylengruppe bezeichnet. nehmen eine Vorzugsstellung ein.



   Die aromatischen Äther der Formel I können als hypotensiv wirksame Mittel zur Bekämpfung des krankhaften Bluthochdruckes, insbesondere zur Bekämpfung der essentiellen Hypertonie, verwendet werden, und zwar in Form pharmazeutischer Präparate, die diese Verbindungen oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Träger enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form oder in flüssiger Form vorliegen. Die Präparate können auch noch zusätzlich andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.



   Beispiel    2.5g4'-(3-[4-(p-Fluorphenyl)-3.6-dihydro-      1 (2H)    -pyri   dyl]-2-oxopropyl}-isobutyranilid-hydrochlorid    werden in 50 ml Methanol gelöst und unter Rühren mit einer Lösung von 1,0 g Natriumborhydrid in 20 ml Methanol (auf pH 9 eingestellt) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird nach beendeter Zugabe 30 Minuten bei Raumtemperatur weitergeführt, unter vermindertem Druck bis zur Abscheidung des Natriumchlorids eingeengt, filtriert und zur Trockene eingedampft. 

  Das zurückbleibende rac.-4'   - (3-[4-(p-Fluorphenyl)-3,6-dihydro-1(2H)-pyridyl) -2- hy-      droxy-propoxy)-isobutyranilid    wird in Methylenchlorid gelöst, filtriert und nach Verdampfen des Lösungsmittels durch Zugabe von alkoholischer Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion in das Hydrochlorid übergeführt, Smp.   1 80-1820C    (aus Methanol).

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH
    Verfahren zur Herstellung von aromatischen Äthern der Formel EMI3.1 in der R1 Amino, Niederalkanoylamido oder N-Niederalkylniederalkanoylamido, R5 Wasserstoff oder Halogen, R3 und Rs je Wasserstoff, Amino, Halogen, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy darstellen und X eine Oxyoder Thiogruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II EMI3.2 reduziert.
    UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel Ua EMI3.3 in der R"1 eine niedere Alkanoylamidogruppe darstellt, reduziert.
    2. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Verbindung der Formel I in ein Säureadditionssalz überführt.
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