NO126734B - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
NO126734B
NO126734B NO695111A NO511169A NO126734B NO 126734 B NO126734 B NO 126734B NO 695111 A NO695111 A NO 695111A NO 511169 A NO511169 A NO 511169A NO 126734 B NO126734 B NO 126734B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
general formula
hydroxy
group
phenyl
Prior art date
Application number
NO695111A
Other languages
English (en)
Inventor
Albrecht Edenhofer
Hans Spigelberg
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of NO126734B publication Critical patent/NO126734B/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D203/00—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D203/04—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D203/06—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D203/08—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D203/10—Radicals substituted by singly bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/104—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/108—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/34—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by sulphur, selenium or tellurium atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Analogifremgangsmåte for fremstilling av
nye farmakodynamisk virksomme 1,4-substituerte piperazinderivater.
Nærværende oppfinnelse vedrorer en analogifremgangsmåte for fremstilling av nye farmakodynamisk virksomme 1,*f-substituerte piperazinderivater med den generelle formel
hvor R-^ betyr amino, mono-lavere-alkylamino,
lavere alkanoylamido, N-lavere-alkyl-lavere-alkanoylamido eller lavere-alkylsulfonylamido, og
R2 betegner hydrogen eller halogen, eller*
E1 betyr hydrogen og R2 er lavere-alkanoylamido,
R^ er hydrogen, lavere alkyl eller lavere alkoksy,
X betyr en oksy- eller tio-gruppe, og
Y betegner en metylen-, hydroksymetylen- eller
lavere-alkanoyloksymetylen-gruppe,
såvel som syreaddlsjonssalter og de optiske antipoder av disse forbindelser.
De forannevnte, lavere alkyIre ster er fortrinnsvis lavere alkyl-rester med inntil 6 karbonatomer. De kan være forgrenet eller ikke forgrenet, som f.eks. metyl-, etyl- eller isopropyl-resten. Også de. lavere alkoksyrester kan eventuelt være forgrenet og inneholder fortrinnsvis inntil 6 karbonatomer, som f.eks. metoksy-, etoksy- eller isopropoksy-resten. Av halogenatomene er fluor og klor foretrukket.
Aminogruppen kan være mono-substituert med lavere alkyl med inntil 6 karbonatomer, som f.eks. metyl- eller etyl-aminogruppen. De lavere alkanoylamido-, lavere alkylalkanoylamido- og lavere alkanoyloksymetylen-rester inneholder rester som avleder seg fra lavere alkankarboksylsyrer med inntil 6 karbonatomer. De lavere alkylsulfonyIrester og lavere alkylsulfonyloksymetylenre-ster avleder seg fra den med lavere alkyl med inntil 6 karbonatomer substituerte svovelsyre. Som eksempler kan nevnes for-myl-, acetyl- eller propionyl- såvel som metylsulfonyl- eller etylsulfonyl-resten som substituenter i amino- henholdsvis alkylamino-gruppene såvel som hydroksymetylengruppen. Blant disse er acetyl- og metylsulfonyl-resten foretrukket. Alkylresten i de videre nevnte arylsulfonyloksymetylengrupper er fortrinnsvis en med en lavere alkyIre st med inntil h karbonatomer substituert fenylrest. Av disse er p-tolylresten foretrukket.
Som representative representanter for forbindelsesklassen som lar seg fremstille efter oppfinnelsen kan nevnes: ras.o-^3-/^-(o-metoksy-fenyl)-l-piperazinyl7-2-hydroksy-propok-syj-anilin.
ras.0-^3-/^-(o-metoksy-fenyl)-l-piperazinyl7-2-hydroksy-propok-syj-metylanilin
Tas. o-[ 3-/ J+-(o-amino-fenyl)-l-piperazinyl7-2-hydroksy-propoksy7-anilin"
ras.2<1->/3-( h-fen<y>l-l-<p>i<p>erazin<y>l)-2-h<y>droksy-<p>ro<p>oksy7-acetani-lin ras. 2' -^3_/l+- (p-klor-f enyl) -l-piperazinyl/-2-hydroksy-propoksy7 - acetanilid
ras.2'-/3~(^-o-tolyl-l-piperazinyl)-2-hydroksy-propoksy7-acetanilid ras. 2' -/~3-A- (o-metoksy-f enyl) -l-piperazinyl7-2-hydroksy-pro-poksyj-acetanilid
2' -[ 3-/ J+- (o-metoksy-f enyl) -l-piperazinyl7-propoksyy -acetanilid ras.21 -(2,^-dimetoksy-fenyl)-l-piperazinyl7-2-hydroksy-propoksyj -acetanilid
ras.2'- /~3 ' -(M--fenyl-l-piperazinyl)-2-hydroksy-propoksy7-propionanilid
ras.21-[ 3-/^-(o-etoksy-fenyl)-l-piperazinyl7-2-hydroksy-propoksy| -propionanilid
ras. 2' -[3-/1?- (o-aeetamido-f enyl) -l-piperazinyl7-2-hydroksy-pro-poksyj-acetanilid
ras.2'-[3-/5-(o-metoksy-fenyl)-l-piperazinyl7-2-hydroksy-pro-poksyj-N-metyl-acetanilid
ras.2'-[3-{ pc-(o-metoksy-fenyl)-l-piperazinyl7-2-hydroksy-pro-poksyj-metan-sulfonanilid
ras.2'-| 3-/^-(o-metoksy-fenyl)-l-piperazinyl7-2-acetoksy-pro-poksyj -acetanilid
h' - //'3-/T- (o-metoksy-f enyl) -l-piperazinyl7-propyl/ -tio I -acetanilid
ras A' 3-/J+- (o-metoksy-f enyl) -l-piperazinyl7-2-hydroksy-pro-pylj-tio^-acetanilid ( + ) o-[3"-/■+- (o-metoksy-f enyl) -l-piperazinyl7-2-hydroksy-propok-syj -anilin
( + ) 2' ~[ 3- ft~ (o-metoksy-fenyl)-1-piperaziny17-2-hydroksy-propok-syy-acetanilid.
Forbindelsene med formel I fremstilles ifolge oppfinnelsen ved at man omsetter en forbindelse med den generelle formel
II
hvor R2, X og Y har foran angitte betydning, • R1^ betyr nitro, lavere-alkanoylamido eller N-lavere-alkyl-lavere-alkanoylamido, og Z betegner halogen eller sammen med Y og metylen-gruppen i endestilling - CH- CHg- O-gruppen, med en forbindelse med den generelle formel III
hvor R^ har foranstående betydning,
eller at man omsetter en forbindelse med den generelle formel
IV
hvor R1^, R2_ogXhar foran angitte betydning, med en forbindelse med den generelle formel
hvor Y, Z og R-, har foran angitte betydning,
eller at man omsetter en forbindelse med den generelle formel
VI
hvor R']_j R2°S X har foran angitte betydning, og y'betyr en metylen- eller hydroksymetylengruppe, med en forbindelse med den generelle formel VII
hvor R^ har foran angitte betydning, og
Hal betegner et halogenatom,
eller at man omsetter en forbindelse med den generelle formel
VIII
hvor R, R'-^ og X har foran angitte betydning, Y'' betyr en metylengruppe og
A betegner halogen,
med en forbindelse med den generelle formel IX
hvor R^ har foran angitte betydning,
eller at man omsetter en forbindelse med den generelle formel
X
hvor R'1?<R>2, X og Y' har foran angitte betydning, med en forbindelse med den generelle formel XI
hvor R3 og A har foran angitte betydning,
eller at man omsetter en forbindelse med den generelle formel
XII
hvor R'-p 1*2' R3' X og Y<1> har foran angitte
betydning,
med en forbindelse med den generelle formel
hvor A har foran angitte betydning,
eller at man i en forbindelse med den generelle formel
hvor R^ R2, R-^j X og Y' har foran angitte betydning, desoksygenere diketopiperazinogruppen, og at man i det erholdte produkt reduserer en nitrogruppe, forsåper, hvis onsket, en acylamidogruppe, acylerer,hvis onsket, en aminogruppe eller en monoalkylaminogruppe, forestrer, hvis onsket, en hydroksymetylengruppe, og at man overforer, hvis onsket, den oppnådde forbindelse med formel I eventuelt til et syreaddisjonssalt og/ eller spalter opp i de optiske antipoder.
Av utgangsforbindelsene med formel II er 2'-/2,3-epoksy-propoksy7acetanilid en bekjent forbindelse. Det tilsvarende 2'-/2-hydroksy-3-halogen( henholdsvis tosyloksy)-propoksy7-acetanilid er derimot en ny forbindelse, som f.eks. kan fremstilles ved at man på' det foranstående, nevnte epoksyd lar innvirke et syreaddisjonssalt av en tertiær base, f.eks. pyridinhydroklorid eller trietylamin-hydroklorid i et protonisk opplosningsmiddel, f.eks. i en lavere alkanol, som metanol, fortrinnsvis i et temperaturområde som ligger mellom romtemperatur og kokepunktet for reaksjonsblandingen.
De andre forbindelser med formel II kan fremstilles på analog måte.
Reaksjonskomponentene med formel III, f.eks. l-/o-metoksy-fenyl7
-piperazinet, er alminnelig kjente forbindelser.
Epoksy-, halogen-, alkyl- henholdsvis arylsulfonyloksy-forbindelser med formel II kan f.eks. forbindes med forbindelsene med formel III ved aminering. Man omsetter da vedkommende epoksyd av en forbindelse med formel II med en piperazinforbindelse med formel III hensiktsmessig i et polart, organisk opplosningsmiddel, f.eks. i en lavere alkanol som metanol eller i en syklisk eter som dioksan i et temperaturområde som ligger mellom romtemperaturen og koketemperaturen for reaksjonsblandingen, eller at man omsetter den tilsvarende halogen- eller tosyloksy-forbindelse med formlen II med forbindelsen med formel III i nærvær av et syrebindende middel, f.eks. i nærvær av kalium-eller natrium-karbonat i en lavere alkanol som etanol eller isopropanol eller i dimetylformamid eller tetrahydrofuran i et temperaturområde som ligger mellom romtemperaturen og koketemperaturen for reaksjonsblandingen.
Utgangsforbindelsene med formel IV, f.eks. o-acetamidofenolet, er alminnelig kjente forbindelser.
Reaksjonskomponentene med formel V er likeledes kjente forbindelser. De tilsvarende tosyloksyforbindelser fremstilles hensiktsmessig ved omsetning av de tilsvarende epoksyder med p-toluolsulfosyre.
Omsetningen av forbindelser med for-mel IV med forbindelser med formel V til forbindelser med formel I gjennomfores f.eks. på den måte at man foretrer et fenolat med formel IV med en halogen- eller alkyl- henholdsvis aralkylsulfonyloksy-forbindelse med formel V, eller at man omsetter et fenol med formel IV med et epoksyd med formel V. En fordelaktig utforelsesform består i at man overforer forbindelsen med formel IV ved hjelp av et al-kalimetallalkanolat til alkalisaltet og lar reagere med forbindelsen med formel V i et temperaturområde som ligger mellom romtemperaturen og koketemperaturen for reaksjonsblandingen.
Anvender man epoksydet av en forbindelse med formel V så gjen-nomfører man omsetningen med en forbindelse med formel IV fortrinnsvis i nærvær av en katalytisk mengde -av en organisk eller uorganisk base, f.eks. i nærvær av pyridin eller kaliumhydroksyd i et polart opplosningsmiddel, særlig i en lavere alkanol som etanol eller i en syklisk eter som dioksan, hensiktsmessig i et temperaturområde som ligger mellom romtemperaturen og koketemperaturen for reaksjonsblandingen.
Utgangsforbindelsene med formel VI er nye forbindelser. De kan f.eks. fremstilles ved N-alkylering av 1-benzyl-piperaziner med epoksy-, halogen- eller alkyl- henholdsvis arylsulfonyloksy-forbindelser med formel II og derefter hydrogenolytisk avspalt-ning av benzylresten. Således kan h'-/3-(1-piperazinyl)-2-hy-droksy-propoksy7-acetanilidet f.eks. fremstilles på den måte at man omsetter k<1->/5,3-epoksy-propoksy7-acetanilid med 1-benzyl-piperazin i et organisk opplosningsmiddel, f.eks. i en alkanol som etanol eller også i en syklisk eter som dioksan ved forhoyet temperatur, fortrinnsvis ved reaksjonsblandingens koketemperatur og spalter av benzylresten hydrogenolytisk.
Reaksjonskomponentene med formel VII er alminnelig kjente forbindelser .
Omsetningen av forbindelser med formel VI med forbindelser med formel VII til forbindelser med formel I gjennomfores f.eks. på den måte at man forbinder en piperazinforbindelser med formel
VI med et fenylhalogenid med formel VII under N-fenylering. Denne reaksjon gjennomfores fortrinnsvis i et polart, organisk opplosningsmiddel, hensiktsmessig i n-butanol i et temperaturområde mellom 100 og 200°C.
Utgangsforbindelsene med formel VIII er nye forbindelser, som f.eks. kan fremstilles ved at man N-alkylerer dietanolamin med en halogen- eller alkyl- henholdsvis arylsulfonyloksy-forbindelse med formel II, hvor Y er metylen eller karbonyl, og i den oppnådde forbindelse erstatter hydroksygruppen med halogen.
o-/3-/Bis-(2-halogen/nenholdsvis bis-2-tosyloksy7-etyl)-amino7-propoksy/-nitrobenzolen kan f.eks. fremstilles på den måte at man omsetter o-/3-brbm-propoksy7-nitrobenzol med dietanolamin i nærvær av et syrebindende middel, f.eks. i nærvær av kalium-eller natrium-karbonat i et polart opplosningsmiddelsærlig i en lavere alkanol som etanol eller isopropanol ved forhoyet temperatur hensiktsmessig ved reaksjonsblandingens koketemperatur. Den oppstående dietanolaminoforbindelse kan halogeneres ved hjelp av et halogeneringsmiddel, f.eks. ved hjelp av fosfortri-bromid, fosforpentaklorid eller med tionylklorid eller tosyle-res ved behandling med p-toluol-sulfoklorid i nærvær av en base, f.eks. i nærvær av pyridin.
De andre forbindelser med formel VIII kan fremstilles på analog måte.
Reaksjonskomponentene med formel IX er alminnelig kjente forbindelser .
Omsetningen av forbindelser med formel VIII med forbindelser med formel IX til forbindelser med formel I gjennomfores f.eks. på den måte at man lar et N-bis-/2-halogen- eller alkyl- henholdsvis arylsulfonyloksy-etyl7-amino-derivat med formel VIII reagere med et anilinderivat med formel IX ved aminering under ringslutning. Piperazinringslutningen gjennomfores fortrinnsvis i nærvær av natrium- eller kalium-karbonat i et polart opplosningsmiddel som etanol, isopropanol eller n-butanol ved forhoyet temperatur, hensiktsmessig ved reaksjonsblandingens koketemperatur.
Utgangsforbindelsene med formel X er med unntagelse av nitro-forbindelsene nye forbindelser. De lar seg fremstille f.eks. ved nukleofil åpning av et epoksyd med formel II med ammoniakk. 2'-/3-amino-2-hydroksy-propoksy7-acetanilidet kan f.eks. fremstilles på den måte at man på 2'-/2,3-epoksy-propoksy/-acetanilid lar innvirke en opplosning av ammoniakk i en lavere alkanol, f.eks. en opplosning av ammoniakk i metanol i et temperaturområde som ligger mellom 0°C og romtemperatur, og skiller den erholdte blanding av primært og sekundært amin ved fraksjonert krystallisasjon eller ved kromatografi.
De andre forbindelser med formel X kan fremstilles på analog måte.
Reaksjonskomponentene med formel XI er alminnelig kjente forbindelser .
Omsetningen av forbindelser med formel X med forbindelser med formel XI til forbindelser med formel I gjennomfores f.eks. på den måte at man lar aminet med formel X reagere med et N-bis-/2-halogen- eller alkyl- henholdsvis arylsulfonyloksy-etyl7-anilin-derivat med formel XI ved N-alkylering under ringslutning med hverandre. Denne omsetning, gjennomfores fortrinnsvis i nærvær av et syrebindende middel, særlig i nærvær av natrium- eller kalium-hydroksyd i et polart opplosningsmiddel som etanol, isopropanol eller n-butanol ved forhoyet temperatur, hensiktsmessig ved reaksjonsblandingens koketemperatur.
Utgangsforbindelsene med formel XII er nye forbindelser. De kan f.eks. fremstilles på den måte at man alkylerer etylenimin med en epoksy-, halogen-, alkyl- henholdsvis arylsulfonyloksy-forbindelse med formel II og forbinder det erholdte aziridinderivat ved nukleofil åpning med et anilin med formel IV. 2'-[3-/2-(o-metoksy-anilino)-etylamino7-2-hydroksy-propoksy]-acetanilid kan f.eks. fremstilles på den måte at man omsetter 2'-/2,3-epoksy-propoksy7-acetanilid med overskytende etylenimin i et temperaturområde som ligger mellom 0°C og romtemperatur, omsetter det erholdte 21-/3_aziridino-2-hydroksy-propoksy7-ace-tani-lid med o-anisidin i nærvær av en syre, fortrinnsvis i nærvær av maleinsyre i et temperaturområde som ligger mellom 0°C og romtemperatur.
De andre forbindelser med formel XII kan fremstilles på analog måte.
Reaksjonskomponentene med formel XIII er alminnelig kjente forbindelser.
Forbindelsene med formel XII kan f.eks. sykliseres til forbindelser med formel I ved at man sykliserer en etylendiaminforbin-delse med formel XII under betingelsene for en N-alkylering med et 1,2-dihalogen- eller dialkyl- henholdsvis diarylsulfonyloksy-etan med formel XIII. Sykliseringen kan fortrinnsvis gjennomfores på den måte at man blander vedkommende forbindelser med for-mel XII med 1,2-dihalogen/henholdsvis ditosyloksy7-etan med for-mel XIII- og oppvarmer blandingen i flere timer ved ca. 100°C.
Utgangsforbindelsene med formel XIV er nye forbindelser. De er f.eks. tilgjengelig ved N-alkylering av 1-fenyl-2,6-diketopipera-zin med epoksy-, halogen- eller alkyl- henholdsvis arylsulfonyl-oksy-f orbindelser med formel II. 2'-/3-(l+-f enyl)-1-(2,6-diketo-piperazinyl)-2-hydroksy-propoksy7-acetanilidet kan f.eks. fremstilles på den måte at man omsetter 2<1->/2,3-epoksy-propoksy7-acetanilid med h- fenyl-2,6-diketo-piperazin i nærvær av kata-lytiske mengder av en base, som f.eks. pyridin i et polart opplosningsmiddel, særlig i en lavere alkanol, som etanol eller i en syklisk eter som dioksan ved forhoyet temperatur, hensiktsmessig ved koketemperaturen.
De andre forbindelser med formel XIV kan fremstilles på analog måte.
Desoksygeneringen av de i forbindelser med formel XIV tilstedeværende amidgrupper gjennomfores f.eks. på den måte at man reduserer forbindelsen med formel XIV med et komplekst metallhydrid ved forhoyet temperatur, hensiktsmessig ved reaksjonsblandingens koketemperatur, f.eks. ved hjelp av litiumaluminiumhydrid i et aprotonisk opplosningsmiddel, særlig i etyleter eller tetrahydrofuran. En tilstedeværende karbonylgruppe. Y' omdannes under de nevnte betingelser til en hydroksymetylengruppe Y.
Oppnådde forbindelser, som inneholder en nitrogruppe, reduseres på i og for seg kjent måte hensiktsmessig på kjemisk eller katalytisk vei, f.eks. ved hjelp av tinn/saltsyre eller med hydrogen i nærvær av en edelmetallkatalysator. Hydrogeneringen gjennomfores fortrinnsvis i en alkanol, særlig etanol i nærvær av palladium-karbon eller platindioksyd som katalysator under normaltrykk ved romtemperatur.
Oppnådde forbindelser med formel I, hvor R-^ er en alkanoylamido-gruppe, kan forsåpes på i og for seg kjent måte med sure eller alkaliske midler, f.eks. ved hjelp av fortynnet, vanndig alkali eller vanndig syre. Forsåpningen gjennomfores fordelaktig med en 20%'s vanndig klorhydrogensyre ved forhoyet temperatur, særlig ved reaksjonsblandingens koketemperatur.
Oppnådde forbindelser med formel I, hvor R-^ er en aminogruppe, kan acyleres på i og for seg kjent måte under milde betingelser, f.eks. ved behandling med et syrehalogenid eller syreanhydrid. Acyleringen gjennomfores ved anvendelse av alkanoyl- eller alkylsulfonyl-halogenider hensiktsmessig i nærvær av en base, f. eks. i nærvær av -pyridin eller trietylamin i kulden, fortrinnsvis ved ca. 0 til ca. 5°C j ved anvendelse av alkanoyl-anhydri-der i nærvær av et protonisk opplosningsmiddel f.eks. i nærvær av fortynnet eddiksyre og fortrinnsvis ved romtemperatur.
Erholdte forbindelser med formel I, hvor R-^ er en amino- eller acylamido-gruppe, kan alkyleres på i og for seg kjent måte f. eks. ved hjelp av alkylhalogenider. Vedkommende forbindelse om-settes da hensiktsmessig umiddelbart med alkylhalogenidet ved ' forhoyet temperatur, særlig ved reaksjonsblandingens koketemperatur .
Forbindelser med formel I, hvor B.-^ er en aminogruppe, kan mety-leres ved hjelp av formaldehyd/maursyre. Aminet opploses da i 90$'s maursyre og tilsettes h0%'s formaldehyd. Reaksjonsblandingen oppvarmes for opparbeidelsen efter avslutning av karbondi-oksydutviklingen hensiktsmessig ennå lengere tid på dampbadet.
Erholdte forbindelser med formel I, hvor Y er en karbonylgruppe, kan reduseres på i og for seg kjent måte, f.eks. ved behandling med et komplekst metallhydrid, særlig med et komplekst borhy-drid, til forbindelser med formel I, hvor Y betyr en hydroksy-metylengruppe. Reduksjonen gjennomfores hensiktsmessig ved hjelp av et alkalimetall-borhydrid, særlig ved hjelp av natriumborhy-drid i en lavere alkanol som etanol i et temperaturområde som ligger mellom romtemperaturen og reaksjonsblandingens koketemperatur .
Forbindelser med formel I, hvor Y er en hydroksymetylengruppe, kan acyleres på i og for seg kjent måte, f.eks. ved behandling med et alkanoyl-, alkylsulfonyl- eller arylsulfonyl-halogenid eller et-anhydrid, hensiktsmessig i nærvær av en base, f.eks.
i nærvær av pyridin eller trietylamin i et temperaturområde som ligger mellom romtemperaturen og koketemperaturen. En tilstedeværende aminogruppe acyleres likeledes under disse betingelser.
Forbindelser med formel I, hvor Y er en hydroksymetylengruppe, faller ut som rasemater. Disse, såvel som særlig de tilsvarende nitrosubstituerte forbindelser, kan på i og for seg kjent måte, f.eks. ved hjelp av optisk aktive syrer, som vinsyre, skilles i de optiske antipoder.
Forbindelsene med formel I danner addisjonssalter med uorgani-ske eller organiske syrer. Som eksempler kan nevnes: salter med halogenhydrogensyrer, særlig med klor- eller brom-hydrogensyre, salter med mineralsyrer, f.eks. med svovelsyre eller også sal-ter med organiske syrer, f.eks. med benzoesyre, eddiksyre, vin-
syre, sitronsyre eller melkesyre.
De aromatiske etere som lar seg fremstille efter oppfinnelsen er hypotensivt virksomme. ( + ) 2 '-[3-/J+-(o-metoksy-f enyl)-1-piperazinyl7-2-hydroksy-propoksy]-acetanilidet, en representativ re-presentant for denne forbindelsesklasse, er særlig sterkt hypotensivt virksom. Giftigheten for denne forbindelse er meget li-ten. Ved mus og rotter ligger den letale dose /LD^q7 ved oral administrasjon ved over 300 mg/kg. Den blodtrykkssenkende virk-ning opptrer ved hunder allerede ved en dose på 0,3 mg p.o./kg. Forbindelser med formel I, hvor R-^ er acylamido, R2 og R^ hydrogen, R^ hydrogen eller alkoksy, X betyr en oksygruppe og Y betegner en hydroksymetylengruppe, inntar en foretrukken stilling.
De aromatiske etere med formel I kan anvendes som hypotensivt virksomt middel for bekjempelse av sykeligt hdyt blodtrykk, særlig for bekempelse av den essensielle hyportoni, f.eks. i form av farmasøytiske preparater, som inneholder disse forbindelser eller deres salter i blanding med on for den enterale eller pa-renterale administrasjon egnet farmasøytisk, organisk eller uorganisk bærer, som f.eks. vann, gelatin, gummiarabikum, melke suk-ker, stivelse, planteoljer, polyalkylenglykoler, vaselin, etc. De farmasoytiske preparater kan foreligge i fast form, f.eks. som tabletter, dragéer, suppositorier eller kapsler eller i fly-tende form som opplosninger, suspensjoner eller emulsjoner. Pre-paratene er eventuelt sterilisert og/eller inneholder hjelpestof-fer, som konserverings-, stabiHsserings-, fuktnings- eller emul-geringsmidTer eller salter for forandring av det osmotiske trykk. De kan også inneholder andre ytterligere terapeutisk verdifulle stoffer.
Eksempel 1.
2,07 g '-(2,3-epoksypropoksy)-acetanilid og 1,7 g 1-fenyl-piperazin oppvarmes 1 time i 30 ml etanol under tilbakelopsbetingelser. Opplosningsmidlet dampes av under redusert trykk. Det tilbakeblivende, krystallinske ras .V-/3-( h- fenyl-l-piperazinyl)-2-hydroksy-propoksy7-acetanilid opploses i etanol og gjores kongosur med etanolisk saltsyre. Det efter tilsetning av.absolutt
eter utfallende hydroklorid smelter efter omkrystallisering fra etanol/eter ved 253-25V°C.
På analog måte får man ved anvendelse av:
21 -(2,3-epoksy-propoksy)-acetanilid
og 1-fenyl-piperazin
ras. 21-/3~(^-fenyl-l-piperazinyl)-2-hydroksy-propoksy7-acetanilid-hydroklorid, s.p. 208-209°C (fra metanol/eter)
h'-(2,3-epoksy-propoksy)-acetanilid
og 1-(p-klor-fenyl)-piperazin
ras. k1 -[ 3-/ J+-(p-klor-f enyl) -l-piperazinyl/-2-hydroksy-propoksyj-acetanilid, s.p. 193-19<1>+°C (fra etanol)
2'-(2,3-epoksy-propoksy)-acetanilid
og l-(p-klor-fenyl)-piperazin
ras. 2' - [3-<Æ-( p-klor-f enyl) -l-piperazinyl7-2-hydroksy-propoksy]-acetanilid-dihydroklorid, s.p. 19<1>+-195°C
(fra metanol/eddiksyreetylester)
2'-(2,3-epoksy-propoksy)-acetanilid
og 1-(o-metoksy-fenyl)-piperazin
ras. 2' -[3-/tf-( o-metoksy-f enyl)-1-piperaziny 17-2-hydroksy-propoksyj-acetanilid-hydroklorid, s.p. 169-170°C
(fra metanol/eddiksyreetylester).
2'-(2,3-epoksy-propoksy)-acetanilid
og l-(o-klor-fenyl)-piperazin
ras. 2'-[3-/<I>+-(o-klor-fenyl)-l-piperazinyl7-2-hydroksy-propoksyj-acetanilid-hydroklorid, s.p. 201-202°C
(fra etanol/eter)
2"-(2,3-epoksy-propoksy)-acetanilid
og 1-(p-tolyl)-piperazin
ras. 2' -[3-/ct--p-tolyl-l-piperazinyl7-2-hydroksy-propoksyJ-
acetanilid-dihydroklorid,. s.p. 20^-205 C (fra etanol/eter)
2'-(2,3-epoksy-propoksy)-acetanilid
og 1-(m-metoksy-fenyl)-piperazin
ras. 2' -(3-/*+- (m-metoksy-f enyl) -l-piperazinyl7-2-hydroksy-propoksyj-acetanilid-hydroklorid, s.p. 97-100°C (fra etanol/eddiksyreetylester)
2'-(2,3-epoksy-propoksy)-acetanilid
og 1-(o-tolyl)-piperazin
ras. 2'-/3-C+-o-tolyl-lpiperazinyl)-2-hydroksy-propoksy7-acetanilid-hydroklorid, s.p. 216°C (fra etanol/ eddiksyreetylester)
5'-klor-2'-(2,3-epoksypropoksy)-acetanilid
og 1-fenyl-piperazin
ras. 5'-klor-2'-/3-C+-fenyl-l-piperazinyl)-2-hydroksy-propoksy7-acetanilid-hydroklorid, s.p. 200-201°C (fra alkohol/eddiksyreetylester).
Det for dette anvendte 5<1->klor-2<1->(2,3-epoksy-propoksy)-acetanilid fremstilles som folger: 37»1 g <1>+-klor-2-acetamidofenol innfores i en opplosning av 956 g natriumhydroksyd i 200 ml vann. Opplosningen tilsettes straks 92,5 g epiklorhydrin. Blandingen rores intenst om 20 timer ved romtemperatur. Det dannede bunnfall omkrystalliseres efter vask-ning med vann fra eddikester/petroleter. Det tilbakeblivende 5'-klor-2'-(2,3-epoksy-propoksy)-acetanilid smelter efter omkrystallisering fra eddiksyreetylester/petroleter ved 87-88°C.
3'-(2,3-epoksy-propoksy)-acetanilid
og 1-fenyl-piperazin
ras. 3<1->/3-(^-fenyl-l-piperazinyl)-2-hydroksy-propoksy7-acetanilid-hydroklorid, s.p. 22lf-225°C (fra etanol/ eddiksyreetylester) .
Det for dette anvendte 3'-(2,3-epoksy-propoksy)-acetanilid kan fremstilles på analog måte, slik som foran beskrevet. Forbindelsen smelter efter omkrystallisering fra eddiksyreetylester/ isopropyleter ved 70-71°C.
2'-(2,3-epoksy-propoksy)-propionanilid
og 1-fenyl-piperazin
ras. 2' -/3- (*+-f enyl-l-piperazinyl) -2-hydroksy-propoksy7-propionanilid-hydroklorid, s.p. 157-158°C
(fra metanol/eddiksyreetylester).
Det for dette anvendte 2<1->(2,3-epoksy-propoksy)-propionanilid kan fremstilles på analog måte som beskrevet foran. Forbindelsen smelter efter omkrystallisering fra eddiksyreetylester/petroleter ved 7^-75°C
2'-(2,3-epoksy-propoksy)-propionanilid
og 1-(o-metoksyfenyl)-piperazin
ras. 2' - [3-/*+-(o-metoksyf enyl) -l-piperazinyl7-2-hydroksy-propoksyj-propionanilid-hydroklorid, s.p. l<l>f3-l<l>f7°C
(fra metanol/eddiksyreetylester/eter)
- (2,3-epoksy-propoksy) -propionanilid
og 1-(o-metoksyfenyl)-piperazin
ras. h1 - { 3-/ J+- (o-metoksyf enyl) -l-piperazinyl7-2-hydroksy-propoksyj-propionanilid-hydroklorid, s.p. 190-197°C
(fra metanol/eddiksyreetylester/eter).
Det for dette anvendte h'-(2,3-epoksy-propoksy)-propion-anilid kan fremstilles på analog måte som beskrevet foran. Forbindelsen smelter efter omkrystallisering fra eddiksyreetylester/petroleter ved 117-120°C.
21 -(2,3-epoksy-propoksy)-propionanilid
og 1-(o-etoksy-fenyl)-piperazin
ras. 2' - [3-/•+- (o-etoksy-f enyl) -l-piperazinyl7-2-hydroksy-propoksyj-propionanilid-hydroklorid, s.p. 176-178°C
(fra metanol/eddiksyreetylester/eter)
2'-(2,3-etpoksy-propoksy)-acetanilid
og l-(o-etoksy-fenyl)-piperazin
ras. 2' - [3V+- (o-etoksy-f enyl) -l-piperazinyl7-2-hydroksy-propoksyJ-acetanilid-hydroklorid, s.p. 157-160°C
3'-(2,3-epoksy-propoksy)-acetanilid
og 1-(o-metoksyfenyl)-piperazin
ras. 3 ' - ( 3-/ J+-(o-metoksyf enyl) -l-piperazinyl7-2-hydroksy-propoksyj-acetanilid-dihydroklorid, s.p. 205-207°C
(fra metanol/eddiksyreetylester)
h<1->(2,3-epoksy-propoksy)-acetanilid
og l-(o-metoksyfenyl)-piperazin
ras. h' - - (o-metoksyf enyl) -l-piperazinyl7-2-hydroksy-propoksy]-acetanilid-hydroklorid, s.p. 233°C (fra metanol)
2'-(2,3-epoksy-propoksy)-acetanilid
og 1-(o-hydroksyfenyl)-piperazin
det hygroskopiske ras. 2'-[3-/J+-(o-hydroksyf enyl)-l-piperazinyl7
-2-hydroksy-propoksy]-acetanilid-hydroklorid,
(fra eddiksyreetylester).
2'-(2,3-epoksy-propoksy)-acetanilid
og 1- (2,l+-dimetoksyf enyl) -piperazin
ras.2' - [3-/*+-(2,^-dimetoksyf enyl) -l-piperazinyl7-2-hydroksy-propoksyj-acetanilid-dihydroklorid, s.p. 223-225°C
(fra metanol).
3<1->(2,3-epoksy-propoksy)-propionanilid
og 1-(o-metoksyfenyl)-piperazin
ras.3 ' (o-metoksyf enyl) -l-piperazinyl7-2-hydroksy-propoksyj-propionanilid-dihydroklorid, s.p. 205-206°C
(fra etanol).
Det for dette anvendte 3'-(2,3-epoksy-propoksy)-propionanilid kan fremstilles på analog måte som foran beskrevet. Forbindelsen smelter efter omkrystallisering fra etylacetat/hoytkokende petroleter ved 67-69°C.
^<1->(2,3-epoksy-propoksy)-butyranilid
og 1-(o-metoksyfenyl)-piperazin
ras. h'-[3-/T-(o-metoksyfenyl)-l-piperazinyl7-2-hydroksy-propoksy]-butyranilid-dihydroklorid, s.p. 2l5°C
(fra etanol)
h'-(2,3-epoksy-propoksy)-butyranilid
og 1-(p-metoksyfenyl)-piperazin
rasA'-f3-/^-(p-metoksyfenyl)-l-piperazinyl7-2-hydroksy-propoksyj-butyranilid, s.p. 152-15<»>+°C (fra metanol) .
Det for dette anvendte h<*->(2,3-epoksy-propoksy)-butyranilid kan fremstilles på analog måte som beskrevet foran. Forbindelsen smelter efter omkrystallisering fra etylacetat/hoytkokende petroleter ved 102-103°C.
Eksempel 2.
5,<*>+ g k '-(3-brompropoksy)-acetanilid, h g l-(o-metoksy-f enyl)-piperazin, l^t- g kaliumkarbonat og noen krystaller kaliumjodid oppvarmes 2h timer i 30 ml etanol under tilbakelopsbetingelser.
Reaksjonsopplbsningen filtreres varm og dampes derefter inn under redusert trykk. Det tilbakeblivende h'-f 3-/!+-(o-metoksy-fenyl)-l-piperazinyl7-propoksy]-acetanilid gjores kongosur med etanolisk saltsyre. Hydrokloridet som danner seg smelter efter omkrystallisering fra metanol/eddiksyreetylester ved 259-26l°C (spaltning).
På analog måte får man ved anvendelse av
2'-(3-brompropoksy)-acetanilid
og 1-(o-metoksyfenyl)-piperazin
2' - [3-/!+- (o-metoksyf enyl) -l-piperazinyl7-propoksyJ-acetanilid-dihydroklorid, s.p. 218-220°C.
Eksempel 3.
11 g 2.' - (2,3-epoksy-propoksy) -N-metyl-acetanilid og 9,6 g 1-(o-metoksyfenyl)-piperazin oppvarmes 1 time i 100 ml etanol ved tilbakelopsbetingelser. Opplosningsmidlet dampes derpå av under redusert trykk. Det tilbakeblivende, oljeaktige ras. 2'-[3-/I+-(o-metoksyf enyl) -l-piperazinyl-7-2-hydroksy-propoksy] -N-metyl-acetanilid opploses i eddikester, overfores ved tilsetning av alkoholisk saltsyre inntil kongosur reaksjon til hydrokloridet og felles ut med eter. Råproduktet omdannes for rensning ennå en gang til basen og overfores på samme måte igjen til hydrokloridet. Dihydrokloridet smelter efter omkrystallisering fra etanol/eddiksyreetylester ved ca. 170°C (uskarpt).
Det for dette anvendte oljeaktige 2'-(2,3-epoksy-propoksy)-N-metyl-acetanilid kan fremstilles på analog måte som beskrevet i 23
eksempel 1; n^ = 1.523.
Eksempel h .
1,3 g ^'-(3-klor-2-hydroksy-propoksy)-acetanilid og 0,9 g 1-(o-metoksyfenyl)-piperazin tilsettes 0,5 g natriumbikarbonat og noen krystaller natriumjodid og innfores i en blanding av 10 ml dimetylformamid og 20 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen oppvarmes 2h timer under tilbakelopsbetingelser, helles efter avkjoling i vann og ekstraheres med eddiksyreetylester. Det efter avdampning av opplosningsmidlet tilbakeblivenderas.^-'-f3-/^-(o-metoksyf enyl) -l-piperazinyl7-2-hydroksy-propoksy.l -acetanilid opploses i eddiksyreetylester og overfores efter tilsetning av alkoholisk saltsyre inntil kongosur reaksjon til hydrokloridet, som efter omkrystallisering fra metanol smelter ved 232-233°C.
Det som utgangsmateriale anvendte h'-(3-klor-2-hydroksy-propoksy)-acetanilid kan fremstilles på folgende måte: ^,1 g h'-(2,3-epoksypropoksy)-acetanilid og h, 6 g pyridinhydroklorid oppvarmes 1 time i 20 ml metanol under tilbakelopsbetingelser. Den efter avdampning av opplosningsmidlet tilbakeblivende rest opploses i n-butanol. Oppløsningen ekstraheres flere ganger med-vann. Den organiske fase skilles fra og dampes inn. Det tilbakeblivende, oljeaktige h1 -(3-klor-2-hydroksy-propoksy)-acetanilid opploses i eddiksyreetylester-cykloheksan og bringes til krystallisasjon. Forbindelsen smelter efter omkrystallisering fra eddiksyreetylester-cykloheksan ved 106-108°C.
Eksempel 5.
2,9 g ^i-'-(3-brom-propyltio)-acetanilid og 1,9 g 1-(o-metoksy-fenyl)-piperazin innfores i 20 ml etanol og oppvarmes efter til-
setning av 0,7 g kaliumkarbonat og noen krystaller kaliumjodid i 2h timer under tilbakelopsbetingelser. Reaksjonsopplosningen filtreres varm og dampes derefter inn under redusert trykk.
Det tilbakeblivende k ' f[ 2>- fi— (o-metoksyf enyl)-l-piperazinyl7-propylj-tio/-acetanilid tas opp i eddikester og tilsettes alkoholisk saltsyre inntil kongosur reaksjon. Det krystallinsk utfallende hydroklorid smelter efter omkrystallisering fra metanol ved 23^-236°C.
Det som utgangsmateriale anvendte <!>+'-(3-brom-propyltio)-acetanilid kan fremstilles som folger: 16,7 g ^-acetamidotiofenol, 60 ml etanol, 8 g 50 %' s vanndig natronlut og 156 g' 1,3-dibrompropan oppvarmes 3■timer under til-bakelopsbetingelser. Det overskytende 1,3-dibrompropan fjernes ved vanndampdestillasjon. Oljen som skiller seg fra tas opp i kloroform. Den organiske fase vaskes to ganger med n-natronlut og med vann inntil noytral reaksjon. Det efter fordampning av opplosningsmidlet tilbakeblivende, oljeaktige h'-(3-brom-propyl-tio)-acetanilid kromatograferes på en soyle av noytralt alumi-niumoksyd /aktivitetstrinn 1/ /elueringsmiddel: benzol7. Forbindelsen smelter efter omkrystallisering fra fortynnet etanol ved 85°C
Eksempel 6.
2,2 g <1>+'-(2,3-epoksypropyltio)-acetanilid og 1,9 g l-(o-metoksy-fenyl)-piperazin oppvarmes 1 time i 20 ml etanol under tilbakelopsbetingelser. Det efter fordampning av opplosningsmidlet tilbakeblivende, oljeaktige ras . k'(o-metoksyf enyl)-1-piperazinyl7-2-hydroksy-propyl]-tio/-acetanilid opploses i eddikester og overfores ved tilsetning av alkoholisk saltsyre til hydrokloridet. Hydrokloridet smelter efter omkrystallisering fra metanol/eddiksyreetylester ved 211-212°C.
Det som utgangsmateriale anvendte h1 -(2,3-epoksypropyl-tio)-acetanilid kan fremstilles som folger: 33A g p-acetamidotiofenol innfores i en opplosning av 8,8 g natriumhydroksyd i vann. Den erholdte opplosning tilsettes under omroring 27,6 g epiklorhydrin. Reaksjonen forloper eksotermt og holdes ved avkjoling under kontroll. Reaksjonsblandingen rores om i 12 timer ved romtemperatur. Det utfallende, beige-farvede, rå h<1->(2,3-epoksypropyltio)-acetanilid vaskes med vann. Forbindelsen smelter efter omkrystallisering fra eddiksyreetylester/ cyckloheksan ved 82°C.
Eksempel 7.
I en opplosning av 120 mg natrium i 30 ml absolutt metanol innfores 0,75 g p-acetamidofenol. Blandingen tilsettes l, h g 1-klor-2-hydroksy-3-/<1>+-(o-metoksyfenyl)-l-piperazinyl7-propan og oppvarmes20 timer ved tilbakelopsbetingelser. Det utfallende na-triumklorid filtreres fra. Filtratet dampes inn til torrhet. Det tilbakeblivende ras . k * - [ 3-/ J+-(o-metoksyf enyl) -l-piperazinyl7-2-hydroksy-propoksy]-acetanilid overfores efter tilsetning av alkoholisk saltsyre inntil kongosur reaksjon til hydrokloridet, som efter omkrystallisering fra metanol smelter ved 228-230°C.
Eksempel 8.
0,73 g ras.<t>f<1->/3-(1-piperazinyl)-2-hydroksy-propoksy7-acetanilid-hydroklorid, 0,3^ g kaliumhydroksyd og 0,32 g o-klornitrobenzol oppvarmes 12 timer i 20 ml n-butanol under tilbakelopsbetingelser. Opplosningsmidlet dampes av under redusert trykk. Resten tas opp i kloroform. Oppløsningen vaskes med vann og dampes inn til torrhet. Det tilbakeblivende ras A1-[3-/^-(o-nitrofenyl)-1-piperazinyl7-2-hydroksy-propoksy]-acetanilid renses ved adsorbsjon på kiselgel /elueringsmiddel: metanol7. Hydrokloridet smelter ved 2^3°C
0,^5 g av den foranstående, erholdte forbindelse opploses i 200 ml etanol (95 % x s) under svak oppvarmning og hydrogeneres i nærvær av 50 mg platindioksyd ved romtemperatur. Hydrogeneringen avbrytes efter opptagelse av den teoretiske hydrogenmengde. Katalysatoren filtreres fra. Filtratet gjores kongosurt med etanolisk saltsyre og dampes inn til torrhet under redusert trykk. Det tilbakeblivende ras. k1 - f 3- Zp-(o-aminofenyl)-l-piperazinyl7--2-hydroksy-propoksy]-acetanilid-hydroklorid smelter efter omkrystallisering fra etanol/eddiksyreetylester ved 232-23^.C.
Eksempel 9.
1,0 g o-[3-/5is-(2-kloretyl)-amino7-propoksyj!-nitrobenzol, 0,3
g o-anisidin oppvarmes 8 timer i 20 ml n-butanol under tilbakelopsbetingelser. Reaksjonsblandingen tilsettes derpå 150 mg kaliumkarbonat, oppvarmes ytterligere 2h timer under tilbakelopsbetingelser og ekstraheres derefter med vann. Det vanndige eks-trakt vaskes med eddiksyreetylester, gjores alkalisk og ekstraheres med kloroform. Kloroformekstraktet dampes inn til torrhet. Det tilbakeblivende o-[3-/^-(o-metoksy-fenyl)-l-piperazinyl7-propoksy]-nitrobenzol kan på vanlig måte overfores til hydrokloridet. Hydrokloridet smelter efter omkrystallisering fra metanol/eter ved 195-196°C.
0,8 g av foranstående erholdte forbindelse opploses i lOOml etanol (95 %' s) og hydrogeneres i nærvær av 50 mg platindioksyd ved romtemperatur. Hydrogeneringen avbrytes efter opptagelse av den teoretiske hydrogenmengde. Katalysatoren filtreres av. Filtratet gjores kongosur med etanolisk saltsyre og dampes inn til torrhet under redusert trykk. Det tilbakeblivende o-(3-/<!>+-(o-metoksy-fenyl)-l-piperazinyl7-propoksyj-anilin-dlhydroklorid smelter efter omkrystallisering fra metanol/etylacetat ved 253 °C
Det som utgangsforbindelse anvendte o-f3-/Bis-(2-kloretyl)-amino7-propoksy]-nitrobenzol kan fremstilles som folger: 28 g o-(3-brompropoksy)-nitrobenzol, 10,1 g dietanolamin, 25 g kaliumkarbonat, noen krystaller kaliumjodid, 250 ml isopropanol og 30 ml vann oppvarmes 2h timer under tilbakelopsbetingelser. Opplosningsmidlet dampes av under redusert trykk. Resten tas opp i 50 ml kloroform og 50 ml vann. Kloroformfasen skilles fra, torkes over kaliumkarbonat og dampes inn. Det tilbakeblivende o-[3-/Bis-(2-hydroksyetyl)-aminoZ-propoksyj-nitrobenzol overfores ved tilsetning av alkoholisk saltsyre til hydrokloridet, som efter omkrystallisering fra etanol/eddiksyreetylester smel- •
ter ved 90-91°C.
1.6 g av den foranstående, erholdte forbindelse suspenderes i 20 ml metylenklorid og tilsettes 1,<*>+ g tionylklorid. Blandingen oppvarmes 30 minutter under tilbakelopsbetingelser. Den klare opplosning som danner seg dampes inn til torrhet under redusert trykk. Det tilbakeblivende o-[3-/bis-(2-kloretyl)-amino7-propoksy]-nitrobenzol smelter efter omkrystallisering fra metanol/ eter ved 133-135°C.
Eksempel 10.
1.7 g rasA1 -C3-amino-2-hydroksy-propoksy)-butyranilid, 1,25 g bis-N,N-(2-brometyl)-o-anisidin, 0,56 g kaliumhydroksyd i 50 ml n-butanol og 3 dråper vann oppvarmes 20 timer under tilbakelopsbetingelser. Opplosningsmidlet dampes av under redusert trykk. Resten tas opp i kloroform. Kloroformekstraktet vaskes med vann og dampes inn. Det tilbakeblivende ras. h'-[3-A--(p-metoksy-fenyl)-l-piperazinyl7-2-hydroksy-propoksyj-butyranilid renses ved adsorbsjon på kiselgel /elueringsmiddel: metanol7. Fp. 152°C.
Det som utgangsforbindelse anvendte ras. h'-(3-amino-2-hydroksy-propoksy)-butyranilid kan f.eks. fremstilles som folger: 12,0 g h1 -(2,3-epoksy-propoksy)-butyranilid innfores under omroring i 1 time i 250 ml av en opplosning av ammoniakk i metanol (ca. 10$'s). Reaksjonsblandingen forble 2h timer ved romtemperatur og efter tilsetning av ytterligere 10 ml av en vanndig ammoniakk-opplosning fikk den stå ytterligere 12 timer i kulden. Blandingen ble derefter filtrert. Filtratet dampes inn under redusert trykk. Det tilbakeblivende ras.*+' - (3-amino-2-hy-droksy-propoksy)-butyranilid smelter efter omkrystallisering fra eddiksyreetylester ved 138-1<1>+0<0>C.
Eksempel 11.
0,2 g ras A'-[3-/5-(o-anisidino-etyl)-amino7-2-hydroksy-propok-syj-butyranilid og 0,1 g 1,2-dibrometan oppvarmes 12 timer på dampbad. Reaksjonsblandingen ekstraheres efter avkjoling med eter. Ekstraktet filtreres og dampes inn under redusert trykk.
Resten tas opp i natronlut og kloroform. Kloroformfasen dampes inn. Det tilbakeblivende rasA' -^-/^-C o-metoksy-f enyl)-1-pipera-zinyl7-2-hydroksy-propoksy]-butyranilid renses ved adsorbsjon på kiselgel /elueringsmiddel: eddiksyreetylester/. Den erholdte base kan på vanlig måte overfores til dihydrokloridet. S.p. 215°C (fra etanol).
Det som utgangsforbindelse anvendte ras A'-(3-/2-(o-anisidino-etyl)-amino7-2-hydroksy-propoksyJ-butyranilid kan fremstilles f.eks. som folger: 12,0 g <*>+'-(2,3-epoksy-propoksy)-butyranilid tilsettes 50 ml metanol, 50 ml etylenimin og spor av kaliumhydroksyd. Reaksjonsblandingen får stå 12 timer ved romtemperatur. Det overskytende etylenimin og opplosningsmidlet dampes av under redusert trykk. Det tilbakeblivende rasA '-/3~-(1-aziridinyl)-2-hydroksy-propoksy7-butyranilid smelter efter to gangers omkrystallisering fra eddiksyreetylester ved 108-110°C.
5,6 g ras. h'-/3-(1-aziridinyl)-2-hydroksy-propoksy7-butyrani-lid og 2,5 g o-anisidin opploses i 25 ml metanol og tilsettes en opplosning av 5,6 ml maleinsyre i 10 ml metanol. Reaksjonsblandingen får stå 72 timer ved romtemperatur. Opplosningsmidlet dampes derefter av under redusert trykk. Basen frigis ved tilsetning av overskytende 1 n natronlut og ekstraheres med kloroform. Kloroformekstraktet dampes inn. Det tilbakeblivende rasA' -/3-/2- (o-anisidino-etyl)-amino7-2-hydroksy-propoksy/-bu-tyraniiid renses ved adsorbsjon på kiselgel /elueringsmiddel: metanol7. Forbindelsen smelter efter omkrystallisering fra eddiksyreetylester ved 103-10<1>+°C.
Eksempel 12.
U-,06 g ras.2' -/3-A-f enyl-l-piperazinyl)-2-hydroksy-propoksy7-acetanilid-hydroklorid tilsettes 20 ml saltsyre (ca. 20%'s og oppvarmes 2 timer under tilbakelopsbetingelser. Den resulteren-de opplosning dampes inn til torrhet under redusert trykk. Det tilbakeblivende ras.o-/3-A-fenyl-l-piperazinyl)-2-hydroksy-propoksy7-anilin-dihydroklorid smelter efter omkrystallisering
fra etanol/eter ved 290°C (spaltning).
På analog måte får man ved anvendelse av: ras.2<1> -[3-</>^-(o-metoksyfenyl)-piperazinyl7-2-hydroksy-propoksy]-acetanilid-hydroklorid
ras-, o- [3-/^- (o-metoksyf enyl) -l-piperazinyl7-2-hydroksy-propoksy]-anilin-trihydroklorid, s.p. 260-262°C (spaltning) (fra metanol/eddiksyreetylester/eter)
ras. 2 1 -f 3-/*+- (o-metoksyf enyl) -l-piperazinyl7-2-hydroksy-propoksyj-N-metyl-acetanilid
ras.o-[3-/^-(o-metoksy-fenyl)-l-piperazinyl7-2-hydroksy-propoksy]-metylanilin, s.p. 198°C (fra metanol).
Eksempel 13.
Til en opplosning av h ,1 g ras.o-[3-/<I>+-(o-metoksyfenyl)-l-piperazinyl7-2-hydroksy-propoksy]-anilin i 10 ml absolutt benzol og 5 ml absolutt pyridin tilsettes dråpevis under isavkjoling og omroring en opplosning av 1,5 g metan-sulfonsyreklorid i 5 ml absolutt benzol. Blandingen får henstå 12 timer ved romtemperatur. Den til en fast masse stivnede reaksjonsblanding'tilsettes efter tilsetning av 20 ml kloroform vann. Den organiske fase skilles fra og dampes inn. Det tilbakeblivende, oljeaktige ras.2'-[ 3-/ J+- (o-metoksyf enyl) -l-piperazinyl7-2-hydroksy-propoksyJ -metan-sulf onanilid overfores ved tilsetning av etanolisk saltsyre og eddiksyreetylester til det krystallinske hydroklorid, som efter omkrystallisering fra alkohol/eddiksyreetylester/eter smelter ved 217-218°C
På analog måte får man ved anvendelse av
o- f3-/I+- (o-metoksy-f enyl) -l-piperazinyl7-propoksy-J
anilin
21 - [ 3-/ J+- (o-metoksy-f enyl) -l-piperazinyl7-propoksyJ-metan-sulfonanilid-dihydroklorid, s.p. 200-201°C
(fra etanol/eddiksyreetylester).
Eksempel lh .
2, k g ras.o-[3-A-(o-amino-fenyl)-l-piperazinyl7-2-hydroksy-propoksyj-anilin opploses i 20 ml 3n eddiksyre og tilsettes 1 g eddiksyreanhydrid. Reaksjonsblandingen får henstå 12 timer ved romtemperatur. Opplosningsmidlet dampes av under redusert trykk. Resten tas opp i eddiksyreetylester. Opplosningen tilsettes etanolisk saltsyre. Det utfallende ras. 2'-[3-/J+- (o-acetamido-f enyl) - l-piperazinyl7-2-hydroksy-propoksyJ-acetanilid smelter efter omkrystallisering fra eddiksyreetylester ved 78-80°C.
Det som utgangsmateriale anvendte ras.o-[ 3-/ K-(o-amino-fenyl)-1-piperazinyl7-2-hydroksy-propoksyj-anilin kan fremstilles på fSi-gende måte : 2 g 2-(2,3-epoksy-propoksy)-nitrobenzol og 2,1 g 1-(o-nitrofenyl) -piperazin oppvarmes i 20 ml etanol (95 %'s) i 1-g- time under tilbakelopsbetingelser. Opplosningsmidlet fordampes under redusert trykk, resten opploses i etylacetat og ansyres med alkoholisk saltsyre inntil kongosur reaksjon. Det rasemiske o-[ 3-/ K-(o-nitrofenyl)-1-piperaziny17-2-hydroksy-propoksy]-nitrobenzol-hydroklorid smelter efter omkrystallisering fra metanol/isopropanol ved 203-205°C 1 g ras.o- [ 3-/ J+- (o-nitrof enyl)-1-piperaziny 17-2-hydroksy-propok-syj-nitrobenzol opploses i 50 ml etanol (95 %'s) og hydrogeneres med 50 mg platindioksyd ved romtemperatur under normaltrykk. Hydrogeneringen avbrytes efter opptagelse av den teoretiske hydrogenmengde. Katalysatoren filtreres av. Filtratet ansyres svakt med alkoholisk saltsyre og dampes inn til torrhet under redusert trykk. Det tilbakeblivende ras.o-[3-/*+-(o-aminof enyl)-1-piperaziny 17-2-hydroksy-propoksyJ-anilin-trihydroklorid smelter efter omkrystallisering fra metanol/eddiksyreetylester ved over 300°C.
På analog måte får man ved anvendelse av: ras. o- (3-/*+- (o-metoksy-f enyl) - 1-piperaziny 17-2-hydroksy-propoksyj-anilin
ras.2' - (o-metoksy-f enyl) -l-piperazinyl7-2-hydroksy-pro-
poksyj-acetanilid-hydroklorid, s.p. 180-182°C (fra etanol/etylacetat)
o-[3-/^-(o-metoksy-fenyl)-l-piperazinyl7-propoksyJ-
anilin 2' - [3-A-C o-metoksy-f enyl) ~l-piperazinyl7-propoksyJ-acetanilid-dihydroklorid, s.p. 218-220°C (fra etanol/etylacetat).
Eksempel 15.
h ,35 g ras. 2' - [ 3- fl- (o-metoksy-f enyl) -l-piperazinyl7-2-hydroksy-propoksy]-acetanilid suspenderes i 20 ml pyridin og oppvarmes 10 minutter efter tilsetning av 2 g eddiksyreanhydrid under tilbakelopsbetingelser. Reaksjonsblandingen helles efter 12 timers lagring ved romtemperatur i vann. Råbasen ekstraheres uttommende med kloroform. Kloroformekstraktet vaskes med vann og dampes inn under redusert trykk. Det tilbakeblivende ras. 2 1 -[ 3- fl-(o-metoksy-fenyl)-l-piperazinyl7-2-acetoksy-propoksyJ-acetanilid smelter i form av hydrokloridet ved 201-202°C.
På analog måte får man
fra ras . h1 - f3-/If- (o-metoksy-f enyl) -1-piperaziny 17-2-hydroksy-propoksy]-acetanilid
ras A 1 -[ 3- fl—(o-metoksy-f enyl) -1-piperaziny 17-2-acetoksy-propoksyj-acetanilid-hydroklorid, f.p. 175°C.
Eksempel 16.
0,5 g ras. 0-[ 3- fl—(o-metoksy-fenyl)-1-piperaziny 17-2-hydroksy-propoksy]-anilin opploses i 5 nil iseddik, tilsettes 0,5 g acet-anhydrid og får henstå 2<*>+ timer ved romtemperatur. Reaks jons-blandingen helles derpå i vann og gjores svakt alkalisk (pH ca. 9) efter tilsetning av 1 n natronlut. Basen ekstraheres uttommende med kloroform. Kloroformekstraktet vaskes med vann og dampes inn under redusert trykk. Det tilbakeblivende ras.2 1 -[3V+-(o-metoksy-fenyl)-1-piperaziny17-2-acetoksy-propoksyj-acetanilid overfores på vanlig måte til hydrokloridet. S.p. 201-202°C (fra metanol/eter).
Eksempel 17.
38,8 g ras.0-/3-/f-(o-metoksy-fenyl)-1-piperaziny1 -2-hydroksy-propoksyj-nitroberizol og 36,0 g (+) 0,0-dibenzoylvinsyre opploses i 3?00 ml varm metanol. Opplosningen avkjoles langsomt til romtemperatur. (+) 0-[ 3- fl-(o-metoksy-fenyl)-l-piperazinyl7-2-hydroksy-propoksyj-nitrobenzol-dibenzoyl-vinsyresaltet skiller seg fra ved dette i krystallinsk form. Saltet av (-)-antipoden forblir i opplosning og kan utvinnes fra denne. Saltet av (+)-antipoden smelter efter omkrystallisering fra 3200 ml metanol ved 169°C; / a7^ °=^ +36,6° /1 dimetylsulfoksyd, c = 17.
Det erholdte salt av (+)-antipoden innfores i200ml 1 n natronlut og 500 ml kloroform. Blandingen rystes. Den frie base som danner seg smelter efter omkrystallisering fra eddiksyreetylester/petroleter ved 75-77°C; / a7^ e = + l^A^ fl etanol, c = 17.
3,0 g ( + ) o-[3-/tf-(o-metoksy-fenyl)-l-piperazinyl7-2-hydroksy-propoksyj-nitrobenzol opploses i 100 ml etanol og hydrogeneres i nærvær av platinoksyd. Hydrogeneringen avbrytes efter opptagelse av den teoretiske hydrogenmengde. Katalysatoren filtreres fra. Opplosningsmidlet dampes av under redusert trykk. Det tilbakeblivende (+) o-[ 3- fl-(o-metoksy-fenyl)-1-piperaziny17-2-hydroksy-propoksyj-anilin /trihydrokloridet smelter ved 263°C (spaltning), /a/^°6<=><+> 31,8° (i H20, C = 1>7 opploses i 20 ml 3 n eddiksyre og tilsettes 1 g eddiksyreanhydrid. Opplosningsmidlet dampes efter 12 timers lagring av ved romtemperatur under redusert trykk. Resten opploses i eddiksyreetylester og tilsettes etanolisk saltsyre. Det utfallende ( + ) 21 -[ 3- fl-(o-metoksy-f enyl)-l-piperazinyl7-2-hydroksy-propoksyJ-acetanilid smelter efter omkrystallisering fra eddiksyreetylester ved 179°C; /* 7{^ 6 = + -+1,1° /1 vann, c = 17. (-)-antipoden kan oppnåes på samme måte ved behandling av ras. o-[ 3- fl-(o-metoksy-fenyl)-1-piperaziny17-2-hydroksy-propoksyJ-nitrobenzol med (-) 0,0-dibenzoylvinsyre.
Eksempel 17a.
200 mg 0-/3- (2,6-diokso-1+-f enyl-l-piperazinyl) -propoksy7-nitrobenzen i k ml absolutt -tetrahydrofuran innfores under omroring i 200 mg litiumaluminiumhydrid i h ml absolutt tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen oppvarmes h timer under tilbakelopsbetingelser, tilsettes derpå mens kaldt h ml eter og 0,25 ml vann og filtreres deretter. Filtratet ekstraheres uttommende med eter. Eterfasen dampes inn under redusert trykk. Det tilbakeblivende 0-/3-( h- fenyl-l-piperazinyl)-propoksy7-nitrobenzen isoleres ikke, men tas opp i etanol og reduseres i nærvær av platinaoksyd ved normaltemperatur og romtemperatur. Det o-/~3-( h- fenyl-l-piperazinyl)-propoksy7-anilin som ved inndampning skiller seg ut krystallinsk smelter ved 2<1>+5°C.
Det som utgangsforbindelse anvendte o-/3"-(2,6-diokso-<1>+-fenyl-l-piperazinyl) -<p>ro<p>oksyJ7-nitrobenzen kan f.eks. fremstilles ved omsetning av a) o-/3-aminopropoksy7-nitrobenzen med b) anilin-dieddiksyreanhydrid.
Begge de nevnte forbindelser er nye substanser som f.eks. er tilgjengelige på folgende måte:
a) o-/^- aminopro<p>oksY7- nitrobenzen
28 g o-nitrofenol innfores i 200 ml etanol og 16 g 50 #'ig
vandig natronlut og tilsettes langsomt 303 g 1,3-dibrompropan. Blandingen oppvarmes 13 timer under tilbakelopsbetingelser. Det dannede o-/3-brompropoksy7-nitrobenzen destilleres med vanndamp og ekstraheres fra destillatet med kloroform. Ekstraktet torkes over natriumsulfat og dampes inn under redusert trykk. Det tilbakeblivende oljelignende o-/3-brompropoksy7-nitrobenzen koker etter rektifisering i hoyvakuum ved 129°C/ 0, 0h Torr.
13 g o-/3-brompropoksy7-nitrobenzen oppvarmes sammen med 9)3 g
ftalimid-kalium 12 timer under tilbakelopsbetingelser til koking. Det dannede o-/3-(ftalimido)-propoksy7-nitrobenzen (8 g) innfores i 100 ml etanol, tilsettes 6,5 g hydrazinhydrat, oppvarmes i 1,5 timer under tilbakelopsbetingelser og oppvarmes deretter etter tilsetning av 100 ml 3-N saltsyre på ny 30
minutter til koking. Reaksjonsblandingen dampes deretter inn. Resten tas opp i vann. Den oppnådde opplosning innstilles ba-sisk og ekstraheres uttommende med kloroform. Kloroformekstraktet torkes over kaliumkarbonat og dampes inn under redusert trykk. Det tilbakeblivende o-/3-aminopropoksy7-nitrobenzen renses ved adsorpsjon på kiselgel /elueringsmiddel: etylenklorid/eter7. Forbindelsen smelter etter omkrystallisering fra etanol/eddiksyre-etylester ved 161 - 163°C.
b) Anilindieddiksyreanhydrid
h2 g kloreddiksyre, 115 g natriumkarbonat, 150 ml vann og k- 5 g
N-fenylglycin oppvarmes sammen 12 timer ved 100°C. Anilindi-eddiksyren som skiller seg ut i kulde fra reaksjonsblandingen etter tilsetning av konsentrert saltsyre til sur reaksjon smelter ved l^ h°C /spaltning7.
hO g anilindieddiksyre og 60 g eddiksyreanhydrid oppvarmes på dampbad. Anilindieddiksyreanhydridet som skiller seg ut fra den dannede klare opplosning krystallinsk i kulde smelter etter omkrystallisering fra aceton ved lh8 - 150°C.
Omsetningen av a) o-/3-aminopropoksy7-nitrobenzen med b) anilindieddiksyreanhydrid til o-/$-( h- fenyl-l-(2,6-diketopi-perazinyl)-propoksyZ-nitrobenzen kan gjennomfores som folger: 1,2 g o-/3-aminopropoksy7-nitrobenzen, i g anilindieddiksyreanhydrid og 10 ml pyridin oppvarmes 3 timer under tilbakelopsbetingelser. Det dannede 0-/3-/2-/R-(karboksymetyl)-anilino7-acetanilido7-propoksy7-nitrobenzen renses ved adsorpsjon på kiselgel /elueringsmiddel: etylenklorid7. 1 g av denne forbindelse tilsettes 5 g eddiksyreanhydrid og oppvarmes 15 minutter under tilbakelopsbetingelser. Blandingen dampes deretter inn i hoyvakuum. Det tilbakeblivende 0-/3-(2,6-diokso-^-fenyl-l-piperazinyl)~propoksy/-nitrobenzen renses ved adsorpsjon på kiselgel /elueringsmiddel: etylenklorid.7. Forbindelsen smelter etter omkrystallisering fra eddiksyreetylester/cykloheksan ved 118 - 119°C.

Claims (3)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye farmakodynamisk virksomme 1,4-substituerte piperazinderivater med den generelle formel hvor R^ betyr amino, mono-lavere-alkylamino, lavere alkanoylamido, N-lavere-alkyl-lavere-alkanoylamido eller lavere-alkylsulfonylamido, og 1*2 betegner hydrogen eller halogen, eller betyr hydrogen og R2 betegner lavere-alkanoylamido, R^ betyr hydrogen, lavere alkyl eller lavere alkoksy, X betyr en oksy- eller tio-gruppe, og Y en metylen-, hydroksymetylen- eller lavere-alkanoyloksymetylen-gruppe, såvel som syreaddisjonssalter og de optiske antipoder av disse forbindelser, karakterisert ved at man a) omsetter en forbindelse med den generelle formel hvor R2, X og Y har foran angitte betydning, R'^ betyr nitro, lavere-alkanoylamido eller N-lavere-alkyl-lavere-alkanoylamido, og Z betegner halogen eller sammen med Y og metylen- gruppen i endestilling gruppen, med en forbindelse med den generelle formel hvor Rt har foran angitte betydning, eller b) omsetter en forbindelse med den generelle formel hvor R^, R2 og X har f°ran angitte betydning med en forbindelse med den generelle formel hvor Y, Z og R^ har foran angitte betydning, eller c) omsetter en forbindelse med den generelle formel hvor R'15 R2 og X har foran angitte betydning, og Y<7>betyr en metylen- eller hydroksymetylengruppe, med en forbindelse med den generelle formel hvor har foran angitte betydning, og Hal betegner et halogenatom, eller d) omsetter en forbindelse med den generelle formel hvor R, R'^ og X har foran angitte betydning, Y<11> betyr en metylengruppe, og A betegner halogen, med en forbindelse med den generelle formel hvor R^ har foran angitte betydning, eller e) omsetter en forbindelse med den generelle formel hvor 1*2' X °9 Y' ^ar f°ran angitte betydning, med en forbindelse med den generelle formel hvor R og A har foran angitte betydning, eller f) omsetter en forbindelse med den generelle formel hvor R'jp R3> x °<3 Y' ^ar foran angitte betydning, med en forbindelse med den generelle formel hvor A har foran angitte betydning, eller g) desoksygenerer diketopiperazinogruppen i en forbindelse med den generelle formel hvor R^, R^, R^, R^, X og Y<1> har foran angitte betydning, og at man i det oppnådde produkt reduserer en nitrogruppe, forsåper "hvis onsket en acylamidogruppe, acylerer hvis onsket en aminogruppe eller en monoalkylaminogruppe, forestrer hvis onsket en hydroksymetylengruppe, og at man overforer den erholdte forbindelse med formel I eventuelt til et syreaddisjonssalt og/eller spalter opp eventuelt i de optiske antipoder.
2. Fremgangsmåte etter krav la), karakterisert ved at man omsetter 1-(o-metoksy-fenyl)-pipera zin med 2'[eller 4']-(2-hydroksy-3-halogen [eller 2,3-epoksy]-propoksy)-acetanilid.
3. Fremgangsmåte etter krav lb), karakterisert ved at man omsetter o'[eller p]-acetamidof enol med l-[4-(o-metoksy-fenyl)-piperazinyl]-2-hydroksy-3-halogen [eller 3,3-epoksy]-propan.
NO695111A 1968-12-24 1969-12-23 NO126734B (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH1926968A CH528516A (de) 1968-12-24 1968-12-24 Verfahren zur Herstellung von aromatischen Äthern

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO126734B true NO126734B (no) 1973-03-19

Family

ID=4438418

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO695111A NO126734B (no) 1968-12-24 1969-12-23

Country Status (18)

Country Link
US (1) US3701777A (no)
JP (3) JPS495349B1 (no)
AT (4) AT296314B (no)
BE (1) BE743494A (no)
CA (1) CA967965A (no)
CH (7) CH506535A (no)
CS (2) CS159259B2 (no)
DE (1) DE1964423A1 (no)
DK (1) DK136528B (no)
ES (1) ES374836A1 (no)
FI (1) FI53126C (no)
FR (1) FR2027036B1 (no)
GB (1) GB1290490A (no)
IL (1) IL33508A (no)
MY (1) MY7300260A (no)
NL (1) NL6919400A (no)
NO (1) NO126734B (no)
SE (1) SE361666B (no)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1325876A (en) * 1969-08-15 1973-08-08 Pfizer Ltd Piperazine derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB1317479A (en) * 1970-11-10 1973-05-16 Pfizer Ltd 1-2-hydroxy-3-phenoxy or phenylthiopropyl-4-phenyl-piperazine derivatives
US3930004A (en) * 1970-11-10 1975-12-30 Pfizer Method of using phenoxypropanolpiperazine compounds to lower blood pressure
US3951983A (en) * 1970-11-10 1976-04-20 Pfizer Inc. Phenoxypropanolpiperazines
FR2154493B1 (no) * 1971-09-13 1975-10-31 Kali Chemie Ag
BE792187A (fr) * 1971-12-03 1973-03-30 Sumitomo Chemical Co Nouveaux derives d'alkylamines
NL175059C (nl) * 1974-02-23 Boehringer Mannheim Gmbh Bereiding van bloeddrukverlagende stoffen en van preparaten die ze bevatten.
GB1583372A (en) * 1977-04-04 1981-01-28 Degussa 1-(3-(3,4,5-trimethoxyphenoxy)-2-hydroxypropyl)-4-aryl piperazine derivatives
US4336382A (en) * 1979-09-06 1982-06-22 Hoffmann-La Roche Inc. 1,4-Disubstituted piperazine compounds
JPS58164583A (ja) * 1982-03-18 1983-09-29 Nippon Shinyaku Co Ltd フエノキシプロパノ−ルアミン誘導体
US4616017A (en) * 1984-06-04 1986-10-07 Merck & Co., Inc. Aminohydroxypropoxy substituted aryl compounds
FR2568878B1 (fr) * 1984-08-07 1986-11-21 Cortial Nouveaux derives de (phenylpiperazinylethylamine ethoxy)-4 phenol, leur methode de preparation et leur application therapeutique
EP0179009A1 (fr) * 1984-09-19 1986-04-23 Cortial S.A. Nouvelles n1-(aminoalcoxy)-4 isopropyl-5 phénoxy)-2 éthyl n4-phényl pipérazines, leur méthode de préparation et leur application thérapeutique
GB8619472D0 (en) * 1986-08-09 1986-09-17 Pfizer Ltd Anti-arrhythmia agents
US4906634A (en) * 1988-03-08 1990-03-06 Schering A.G. Novel N-[4-(aminosubstituted)phenyl]methanesulfonamides and their use as cardiovascular agents
FR2632641B1 (fr) * 1988-06-13 1990-10-12 Irceba ((aryl-4-piperazinyl-1)-2 ethoxy)-3 p-cymene, les derives ortho, meta, para monosubstitues ou disubstitues sur le noyau phenyle dudit produit, le procede de preparation desdits derives, et les medicaments contenant lesdits composes comme principe actif
US5051423A (en) * 1988-07-13 1991-09-24 Schering Ag Derivatized alkanolamines as cardiovascular agents
US5614526A (en) * 1995-06-09 1997-03-25 Hoffmann-La Roche Inc. Use of phenoxy-piperzine derivatives
KR100599022B1 (ko) * 1997-10-31 2006-07-12 다이이치 아스비오파마 가부시키가이샤 아릴피페리디노프로판올 및 아릴피페라지노프로판올 유도체 및이를 함유하는 약제
WO2013169964A1 (en) * 2012-05-09 2013-11-14 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Heteroaryl compounds and methods of use thereof

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1382420A (fr) * 1963-01-14 1964-12-18 Ciba Geigy Procédé pour la préparation de diaza-cyclo-alcanes, entre autres de la 1-(2-hydroxy-3-phénoxy-propyl)-4-(2-méthyl-phényl)-pipérazine

Also Published As

Publication number Publication date
CH521354A (de) 1972-04-15
AT296319B (de) 1972-01-15
IL33508A0 (en) 1970-02-19
MY7300260A (en) 1973-12-31
CH528516A (de) 1972-09-30
ES374836A1 (es) 1972-01-16
DK136528B (da) 1977-10-24
GB1290490A (no) 1972-09-27
FI53126C (no) 1978-02-10
JPS495349B1 (no) 1974-02-06
US3701777A (en) 1972-10-31
FR2027036B1 (no) 1973-01-12
DE1964423A1 (de) 1970-07-30
CH506536A (de) 1971-04-30
CH521356A (de) 1972-04-15
JPS495350B1 (no) 1974-02-06
IL33508A (en) 1974-05-16
FR2027036A1 (no) 1970-09-25
AT296314B (de) 1972-02-10
CS159258B2 (no) 1974-12-27
AT296318B (de) 1972-02-10
CH506535A (de) 1971-04-30
CA967965A (en) 1975-05-20
FI53126B (no) 1977-10-31
CS159259B2 (no) 1974-12-27
JPS495348B1 (no) 1974-02-06
AT296317B (de) 1972-02-10
DK136528C (no) 1978-03-28
SE361666B (no) 1973-11-12
CH506534A (de) 1971-04-30
CH521355A (de) 1972-04-15
BE743494A (no) 1970-06-22
NL6919400A (no) 1970-06-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO126734B (no)
NO118710B (no)
EP0109562B1 (en) Succinimide derivatives and their production
NO162176B (no) Middel for bekjempelse av plantesykdommer og anvendelse derav.
US3674799A (en) (4&#39;-(phenyl-3 6-dihydro-1-(2h)-pyridyl)-2-hydroxy propoxy-anilides and derivatives thereof
US4404384A (en) O-[3-(4-Substituted-piperazin-1-yl)-2-hydroxypropyl]-hydroxylamines
NO164351B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 5-alkyl-l-fenyl-2-piperazinoalkylpyrazolin-3-on-forbindelser.
NO152064B (no) Utvidet stiveranordning for en selvreisende vinge
NO137965B (no) Analogifremgangsm}te for fremstilling av nye cykliske terapeutisk aktive urinstoffderivater og salter av disse med farmas¦ytisk akseptable syrer
NO122124B (no)
DE2737630C2 (no)
US4442102A (en) 1,5-Diphenylpyrazolin-3-one compounds, process and intermediates for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same
NO781556L (no) Benzimidazol-derivater.
SU1041033A3 (ru) Способ получени производных аминопропанола или их солей
NO162907B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive bis-(piperazinyl-resp. homopiperazinyl)-alkaner.
US3822266A (en) (3-(1-piperazinyl)-2-hydroxy-propoxy)acetanilides
NO814468L (no) Tiazolinderivater, fremgangsmaate til deres fremstilling, deres anvendelse samt farmasoeytiske preparater paa basis av disse forbindelser
US3282942A (en) Substituted cycloalkanoindoles
DK158944B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede methylimidazolforbindelser
NO138250B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive benzylaminer
US3317527A (en) 3a and 5a tertiaryamino cycloalkylene of 5 to 7[alpha]benzofuranols
NO158184B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme 1-fenylindazol-3-on-forbindelser og deres salter.
US3764602A (en) 3-(4-phenyl-1 2, 6 di keto piperazinyl)-2-hydroxy-propoxy)-aniline
DK145225B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-(3-trimethoxyphenoxy-2-hydroxy-propyl)-4-phenyl-piperazinderivater eller syreadditionssalte deraf
NO743683L (no)