NO126734B - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- NO126734B NO126734B NO695111A NO511169A NO126734B NO 126734 B NO126734 B NO 126734B NO 695111 A NO695111 A NO 695111A NO 511169 A NO511169 A NO 511169A NO 126734 B NO126734 B NO 126734B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- general formula
- hydroxy
- group
- phenyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 108
- 229960001413 acetanilide Drugs 0.000 claims description 73
- -1 methylene, hydroxymethylene Chemical group 0.000 claims description 35
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 20
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 claims description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000002905 alkanoylamido group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 claims description 3
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 claims description 3
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000001294 propane Substances 0.000 claims description 2
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 134
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 115
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 77
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 39
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 34
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 28
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 27
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Substances [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 24
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 19
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 19
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 14
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VNZLQLYBRIOLFZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyphenyl)piperazine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 VNZLQLYBRIOLFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- SENIMHNFLVMDJV-UHFFFAOYSA-N n-[2-(oxiran-2-ylmethoxy)phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1OCC1OC1 SENIMHNFLVMDJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 7
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 6
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 5
- YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N phenylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=C1 YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 4
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropane Chemical compound BrCCCBr VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RUGBMQVCMWSXJP-UHFFFAOYSA-N n-[3-(oxiran-2-ylmethoxy)phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(OCC2OC2)=C1 RUGBMQVCMWSXJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VMPITZXILSNTON-UHFFFAOYSA-N o-anisidine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N VMPITZXILSNTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBQIUSDQWOLCNY-UHFFFAOYSA-N 1-(2-ethoxyphenyl)piperazine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 FBQIUSDQWOLCNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKJXACWVFGGMGN-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)OC(C)=O.NC1=CC=CC=C1 Chemical compound C(C)(=O)OC(C)=O.NC1=CC=CC=C1 RKJXACWVFGGMGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- CMYUBMYHBILZFL-UHFFFAOYSA-N N-[2-(oxiran-2-ylmethoxy)phenyl]propanamide Chemical compound O1C(COC2=C(NC(CC)=O)C=CC=C2)C1 CMYUBMYHBILZFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000008378 aryl ethers Chemical class 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- WACQKHWOTAEEFS-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1CCCCC1 WACQKHWOTAEEFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N diethylenediamine Natural products C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 2
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- CEDJIUFKFIHTGR-UHFFFAOYSA-N n-[5-chloro-2-(oxiran-2-ylmethoxy)phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC(Cl)=CC=C1OCC1OC1 CEDJIUFKFIHTGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UNEIHNMKASENIG-UHFFFAOYSA-N para-chlorophenylpiperazine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1N1CCNCC1 UNEIHNMKASENIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWZDJIUQHUGFRJ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chlorophenyl)piperazine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 PWZDJIUQHUGFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WICKLEOONJPMEQ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methylphenyl)piperazine Chemical compound CC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 WICKLEOONJPMEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJRCDSXLKPERNV-UHFFFAOYSA-N 1-(2-nitrophenyl)piperazine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1N1CCNCC1 YJRCDSXLKPERNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPZBIRIHQKSGGT-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromopropoxy)-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1OCCCBr HPZBIRIHQKSGGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZIBVWUXWNYTNL-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methoxyphenyl)piperazine Chemical compound COC1=CC=CC(N2CCNCC2)=C1 PZIBVWUXWNYTNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONEYFZXGNFNRJH-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylphenyl)piperazine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N1CCNCC1 ONEYFZXGNFNRJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1CCNCC1 IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005525 1-benzylpiperazines Chemical class 0.000 description 1
- BFCFYVKQTRLZHA-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1Cl BFCFYVKQTRLZHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KADYWLYFLFQIQJ-UHFFFAOYSA-N 1-phenylpiperazine-2,6-dione Chemical compound O=C1CNCC(=O)N1C1=CC=CC=C1 KADYWLYFLFQIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADVGKWPZRIDURE-UHFFFAOYSA-N 2'-Hydroxyacetanilide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1O ADVGKWPZRIDURE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMKKEOQDQNCTGL-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-nitrophenoxy)methyl]oxirane Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1OCC1OC1 SMKKEOQDQNCTGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQUPABOKLQSFBK-UHFFFAOYSA-N 2-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O IQUPABOKLQSFBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UORNTHBBLYBAJJ-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylphenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 UORNTHBBLYBAJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTGUVSDJPJNUEO-UHFFFAOYSA-N 4-phenylmorpholine-2,6-dione Chemical compound C1C(=O)OC(=O)CN1C1=CC=CC=C1 WTGUVSDJPJNUEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVOOKRAQBVXNND-UHFFFAOYSA-N N-methyl-N-[2-(oxiran-2-ylmethoxy)phenyl]acetamide Chemical compound O1C(COC2=C(N(C(C)=O)C)C=CC=C2)C1 UVOOKRAQBVXNND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGCIWARUTHVIQO-UHFFFAOYSA-N N-phenylacetamide dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C(C)(=O)NC1=CC=CC=C1 FGCIWARUTHVIQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPKSPKHJBVJUKB-UHFFFAOYSA-N N-phenylglycine Chemical compound OC(=O)CNC1=CC=CC=C1 NPKSPKHJBVJUKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 150000001541 aziridines Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- FIMJSWFMQJGVAM-UHFFFAOYSA-N chloroform;hydrate Chemical compound O.ClC(Cl)Cl FIMJSWFMQJGVAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000006392 deoxygenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- BYXYCUABYHCYLY-UHFFFAOYSA-N isoindole-1,3-dione;potassium Chemical compound [K].C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 BYXYCUABYHCYLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 208000012866 low blood pressure Diseases 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- AYEQJLOHMLYKAV-UHFFFAOYSA-N n-(4-sulfanylphenyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(S)C=C1 AYEQJLOHMLYKAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MRDGZSKYFPGAKP-UHFFFAOYSA-N para-methoxyphenylpiperazine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1CCNCC1 MRDGZSKYFPGAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-M phenolate Chemical compound [O-]C1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940031826 phenolate Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000005887 phenylation reaction Methods 0.000 description 1
- FHSWXOCOMAVQKE-UHFFFAOYSA-N phenylazanium;acetate Chemical compound CC([O-])=O.[NH3+]C1=CC=CC=C1 FHSWXOCOMAVQKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000001256 steam distillation Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N sulfurochloridic acid Chemical compound OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D203/00—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D203/04—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D203/06—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D203/08—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D203/10—Radicals substituted by singly bound oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D295/104—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/108—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
- C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
- C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
- C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/34—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by sulphur, selenium or tellurium atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Analogifremgangsmåte for fremstilling av
nye farmakodynamisk virksomme 1,4-substituerte piperazinderivater.
Nærværende oppfinnelse vedrorer en analogifremgangsmåte for fremstilling av nye farmakodynamisk virksomme 1,*f-substituerte piperazinderivater med den generelle formel
hvor R-^ betyr amino, mono-lavere-alkylamino,
lavere alkanoylamido, N-lavere-alkyl-lavere-alkanoylamido eller lavere-alkylsulfonylamido, og
R2 betegner hydrogen eller halogen, eller*
E1 betyr hydrogen og R2 er lavere-alkanoylamido,
R^ er hydrogen, lavere alkyl eller lavere alkoksy,
X betyr en oksy- eller tio-gruppe, og
Y betegner en metylen-, hydroksymetylen- eller
lavere-alkanoyloksymetylen-gruppe,
såvel som syreaddlsjonssalter og de optiske antipoder av disse forbindelser.
De forannevnte, lavere alkyIre ster er fortrinnsvis lavere alkyl-rester med inntil 6 karbonatomer. De kan være forgrenet eller ikke forgrenet, som f.eks. metyl-, etyl- eller isopropyl-resten. Også de. lavere alkoksyrester kan eventuelt være forgrenet og inneholder fortrinnsvis inntil 6 karbonatomer, som f.eks. metoksy-, etoksy- eller isopropoksy-resten. Av halogenatomene er fluor og klor foretrukket.
Aminogruppen kan være mono-substituert med lavere alkyl med inntil 6 karbonatomer, som f.eks. metyl- eller etyl-aminogruppen. De lavere alkanoylamido-, lavere alkylalkanoylamido- og lavere alkanoyloksymetylen-rester inneholder rester som avleder seg fra lavere alkankarboksylsyrer med inntil 6 karbonatomer. De lavere alkylsulfonyIrester og lavere alkylsulfonyloksymetylenre-ster avleder seg fra den med lavere alkyl med inntil 6 karbonatomer substituerte svovelsyre. Som eksempler kan nevnes for-myl-, acetyl- eller propionyl- såvel som metylsulfonyl- eller etylsulfonyl-resten som substituenter i amino- henholdsvis alkylamino-gruppene såvel som hydroksymetylengruppen. Blant disse er acetyl- og metylsulfonyl-resten foretrukket. Alkylresten i de videre nevnte arylsulfonyloksymetylengrupper er fortrinnsvis en med en lavere alkyIre st med inntil h karbonatomer substituert fenylrest. Av disse er p-tolylresten foretrukket.
Som representative representanter for forbindelsesklassen som lar seg fremstille efter oppfinnelsen kan nevnes: ras.o-^3-/^-(o-metoksy-fenyl)-l-piperazinyl7-2-hydroksy-propok-syj-anilin.
ras.0-^3-/^-(o-metoksy-fenyl)-l-piperazinyl7-2-hydroksy-propok-syj-metylanilin
Tas. o-[ 3-/ J+-(o-amino-fenyl)-l-piperazinyl7-2-hydroksy-propoksy7-anilin"
ras.2<1->/3-( h-fen<y>l-l-<p>i<p>erazin<y>l)-2-h<y>droksy-<p>ro<p>oksy7-acetani-lin ras. 2' -^3_/l+- (p-klor-f enyl) -l-piperazinyl/-2-hydroksy-propoksy7 - acetanilid
ras.2'-/3~(^-o-tolyl-l-piperazinyl)-2-hydroksy-propoksy7-acetanilid ras. 2' -/~3-A- (o-metoksy-f enyl) -l-piperazinyl7-2-hydroksy-pro-poksyj-acetanilid
2' -[ 3-/ J+- (o-metoksy-f enyl) -l-piperazinyl7-propoksyy -acetanilid ras.21 -(2,^-dimetoksy-fenyl)-l-piperazinyl7-2-hydroksy-propoksyj -acetanilid
ras.2'- /~3 ' -(M--fenyl-l-piperazinyl)-2-hydroksy-propoksy7-propionanilid
ras.21-[ 3-/^-(o-etoksy-fenyl)-l-piperazinyl7-2-hydroksy-propoksy| -propionanilid
ras. 2' -[3-/1?- (o-aeetamido-f enyl) -l-piperazinyl7-2-hydroksy-pro-poksyj-acetanilid
ras.2'-[3-/5-(o-metoksy-fenyl)-l-piperazinyl7-2-hydroksy-pro-poksyj-N-metyl-acetanilid
ras.2'-[3-{ pc-(o-metoksy-fenyl)-l-piperazinyl7-2-hydroksy-pro-poksyj-metan-sulfonanilid
ras.2'-| 3-/^-(o-metoksy-fenyl)-l-piperazinyl7-2-acetoksy-pro-poksyj -acetanilid
h' - //'3-/T- (o-metoksy-f enyl) -l-piperazinyl7-propyl/ -tio I -acetanilid
ras A' 3-/J+- (o-metoksy-f enyl) -l-piperazinyl7-2-hydroksy-pro-pylj-tio^-acetanilid ( + ) o-[3"-/■+- (o-metoksy-f enyl) -l-piperazinyl7-2-hydroksy-propok-syj -anilin
( + ) 2' ~[ 3- ft~ (o-metoksy-fenyl)-1-piperaziny17-2-hydroksy-propok-syy-acetanilid.
Forbindelsene med formel I fremstilles ifolge oppfinnelsen ved at man omsetter en forbindelse med den generelle formel
II
hvor R2, X og Y har foran angitte betydning, • R1^ betyr nitro, lavere-alkanoylamido eller N-lavere-alkyl-lavere-alkanoylamido, og Z betegner halogen eller sammen med Y og metylen-gruppen i endestilling - CH- CHg- O-gruppen,
med en forbindelse med den generelle formel III
hvor R^ har foranstående betydning,
eller at man omsetter en forbindelse med den generelle formel
IV
hvor R1^, R2_ogXhar foran angitte betydning, med en forbindelse med den generelle formel
hvor Y, Z og R-, har foran angitte betydning,
eller at man omsetter en forbindelse med den generelle formel
VI
hvor R']_j R2°S X har foran angitte betydning, og y'betyr en metylen- eller hydroksymetylengruppe, med en forbindelse med den generelle formel VII
hvor R^ har foran angitte betydning, og
Hal betegner et halogenatom,
eller at man omsetter en forbindelse med den generelle formel
VIII
hvor R, R'-^ og X har foran angitte betydning, Y'' betyr en metylengruppe og
A betegner halogen,
med en forbindelse med den generelle formel IX
hvor R^ har foran angitte betydning,
eller at man omsetter en forbindelse med den generelle formel
X
hvor R'1?<R>2, X og Y' har foran angitte betydning, med en forbindelse med den generelle formel XI
hvor R3 og A har foran angitte betydning,
eller at man omsetter en forbindelse med den generelle formel
XII
hvor R'-p 1*2' R3' X og Y<1> har foran angitte
betydning,
med en forbindelse med den generelle formel
hvor A har foran angitte betydning,
eller at man i en forbindelse med den generelle formel
hvor R^ R2, R-^j X og Y' har foran angitte betydning, desoksygenere diketopiperazinogruppen, og at man i det erholdte produkt reduserer en nitrogruppe, forsåper, hvis onsket, en acylamidogruppe, acylerer,hvis onsket, en aminogruppe eller en monoalkylaminogruppe, forestrer, hvis onsket, en hydroksymetylengruppe, og at man overforer, hvis onsket, den oppnådde forbindelse med formel I eventuelt til et syreaddisjonssalt og/ eller spalter opp i de optiske antipoder.
Av utgangsforbindelsene med formel II er 2'-/2,3-epoksy-propoksy7acetanilid en bekjent forbindelse. Det tilsvarende 2'-/2-hydroksy-3-halogen( henholdsvis tosyloksy)-propoksy7-acetanilid er derimot en ny forbindelse, som f.eks. kan fremstilles ved at man på' det foranstående, nevnte epoksyd lar innvirke et syreaddisjonssalt av en tertiær base, f.eks. pyridinhydroklorid eller trietylamin-hydroklorid i et protonisk opplosningsmiddel, f.eks. i en lavere alkanol, som metanol, fortrinnsvis i et temperaturområde som ligger mellom romtemperatur og kokepunktet for reaksjonsblandingen.
De andre forbindelser med formel II kan fremstilles på analog måte.
Reaksjonskomponentene med formel III, f.eks. l-/o-metoksy-fenyl7
-piperazinet, er alminnelig kjente forbindelser.
Epoksy-, halogen-, alkyl- henholdsvis arylsulfonyloksy-forbindelser med formel II kan f.eks. forbindes med forbindelsene med formel III ved aminering. Man omsetter da vedkommende epoksyd av en forbindelse med formel II med en piperazinforbindelse med formel III hensiktsmessig i et polart, organisk opplosningsmiddel, f.eks. i en lavere alkanol som metanol eller i en syklisk eter som dioksan i et temperaturområde som ligger mellom romtemperaturen og koketemperaturen for reaksjonsblandingen, eller at man omsetter den tilsvarende halogen- eller tosyloksy-forbindelse med formlen II med forbindelsen med formel III i nærvær av et syrebindende middel, f.eks. i nærvær av kalium-eller natrium-karbonat i en lavere alkanol som etanol eller isopropanol eller i dimetylformamid eller tetrahydrofuran i et temperaturområde som ligger mellom romtemperaturen og koketemperaturen for reaksjonsblandingen.
Utgangsforbindelsene med formel IV, f.eks. o-acetamidofenolet, er alminnelig kjente forbindelser.
Reaksjonskomponentene med formel V er likeledes kjente forbindelser. De tilsvarende tosyloksyforbindelser fremstilles hensiktsmessig ved omsetning av de tilsvarende epoksyder med p-toluolsulfosyre.
Omsetningen av forbindelser med for-mel IV med forbindelser med formel V til forbindelser med formel I gjennomfores f.eks. på den måte at man foretrer et fenolat med formel IV med en halogen- eller alkyl- henholdsvis aralkylsulfonyloksy-forbindelse med formel V, eller at man omsetter et fenol med formel IV med et epoksyd med formel V. En fordelaktig utforelsesform består i at man overforer forbindelsen med formel IV ved hjelp av et al-kalimetallalkanolat til alkalisaltet og lar reagere med forbindelsen med formel V i et temperaturområde som ligger mellom romtemperaturen og koketemperaturen for reaksjonsblandingen.
Anvender man epoksydet av en forbindelse med formel V så gjen-nomfører man omsetningen med en forbindelse med formel IV fortrinnsvis i nærvær av en katalytisk mengde -av en organisk eller uorganisk base, f.eks. i nærvær av pyridin eller kaliumhydroksyd i et polart opplosningsmiddel, særlig i en lavere alkanol som etanol eller i en syklisk eter som dioksan, hensiktsmessig i et temperaturområde som ligger mellom romtemperaturen og koketemperaturen for reaksjonsblandingen.
Utgangsforbindelsene med formel VI er nye forbindelser. De kan f.eks. fremstilles ved N-alkylering av 1-benzyl-piperaziner med epoksy-, halogen- eller alkyl- henholdsvis arylsulfonyloksy-forbindelser med formel II og derefter hydrogenolytisk avspalt-ning av benzylresten. Således kan h'-/3-(1-piperazinyl)-2-hy-droksy-propoksy7-acetanilidet f.eks. fremstilles på den måte at man omsetter k<1->/5,3-epoksy-propoksy7-acetanilid med 1-benzyl-piperazin i et organisk opplosningsmiddel, f.eks. i en alkanol som etanol eller også i en syklisk eter som dioksan ved forhoyet temperatur, fortrinnsvis ved reaksjonsblandingens koketemperatur og spalter av benzylresten hydrogenolytisk.
Reaksjonskomponentene med formel VII er alminnelig kjente forbindelser .
Omsetningen av forbindelser med formel VI med forbindelser med formel VII til forbindelser med formel I gjennomfores f.eks. på den måte at man forbinder en piperazinforbindelser med formel
VI med et fenylhalogenid med formel VII under N-fenylering. Denne reaksjon gjennomfores fortrinnsvis i et polart, organisk opplosningsmiddel, hensiktsmessig i n-butanol i et temperaturområde mellom 100 og 200°C.
Utgangsforbindelsene med formel VIII er nye forbindelser, som f.eks. kan fremstilles ved at man N-alkylerer dietanolamin med en halogen- eller alkyl- henholdsvis arylsulfonyloksy-forbindelse med formel II, hvor Y er metylen eller karbonyl, og i den oppnådde forbindelse erstatter hydroksygruppen med halogen.
o-/3-/Bis-(2-halogen/nenholdsvis bis-2-tosyloksy7-etyl)-amino7-propoksy/-nitrobenzolen kan f.eks. fremstilles på den måte at man omsetter o-/3-brbm-propoksy7-nitrobenzol med dietanolamin i nærvær av et syrebindende middel, f.eks. i nærvær av kalium-eller natrium-karbonat i et polart opplosningsmiddelsærlig i en lavere alkanol som etanol eller isopropanol ved forhoyet temperatur hensiktsmessig ved reaksjonsblandingens koketemperatur. Den oppstående dietanolaminoforbindelse kan halogeneres ved hjelp av et halogeneringsmiddel, f.eks. ved hjelp av fosfortri-bromid, fosforpentaklorid eller med tionylklorid eller tosyle-res ved behandling med p-toluol-sulfoklorid i nærvær av en base, f.eks. i nærvær av pyridin.
De andre forbindelser med formel VIII kan fremstilles på analog måte.
Reaksjonskomponentene med formel IX er alminnelig kjente forbindelser .
Omsetningen av forbindelser med formel VIII med forbindelser med formel IX til forbindelser med formel I gjennomfores f.eks. på den måte at man lar et N-bis-/2-halogen- eller alkyl- henholdsvis arylsulfonyloksy-etyl7-amino-derivat med formel VIII reagere med et anilinderivat med formel IX ved aminering under ringslutning. Piperazinringslutningen gjennomfores fortrinnsvis i nærvær av natrium- eller kalium-karbonat i et polart opplosningsmiddel som etanol, isopropanol eller n-butanol ved forhoyet temperatur, hensiktsmessig ved reaksjonsblandingens koketemperatur.
Utgangsforbindelsene med formel X er med unntagelse av nitro-forbindelsene nye forbindelser. De lar seg fremstille f.eks. ved nukleofil åpning av et epoksyd med formel II med ammoniakk. 2'-/3-amino-2-hydroksy-propoksy7-acetanilidet kan f.eks. fremstilles på den måte at man på 2'-/2,3-epoksy-propoksy/-acetanilid lar innvirke en opplosning av ammoniakk i en lavere alkanol, f.eks. en opplosning av ammoniakk i metanol i et temperaturområde som ligger mellom 0°C og romtemperatur, og skiller den erholdte blanding av primært og sekundært amin ved fraksjonert krystallisasjon eller ved kromatografi.
De andre forbindelser med formel X kan fremstilles på analog måte.
Reaksjonskomponentene med formel XI er alminnelig kjente forbindelser .
Omsetningen av forbindelser med formel X med forbindelser med formel XI til forbindelser med formel I gjennomfores f.eks. på den måte at man lar aminet med formel X reagere med et N-bis-/2-halogen- eller alkyl- henholdsvis arylsulfonyloksy-etyl7-anilin-derivat med formel XI ved N-alkylering under ringslutning med hverandre. Denne omsetning, gjennomfores fortrinnsvis i nærvær av et syrebindende middel, særlig i nærvær av natrium- eller kalium-hydroksyd i et polart opplosningsmiddel som etanol, isopropanol eller n-butanol ved forhoyet temperatur, hensiktsmessig ved reaksjonsblandingens koketemperatur.
Utgangsforbindelsene med formel XII er nye forbindelser. De kan f.eks. fremstilles på den måte at man alkylerer etylenimin med en epoksy-, halogen-, alkyl- henholdsvis arylsulfonyloksy-forbindelse med formel II og forbinder det erholdte aziridinderivat ved nukleofil åpning med et anilin med formel IV. 2'-[3-/2-(o-metoksy-anilino)-etylamino7-2-hydroksy-propoksy]-acetanilid kan f.eks. fremstilles på den måte at man omsetter 2'-/2,3-epoksy-propoksy7-acetanilid med overskytende etylenimin i et temperaturområde som ligger mellom 0°C og romtemperatur, omsetter det erholdte 21-/3_aziridino-2-hydroksy-propoksy7-ace-tani-lid med o-anisidin i nærvær av en syre, fortrinnsvis i nærvær av maleinsyre i et temperaturområde som ligger mellom 0°C og romtemperatur.
De andre forbindelser med formel XII kan fremstilles på analog måte.
Reaksjonskomponentene med formel XIII er alminnelig kjente forbindelser.
Forbindelsene med formel XII kan f.eks. sykliseres til forbindelser med formel I ved at man sykliserer en etylendiaminforbin-delse med formel XII under betingelsene for en N-alkylering med et 1,2-dihalogen- eller dialkyl- henholdsvis diarylsulfonyloksy-etan med formel XIII. Sykliseringen kan fortrinnsvis gjennomfores på den måte at man blander vedkommende forbindelser med for-mel XII med 1,2-dihalogen/henholdsvis ditosyloksy7-etan med for-mel XIII- og oppvarmer blandingen i flere timer ved ca. 100°C.
Utgangsforbindelsene med formel XIV er nye forbindelser. De er f.eks. tilgjengelig ved N-alkylering av 1-fenyl-2,6-diketopipera-zin med epoksy-, halogen- eller alkyl- henholdsvis arylsulfonyl-oksy-f orbindelser med formel II. 2'-/3-(l+-f enyl)-1-(2,6-diketo-piperazinyl)-2-hydroksy-propoksy7-acetanilidet kan f.eks. fremstilles på den måte at man omsetter 2<1->/2,3-epoksy-propoksy7-acetanilid med h- fenyl-2,6-diketo-piperazin i nærvær av kata-lytiske mengder av en base, som f.eks. pyridin i et polart opplosningsmiddel, særlig i en lavere alkanol, som etanol eller i en syklisk eter som dioksan ved forhoyet temperatur, hensiktsmessig ved koketemperaturen.
De andre forbindelser med formel XIV kan fremstilles på analog måte.
Desoksygeneringen av de i forbindelser med formel XIV tilstedeværende amidgrupper gjennomfores f.eks. på den måte at man reduserer forbindelsen med formel XIV med et komplekst metallhydrid ved forhoyet temperatur, hensiktsmessig ved reaksjonsblandingens koketemperatur, f.eks. ved hjelp av litiumaluminiumhydrid i et aprotonisk opplosningsmiddel, særlig i etyleter eller tetrahydrofuran. En tilstedeværende karbonylgruppe. Y' omdannes under de nevnte betingelser til en hydroksymetylengruppe Y.
Oppnådde forbindelser, som inneholder en nitrogruppe, reduseres på i og for seg kjent måte hensiktsmessig på kjemisk eller katalytisk vei, f.eks. ved hjelp av tinn/saltsyre eller med hydrogen i nærvær av en edelmetallkatalysator. Hydrogeneringen gjennomfores fortrinnsvis i en alkanol, særlig etanol i nærvær av palladium-karbon eller platindioksyd som katalysator under normaltrykk ved romtemperatur.
Oppnådde forbindelser med formel I, hvor R-^ er en alkanoylamido-gruppe, kan forsåpes på i og for seg kjent måte med sure eller alkaliske midler, f.eks. ved hjelp av fortynnet, vanndig alkali eller vanndig syre. Forsåpningen gjennomfores fordelaktig med en 20%'s vanndig klorhydrogensyre ved forhoyet temperatur, særlig ved reaksjonsblandingens koketemperatur.
Oppnådde forbindelser med formel I, hvor R-^ er en aminogruppe, kan acyleres på i og for seg kjent måte under milde betingelser, f.eks. ved behandling med et syrehalogenid eller syreanhydrid. Acyleringen gjennomfores ved anvendelse av alkanoyl- eller alkylsulfonyl-halogenider hensiktsmessig i nærvær av en base, f. eks. i nærvær av -pyridin eller trietylamin i kulden, fortrinnsvis ved ca. 0 til ca. 5°C j ved anvendelse av alkanoyl-anhydri-der i nærvær av et protonisk opplosningsmiddel f.eks. i nærvær av fortynnet eddiksyre og fortrinnsvis ved romtemperatur.
Erholdte forbindelser med formel I, hvor R-^ er en amino- eller acylamido-gruppe, kan alkyleres på i og for seg kjent måte f. eks. ved hjelp av alkylhalogenider. Vedkommende forbindelse om-settes da hensiktsmessig umiddelbart med alkylhalogenidet ved ' forhoyet temperatur, særlig ved reaksjonsblandingens koketemperatur .
Forbindelser med formel I, hvor B.-^ er en aminogruppe, kan mety-leres ved hjelp av formaldehyd/maursyre. Aminet opploses da i 90$'s maursyre og tilsettes h0%'s formaldehyd. Reaksjonsblandingen oppvarmes for opparbeidelsen efter avslutning av karbondi-oksydutviklingen hensiktsmessig ennå lengere tid på dampbadet.
Erholdte forbindelser med formel I, hvor Y er en karbonylgruppe, kan reduseres på i og for seg kjent måte, f.eks. ved behandling med et komplekst metallhydrid, særlig med et komplekst borhy-drid, til forbindelser med formel I, hvor Y betyr en hydroksy-metylengruppe. Reduksjonen gjennomfores hensiktsmessig ved hjelp av et alkalimetall-borhydrid, særlig ved hjelp av natriumborhy-drid i en lavere alkanol som etanol i et temperaturområde som ligger mellom romtemperaturen og reaksjonsblandingens koketemperatur .
Forbindelser med formel I, hvor Y er en hydroksymetylengruppe, kan acyleres på i og for seg kjent måte, f.eks. ved behandling med et alkanoyl-, alkylsulfonyl- eller arylsulfonyl-halogenid eller et-anhydrid, hensiktsmessig i nærvær av en base, f.eks.
i nærvær av pyridin eller trietylamin i et temperaturområde som ligger mellom romtemperaturen og koketemperaturen. En tilstedeværende aminogruppe acyleres likeledes under disse betingelser.
Forbindelser med formel I, hvor Y er en hydroksymetylengruppe, faller ut som rasemater. Disse, såvel som særlig de tilsvarende nitrosubstituerte forbindelser, kan på i og for seg kjent måte, f.eks. ved hjelp av optisk aktive syrer, som vinsyre, skilles i de optiske antipoder.
Forbindelsene med formel I danner addisjonssalter med uorgani-ske eller organiske syrer. Som eksempler kan nevnes: salter med halogenhydrogensyrer, særlig med klor- eller brom-hydrogensyre, salter med mineralsyrer, f.eks. med svovelsyre eller også sal-ter med organiske syrer, f.eks. med benzoesyre, eddiksyre, vin-
syre, sitronsyre eller melkesyre.
De aromatiske etere som lar seg fremstille efter oppfinnelsen er hypotensivt virksomme. ( + ) 2 '-[3-/J+-(o-metoksy-f enyl)-1-piperazinyl7-2-hydroksy-propoksy]-acetanilidet, en representativ re-presentant for denne forbindelsesklasse, er særlig sterkt hypotensivt virksom. Giftigheten for denne forbindelse er meget li-ten. Ved mus og rotter ligger den letale dose /LD^q7 ved oral administrasjon ved over 300 mg/kg. Den blodtrykkssenkende virk-ning opptrer ved hunder allerede ved en dose på 0,3 mg p.o./kg. Forbindelser med formel I, hvor R-^ er acylamido, R2 og R^ hydrogen, R^ hydrogen eller alkoksy, X betyr en oksygruppe og Y betegner en hydroksymetylengruppe, inntar en foretrukken stilling.
De aromatiske etere med formel I kan anvendes som hypotensivt virksomt middel for bekjempelse av sykeligt hdyt blodtrykk, særlig for bekempelse av den essensielle hyportoni, f.eks. i form av farmasøytiske preparater, som inneholder disse forbindelser eller deres salter i blanding med on for den enterale eller pa-renterale administrasjon egnet farmasøytisk, organisk eller uorganisk bærer, som f.eks. vann, gelatin, gummiarabikum, melke suk-ker, stivelse, planteoljer, polyalkylenglykoler, vaselin, etc. De farmasoytiske preparater kan foreligge i fast form, f.eks. som tabletter, dragéer, suppositorier eller kapsler eller i fly-tende form som opplosninger, suspensjoner eller emulsjoner. Pre-paratene er eventuelt sterilisert og/eller inneholder hjelpestof-fer, som konserverings-, stabiHsserings-, fuktnings- eller emul-geringsmidTer eller salter for forandring av det osmotiske trykk. De kan også inneholder andre ytterligere terapeutisk verdifulle stoffer.
Eksempel 1.
2,07 g '-(2,3-epoksypropoksy)-acetanilid og 1,7 g 1-fenyl-piperazin oppvarmes 1 time i 30 ml etanol under tilbakelopsbetingelser. Opplosningsmidlet dampes av under redusert trykk. Det tilbakeblivende, krystallinske ras .V-/3-( h- fenyl-l-piperazinyl)-2-hydroksy-propoksy7-acetanilid opploses i etanol og gjores kongosur med etanolisk saltsyre. Det efter tilsetning av.absolutt
eter utfallende hydroklorid smelter efter omkrystallisering fra etanol/eter ved 253-25V°C.
På analog måte får man ved anvendelse av:
21 -(2,3-epoksy-propoksy)-acetanilid
og 1-fenyl-piperazin
ras. 21-/3~(^-fenyl-l-piperazinyl)-2-hydroksy-propoksy7-acetanilid-hydroklorid, s.p. 208-209°C (fra metanol/eter)
h'-(2,3-epoksy-propoksy)-acetanilid
og 1-(p-klor-fenyl)-piperazin
ras. k1 -[ 3-/ J+-(p-klor-f enyl) -l-piperazinyl/-2-hydroksy-propoksyj-acetanilid, s.p. 193-19<1>+°C (fra etanol)
2'-(2,3-epoksy-propoksy)-acetanilid
og l-(p-klor-fenyl)-piperazin
ras. 2' - [3-<Æ-( p-klor-f enyl) -l-piperazinyl7-2-hydroksy-propoksy]-acetanilid-dihydroklorid, s.p. 19<1>+-195°C
(fra metanol/eddiksyreetylester)
2'-(2,3-epoksy-propoksy)-acetanilid
og 1-(o-metoksy-fenyl)-piperazin
ras. 2' -[3-/tf-( o-metoksy-f enyl)-1-piperaziny 17-2-hydroksy-propoksyj-acetanilid-hydroklorid, s.p. 169-170°C
(fra metanol/eddiksyreetylester).
2'-(2,3-epoksy-propoksy)-acetanilid
og l-(o-klor-fenyl)-piperazin
ras. 2'-[3-/<I>+-(o-klor-fenyl)-l-piperazinyl7-2-hydroksy-propoksyj-acetanilid-hydroklorid, s.p. 201-202°C
(fra etanol/eter)
2"-(2,3-epoksy-propoksy)-acetanilid
og 1-(p-tolyl)-piperazin
ras. 2' -[3-/ct--p-tolyl-l-piperazinyl7-2-hydroksy-propoksyJ-
acetanilid-dihydroklorid,. s.p. 20^-205 C (fra etanol/eter)
2'-(2,3-epoksy-propoksy)-acetanilid
og 1-(m-metoksy-fenyl)-piperazin
ras. 2' -(3-/*+- (m-metoksy-f enyl) -l-piperazinyl7-2-hydroksy-propoksyj-acetanilid-hydroklorid, s.p. 97-100°C (fra etanol/eddiksyreetylester)
2'-(2,3-epoksy-propoksy)-acetanilid
og 1-(o-tolyl)-piperazin
ras. 2'-/3-C+-o-tolyl-lpiperazinyl)-2-hydroksy-propoksy7-acetanilid-hydroklorid, s.p. 216°C (fra etanol/ eddiksyreetylester)
5'-klor-2'-(2,3-epoksypropoksy)-acetanilid
og 1-fenyl-piperazin
ras. 5'-klor-2'-/3-C+-fenyl-l-piperazinyl)-2-hydroksy-propoksy7-acetanilid-hydroklorid, s.p. 200-201°C (fra alkohol/eddiksyreetylester).
Det for dette anvendte 5<1->klor-2<1->(2,3-epoksy-propoksy)-acetanilid fremstilles som folger: 37»1 g <1>+-klor-2-acetamidofenol innfores i en opplosning av 956 g natriumhydroksyd i 200 ml vann. Opplosningen tilsettes straks 92,5 g epiklorhydrin. Blandingen rores intenst om 20 timer ved romtemperatur. Det dannede bunnfall omkrystalliseres efter vask-ning med vann fra eddikester/petroleter. Det tilbakeblivende 5'-klor-2'-(2,3-epoksy-propoksy)-acetanilid smelter efter omkrystallisering fra eddiksyreetylester/petroleter ved 87-88°C.
3'-(2,3-epoksy-propoksy)-acetanilid
og 1-fenyl-piperazin
ras. 3<1->/3-(^-fenyl-l-piperazinyl)-2-hydroksy-propoksy7-acetanilid-hydroklorid, s.p. 22lf-225°C (fra etanol/ eddiksyreetylester) .
Det for dette anvendte 3'-(2,3-epoksy-propoksy)-acetanilid kan fremstilles på analog måte, slik som foran beskrevet. Forbindelsen smelter efter omkrystallisering fra eddiksyreetylester/ isopropyleter ved 70-71°C.
2'-(2,3-epoksy-propoksy)-propionanilid
og 1-fenyl-piperazin
ras. 2' -/3- (*+-f enyl-l-piperazinyl) -2-hydroksy-propoksy7-propionanilid-hydroklorid, s.p. 157-158°C
(fra metanol/eddiksyreetylester).
Det for dette anvendte 2<1->(2,3-epoksy-propoksy)-propionanilid kan fremstilles på analog måte som beskrevet foran. Forbindelsen smelter efter omkrystallisering fra eddiksyreetylester/petroleter ved 7^-75°C
2'-(2,3-epoksy-propoksy)-propionanilid
og 1-(o-metoksyfenyl)-piperazin
ras. 2' - [3-/*+-(o-metoksyf enyl) -l-piperazinyl7-2-hydroksy-propoksyj-propionanilid-hydroklorid, s.p. l<l>f3-l<l>f7°C
(fra metanol/eddiksyreetylester/eter)
- (2,3-epoksy-propoksy) -propionanilid
og 1-(o-metoksyfenyl)-piperazin
ras. h1 - { 3-/ J+- (o-metoksyf enyl) -l-piperazinyl7-2-hydroksy-propoksyj-propionanilid-hydroklorid, s.p. 190-197°C
(fra metanol/eddiksyreetylester/eter).
Det for dette anvendte h'-(2,3-epoksy-propoksy)-propion-anilid kan fremstilles på analog måte som beskrevet foran. Forbindelsen smelter efter omkrystallisering fra eddiksyreetylester/petroleter ved 117-120°C.
21 -(2,3-epoksy-propoksy)-propionanilid
og 1-(o-etoksy-fenyl)-piperazin
ras. 2' - [3-/•+- (o-etoksy-f enyl) -l-piperazinyl7-2-hydroksy-propoksyj-propionanilid-hydroklorid, s.p. 176-178°C
(fra metanol/eddiksyreetylester/eter)
2'-(2,3-etpoksy-propoksy)-acetanilid
og l-(o-etoksy-fenyl)-piperazin
ras. 2' - [3V+- (o-etoksy-f enyl) -l-piperazinyl7-2-hydroksy-propoksyJ-acetanilid-hydroklorid, s.p. 157-160°C
3'-(2,3-epoksy-propoksy)-acetanilid
og 1-(o-metoksyfenyl)-piperazin
ras. 3 ' - ( 3-/ J+-(o-metoksyf enyl) -l-piperazinyl7-2-hydroksy-propoksyj-acetanilid-dihydroklorid, s.p. 205-207°C
(fra metanol/eddiksyreetylester)
h<1->(2,3-epoksy-propoksy)-acetanilid
og l-(o-metoksyfenyl)-piperazin
ras. h' - - (o-metoksyf enyl) -l-piperazinyl7-2-hydroksy-propoksy]-acetanilid-hydroklorid, s.p. 233°C (fra metanol)
2'-(2,3-epoksy-propoksy)-acetanilid
og 1-(o-hydroksyfenyl)-piperazin
det hygroskopiske ras. 2'-[3-/J+-(o-hydroksyf enyl)-l-piperazinyl7
-2-hydroksy-propoksy]-acetanilid-hydroklorid,
(fra eddiksyreetylester).
2'-(2,3-epoksy-propoksy)-acetanilid
og 1- (2,l+-dimetoksyf enyl) -piperazin
ras.2' - [3-/*+-(2,^-dimetoksyf enyl) -l-piperazinyl7-2-hydroksy-propoksyj-acetanilid-dihydroklorid, s.p. 223-225°C
(fra metanol).
3<1->(2,3-epoksy-propoksy)-propionanilid
og 1-(o-metoksyfenyl)-piperazin
ras.3 ' (o-metoksyf enyl) -l-piperazinyl7-2-hydroksy-propoksyj-propionanilid-dihydroklorid, s.p. 205-206°C
(fra etanol).
Det for dette anvendte 3'-(2,3-epoksy-propoksy)-propionanilid kan fremstilles på analog måte som foran beskrevet. Forbindelsen smelter efter omkrystallisering fra etylacetat/hoytkokende petroleter ved 67-69°C.
^<1->(2,3-epoksy-propoksy)-butyranilid
og 1-(o-metoksyfenyl)-piperazin
ras. h'-[3-/T-(o-metoksyfenyl)-l-piperazinyl7-2-hydroksy-propoksy]-butyranilid-dihydroklorid, s.p. 2l5°C
(fra etanol)
h'-(2,3-epoksy-propoksy)-butyranilid
og 1-(p-metoksyfenyl)-piperazin
rasA'-f3-/^-(p-metoksyfenyl)-l-piperazinyl7-2-hydroksy-propoksyj-butyranilid, s.p. 152-15<»>+°C (fra metanol) .
Det for dette anvendte h<*->(2,3-epoksy-propoksy)-butyranilid kan fremstilles på analog måte som beskrevet foran. Forbindelsen smelter efter omkrystallisering fra etylacetat/hoytkokende petroleter ved 102-103°C.
Eksempel 2.
5,<*>+ g k '-(3-brompropoksy)-acetanilid, h g l-(o-metoksy-f enyl)-piperazin, l^t- g kaliumkarbonat og noen krystaller kaliumjodid oppvarmes 2h timer i 30 ml etanol under tilbakelopsbetingelser.
Reaksjonsopplbsningen filtreres varm og dampes derefter inn under redusert trykk. Det tilbakeblivende h'-f 3-/!+-(o-metoksy-fenyl)-l-piperazinyl7-propoksy]-acetanilid gjores kongosur med etanolisk saltsyre. Hydrokloridet som danner seg smelter efter omkrystallisering fra metanol/eddiksyreetylester ved 259-26l°C (spaltning).
På analog måte får man ved anvendelse av
2'-(3-brompropoksy)-acetanilid
og 1-(o-metoksyfenyl)-piperazin
2' - [3-/!+- (o-metoksyf enyl) -l-piperazinyl7-propoksyJ-acetanilid-dihydroklorid, s.p. 218-220°C.
Eksempel 3.
11 g 2.' - (2,3-epoksy-propoksy) -N-metyl-acetanilid og 9,6 g 1-(o-metoksyfenyl)-piperazin oppvarmes 1 time i 100 ml etanol ved tilbakelopsbetingelser. Opplosningsmidlet dampes derpå av under redusert trykk. Det tilbakeblivende, oljeaktige ras. 2'-[3-/I+-(o-metoksyf enyl) -l-piperazinyl-7-2-hydroksy-propoksy] -N-metyl-acetanilid opploses i eddikester, overfores ved tilsetning av alkoholisk saltsyre inntil kongosur reaksjon til hydrokloridet og felles ut med eter. Råproduktet omdannes for rensning ennå en gang til basen og overfores på samme måte igjen til hydrokloridet. Dihydrokloridet smelter efter omkrystallisering fra etanol/eddiksyreetylester ved ca. 170°C (uskarpt).
Det for dette anvendte oljeaktige 2'-(2,3-epoksy-propoksy)-N-metyl-acetanilid kan fremstilles på analog måte som beskrevet i 23
eksempel 1; n^ = 1.523.
Eksempel h .
1,3 g ^'-(3-klor-2-hydroksy-propoksy)-acetanilid og 0,9 g 1-(o-metoksyfenyl)-piperazin tilsettes 0,5 g natriumbikarbonat og noen krystaller natriumjodid og innfores i en blanding av 10 ml dimetylformamid og 20 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen oppvarmes 2h timer under tilbakelopsbetingelser, helles efter avkjoling i vann og ekstraheres med eddiksyreetylester. Det efter avdampning av opplosningsmidlet tilbakeblivenderas.^-'-f3-/^-(o-metoksyf enyl) -l-piperazinyl7-2-hydroksy-propoksy.l -acetanilid opploses i eddiksyreetylester og overfores efter tilsetning av alkoholisk saltsyre inntil kongosur reaksjon til hydrokloridet, som efter omkrystallisering fra metanol smelter ved 232-233°C.
Det som utgangsmateriale anvendte h'-(3-klor-2-hydroksy-propoksy)-acetanilid kan fremstilles på folgende måte: ^,1 g h'-(2,3-epoksypropoksy)-acetanilid og h, 6 g pyridinhydroklorid oppvarmes 1 time i 20 ml metanol under tilbakelopsbetingelser. Den efter avdampning av opplosningsmidlet tilbakeblivende rest opploses i n-butanol. Oppløsningen ekstraheres flere ganger med-vann. Den organiske fase skilles fra og dampes inn. Det tilbakeblivende, oljeaktige h1 -(3-klor-2-hydroksy-propoksy)-acetanilid opploses i eddiksyreetylester-cykloheksan og bringes til krystallisasjon. Forbindelsen smelter efter omkrystallisering fra eddiksyreetylester-cykloheksan ved 106-108°C.
Eksempel 5.
2,9 g ^i-'-(3-brom-propyltio)-acetanilid og 1,9 g 1-(o-metoksy-fenyl)-piperazin innfores i 20 ml etanol og oppvarmes efter til-
setning av 0,7 g kaliumkarbonat og noen krystaller kaliumjodid i 2h timer under tilbakelopsbetingelser. Reaksjonsopplosningen filtreres varm og dampes derefter inn under redusert trykk.
Det tilbakeblivende k ' f[ 2>- fi— (o-metoksyf enyl)-l-piperazinyl7-propylj-tio/-acetanilid tas opp i eddikester og tilsettes alkoholisk saltsyre inntil kongosur reaksjon. Det krystallinsk utfallende hydroklorid smelter efter omkrystallisering fra metanol ved 23^-236°C.
Det som utgangsmateriale anvendte <!>+'-(3-brom-propyltio)-acetanilid kan fremstilles som folger: 16,7 g ^-acetamidotiofenol, 60 ml etanol, 8 g 50 %' s vanndig natronlut og 156 g' 1,3-dibrompropan oppvarmes 3■timer under til-bakelopsbetingelser. Det overskytende 1,3-dibrompropan fjernes ved vanndampdestillasjon. Oljen som skiller seg fra tas opp i kloroform. Den organiske fase vaskes to ganger med n-natronlut og med vann inntil noytral reaksjon. Det efter fordampning av opplosningsmidlet tilbakeblivende, oljeaktige h'-(3-brom-propyl-tio)-acetanilid kromatograferes på en soyle av noytralt alumi-niumoksyd /aktivitetstrinn 1/ /elueringsmiddel: benzol7. Forbindelsen smelter efter omkrystallisering fra fortynnet etanol ved 85°C
Eksempel 6.
2,2 g <1>+'-(2,3-epoksypropyltio)-acetanilid og 1,9 g l-(o-metoksy-fenyl)-piperazin oppvarmes 1 time i 20 ml etanol under tilbakelopsbetingelser. Det efter fordampning av opplosningsmidlet tilbakeblivende, oljeaktige ras . k'(o-metoksyf enyl)-1-piperazinyl7-2-hydroksy-propyl]-tio/-acetanilid opploses i eddikester og overfores ved tilsetning av alkoholisk saltsyre til hydrokloridet. Hydrokloridet smelter efter omkrystallisering fra metanol/eddiksyreetylester ved 211-212°C.
Det som utgangsmateriale anvendte h1 -(2,3-epoksypropyl-tio)-acetanilid kan fremstilles som folger: 33A g p-acetamidotiofenol innfores i en opplosning av 8,8 g natriumhydroksyd i vann. Den erholdte opplosning tilsettes under omroring 27,6 g epiklorhydrin. Reaksjonen forloper eksotermt og holdes ved avkjoling under kontroll. Reaksjonsblandingen rores om i 12 timer ved romtemperatur. Det utfallende, beige-farvede, rå h<1->(2,3-epoksypropyltio)-acetanilid vaskes med vann. Forbindelsen smelter efter omkrystallisering fra eddiksyreetylester/ cyckloheksan ved 82°C.
Eksempel 7.
I en opplosning av 120 mg natrium i 30 ml absolutt metanol innfores 0,75 g p-acetamidofenol. Blandingen tilsettes l, h g 1-klor-2-hydroksy-3-/<1>+-(o-metoksyfenyl)-l-piperazinyl7-propan og oppvarmes20 timer ved tilbakelopsbetingelser. Det utfallende na-triumklorid filtreres fra. Filtratet dampes inn til torrhet. Det tilbakeblivende ras . k * - [ 3-/ J+-(o-metoksyf enyl) -l-piperazinyl7-2-hydroksy-propoksy]-acetanilid overfores efter tilsetning av alkoholisk saltsyre inntil kongosur reaksjon til hydrokloridet, som efter omkrystallisering fra metanol smelter ved 228-230°C.
Eksempel 8.
0,73 g ras.<t>f<1->/3-(1-piperazinyl)-2-hydroksy-propoksy7-acetanilid-hydroklorid, 0,3^ g kaliumhydroksyd og 0,32 g o-klornitrobenzol oppvarmes 12 timer i 20 ml n-butanol under tilbakelopsbetingelser. Opplosningsmidlet dampes av under redusert trykk. Resten tas opp i kloroform. Oppløsningen vaskes med vann og dampes inn til torrhet. Det tilbakeblivende ras A1-[3-/^-(o-nitrofenyl)-1-piperazinyl7-2-hydroksy-propoksy]-acetanilid renses ved adsorbsjon på kiselgel /elueringsmiddel: metanol7. Hydrokloridet smelter ved 2^3°C
0,^5 g av den foranstående, erholdte forbindelse opploses i 200 ml etanol (95 % x s) under svak oppvarmning og hydrogeneres i nærvær av 50 mg platindioksyd ved romtemperatur. Hydrogeneringen avbrytes efter opptagelse av den teoretiske hydrogenmengde. Katalysatoren filtreres fra. Filtratet gjores kongosurt med etanolisk saltsyre og dampes inn til torrhet under redusert trykk. Det tilbakeblivende ras. k1 - f 3- Zp-(o-aminofenyl)-l-piperazinyl7--2-hydroksy-propoksy]-acetanilid-hydroklorid smelter efter omkrystallisering fra etanol/eddiksyreetylester ved 232-23^.C.
Eksempel 9.
1,0 g o-[3-/5is-(2-kloretyl)-amino7-propoksyj!-nitrobenzol, 0,3
g o-anisidin oppvarmes 8 timer i 20 ml n-butanol under tilbakelopsbetingelser. Reaksjonsblandingen tilsettes derpå 150 mg kaliumkarbonat, oppvarmes ytterligere 2h timer under tilbakelopsbetingelser og ekstraheres derefter med vann. Det vanndige eks-trakt vaskes med eddiksyreetylester, gjores alkalisk og ekstraheres med kloroform. Kloroformekstraktet dampes inn til torrhet. Det tilbakeblivende o-[3-/^-(o-metoksy-fenyl)-l-piperazinyl7-propoksy]-nitrobenzol kan på vanlig måte overfores til hydrokloridet. Hydrokloridet smelter efter omkrystallisering fra metanol/eter ved 195-196°C.
0,8 g av foranstående erholdte forbindelse opploses i lOOml etanol (95 %' s) og hydrogeneres i nærvær av 50 mg platindioksyd ved romtemperatur. Hydrogeneringen avbrytes efter opptagelse av den teoretiske hydrogenmengde. Katalysatoren filtreres av. Filtratet gjores kongosur med etanolisk saltsyre og dampes inn til torrhet under redusert trykk. Det tilbakeblivende o-(3-/<!>+-(o-metoksy-fenyl)-l-piperazinyl7-propoksyj-anilin-dlhydroklorid smelter efter omkrystallisering fra metanol/etylacetat ved 253 °C
Det som utgangsforbindelse anvendte o-f3-/Bis-(2-kloretyl)-amino7-propoksy]-nitrobenzol kan fremstilles som folger: 28 g o-(3-brompropoksy)-nitrobenzol, 10,1 g dietanolamin, 25 g kaliumkarbonat, noen krystaller kaliumjodid, 250 ml isopropanol og 30 ml vann oppvarmes 2h timer under tilbakelopsbetingelser. Opplosningsmidlet dampes av under redusert trykk. Resten tas opp i 50 ml kloroform og 50 ml vann. Kloroformfasen skilles fra, torkes over kaliumkarbonat og dampes inn. Det tilbakeblivende o-[3-/Bis-(2-hydroksyetyl)-aminoZ-propoksyj-nitrobenzol overfores ved tilsetning av alkoholisk saltsyre til hydrokloridet, som efter omkrystallisering fra etanol/eddiksyreetylester smel- •
ter ved 90-91°C.
1.6 g av den foranstående, erholdte forbindelse suspenderes i 20 ml metylenklorid og tilsettes 1,<*>+ g tionylklorid. Blandingen oppvarmes 30 minutter under tilbakelopsbetingelser. Den klare opplosning som danner seg dampes inn til torrhet under redusert trykk. Det tilbakeblivende o-[3-/bis-(2-kloretyl)-amino7-propoksy]-nitrobenzol smelter efter omkrystallisering fra metanol/ eter ved 133-135°C.
Eksempel 10.
1.7 g rasA1 -C3-amino-2-hydroksy-propoksy)-butyranilid, 1,25 g bis-N,N-(2-brometyl)-o-anisidin, 0,56 g kaliumhydroksyd i 50 ml n-butanol og 3 dråper vann oppvarmes 20 timer under tilbakelopsbetingelser. Opplosningsmidlet dampes av under redusert trykk. Resten tas opp i kloroform. Kloroformekstraktet vaskes med vann og dampes inn. Det tilbakeblivende ras. h'-[3-A--(p-metoksy-fenyl)-l-piperazinyl7-2-hydroksy-propoksyj-butyranilid renses ved adsorbsjon på kiselgel /elueringsmiddel: metanol7. Fp. 152°C.
Det som utgangsforbindelse anvendte ras. h'-(3-amino-2-hydroksy-propoksy)-butyranilid kan f.eks. fremstilles som folger: 12,0 g h1 -(2,3-epoksy-propoksy)-butyranilid innfores under omroring i 1 time i 250 ml av en opplosning av ammoniakk i metanol (ca. 10$'s). Reaksjonsblandingen forble 2h timer ved romtemperatur og efter tilsetning av ytterligere 10 ml av en vanndig ammoniakk-opplosning fikk den stå ytterligere 12 timer i kulden. Blandingen ble derefter filtrert. Filtratet dampes inn under redusert trykk. Det tilbakeblivende ras.*+' - (3-amino-2-hy-droksy-propoksy)-butyranilid smelter efter omkrystallisering fra eddiksyreetylester ved 138-1<1>+0<0>C.
Eksempel 11.
0,2 g ras A'-[3-/5-(o-anisidino-etyl)-amino7-2-hydroksy-propok-syj-butyranilid og 0,1 g 1,2-dibrometan oppvarmes 12 timer på dampbad. Reaksjonsblandingen ekstraheres efter avkjoling med eter. Ekstraktet filtreres og dampes inn under redusert trykk.
Resten tas opp i natronlut og kloroform. Kloroformfasen dampes inn. Det tilbakeblivende rasA' -^-/^-C o-metoksy-f enyl)-1-pipera-zinyl7-2-hydroksy-propoksy]-butyranilid renses ved adsorbsjon på kiselgel /elueringsmiddel: eddiksyreetylester/. Den erholdte base kan på vanlig måte overfores til dihydrokloridet. S.p. 215°C (fra etanol).
Det som utgangsforbindelse anvendte ras A'-(3-/2-(o-anisidino-etyl)-amino7-2-hydroksy-propoksyJ-butyranilid kan fremstilles f.eks. som folger: 12,0 g <*>+'-(2,3-epoksy-propoksy)-butyranilid tilsettes 50 ml metanol, 50 ml etylenimin og spor av kaliumhydroksyd. Reaksjonsblandingen får stå 12 timer ved romtemperatur. Det overskytende etylenimin og opplosningsmidlet dampes av under redusert trykk. Det tilbakeblivende rasA '-/3~-(1-aziridinyl)-2-hydroksy-propoksy7-butyranilid smelter efter to gangers omkrystallisering fra eddiksyreetylester ved 108-110°C.
5,6 g ras. h'-/3-(1-aziridinyl)-2-hydroksy-propoksy7-butyrani-lid og 2,5 g o-anisidin opploses i 25 ml metanol og tilsettes en opplosning av 5,6 ml maleinsyre i 10 ml metanol. Reaksjonsblandingen får stå 72 timer ved romtemperatur. Opplosningsmidlet dampes derefter av under redusert trykk. Basen frigis ved tilsetning av overskytende 1 n natronlut og ekstraheres med kloroform. Kloroformekstraktet dampes inn. Det tilbakeblivende rasA' -/3-/2- (o-anisidino-etyl)-amino7-2-hydroksy-propoksy/-bu-tyraniiid renses ved adsorbsjon på kiselgel /elueringsmiddel: metanol7. Forbindelsen smelter efter omkrystallisering fra eddiksyreetylester ved 103-10<1>+°C.
Eksempel 12.
U-,06 g ras.2' -/3-A-f enyl-l-piperazinyl)-2-hydroksy-propoksy7-acetanilid-hydroklorid tilsettes 20 ml saltsyre (ca. 20%'s og oppvarmes 2 timer under tilbakelopsbetingelser. Den resulteren-de opplosning dampes inn til torrhet under redusert trykk. Det tilbakeblivende ras.o-/3-A-fenyl-l-piperazinyl)-2-hydroksy-propoksy7-anilin-dihydroklorid smelter efter omkrystallisering
fra etanol/eter ved 290°C (spaltning).
På analog måte får man ved anvendelse av: ras.2<1> -[3-</>^-(o-metoksyfenyl)-piperazinyl7-2-hydroksy-propoksy]-acetanilid-hydroklorid
ras-, o- [3-/^- (o-metoksyf enyl) -l-piperazinyl7-2-hydroksy-propoksy]-anilin-trihydroklorid, s.p. 260-262°C (spaltning) (fra metanol/eddiksyreetylester/eter)
ras. 2 1 -f 3-/*+- (o-metoksyf enyl) -l-piperazinyl7-2-hydroksy-propoksyj-N-metyl-acetanilid
ras.o-[3-/^-(o-metoksy-fenyl)-l-piperazinyl7-2-hydroksy-propoksy]-metylanilin, s.p. 198°C (fra metanol).
Eksempel 13.
Til en opplosning av h ,1 g ras.o-[3-/<I>+-(o-metoksyfenyl)-l-piperazinyl7-2-hydroksy-propoksy]-anilin i 10 ml absolutt benzol og 5 ml absolutt pyridin tilsettes dråpevis under isavkjoling og omroring en opplosning av 1,5 g metan-sulfonsyreklorid i 5 ml absolutt benzol. Blandingen får henstå 12 timer ved romtemperatur. Den til en fast masse stivnede reaksjonsblanding'tilsettes efter tilsetning av 20 ml kloroform vann. Den organiske fase skilles fra og dampes inn. Det tilbakeblivende, oljeaktige ras.2'-[ 3-/ J+- (o-metoksyf enyl) -l-piperazinyl7-2-hydroksy-propoksyJ -metan-sulf onanilid overfores ved tilsetning av etanolisk saltsyre og eddiksyreetylester til det krystallinske hydroklorid, som efter omkrystallisering fra alkohol/eddiksyreetylester/eter smelter ved 217-218°C
På analog måte får man ved anvendelse av
o- f3-/I+- (o-metoksy-f enyl) -l-piperazinyl7-propoksy-J
anilin
21 - [ 3-/ J+- (o-metoksy-f enyl) -l-piperazinyl7-propoksyJ-metan-sulfonanilid-dihydroklorid, s.p. 200-201°C
(fra etanol/eddiksyreetylester).
Eksempel lh .
2, k g ras.o-[3-A-(o-amino-fenyl)-l-piperazinyl7-2-hydroksy-propoksyj-anilin opploses i 20 ml 3n eddiksyre og tilsettes 1 g eddiksyreanhydrid. Reaksjonsblandingen får henstå 12 timer ved romtemperatur. Opplosningsmidlet dampes av under redusert trykk. Resten tas opp i eddiksyreetylester. Opplosningen tilsettes etanolisk saltsyre. Det utfallende ras. 2'-[3-/J+- (o-acetamido-f enyl) - l-piperazinyl7-2-hydroksy-propoksyJ-acetanilid smelter efter omkrystallisering fra eddiksyreetylester ved 78-80°C.
Det som utgangsmateriale anvendte ras.o-[ 3-/ K-(o-amino-fenyl)-1-piperazinyl7-2-hydroksy-propoksyj-anilin kan fremstilles på fSi-gende måte : 2 g 2-(2,3-epoksy-propoksy)-nitrobenzol og 2,1 g 1-(o-nitrofenyl) -piperazin oppvarmes i 20 ml etanol (95 %'s) i 1-g- time under tilbakelopsbetingelser. Opplosningsmidlet fordampes under redusert trykk, resten opploses i etylacetat og ansyres med alkoholisk saltsyre inntil kongosur reaksjon. Det rasemiske o-[ 3-/ K-(o-nitrofenyl)-1-piperaziny17-2-hydroksy-propoksy]-nitrobenzol-hydroklorid smelter efter omkrystallisering fra metanol/isopropanol ved 203-205°C 1 g ras.o- [ 3-/ J+- (o-nitrof enyl)-1-piperaziny 17-2-hydroksy-propok-syj-nitrobenzol opploses i 50 ml etanol (95 %'s) og hydrogeneres med 50 mg platindioksyd ved romtemperatur under normaltrykk. Hydrogeneringen avbrytes efter opptagelse av den teoretiske hydrogenmengde. Katalysatoren filtreres av. Filtratet ansyres svakt med alkoholisk saltsyre og dampes inn til torrhet under redusert trykk. Det tilbakeblivende ras.o-[3-/*+-(o-aminof enyl)-1-piperaziny 17-2-hydroksy-propoksyJ-anilin-trihydroklorid smelter efter omkrystallisering fra metanol/eddiksyreetylester ved over 300°C.
På analog måte får man ved anvendelse av: ras. o- (3-/*+- (o-metoksy-f enyl) - 1-piperaziny 17-2-hydroksy-propoksyj-anilin
ras.2' - (o-metoksy-f enyl) -l-piperazinyl7-2-hydroksy-pro-
poksyj-acetanilid-hydroklorid, s.p. 180-182°C (fra etanol/etylacetat)
o-[3-/^-(o-metoksy-fenyl)-l-piperazinyl7-propoksyJ-
anilin 2' - [3-A-C o-metoksy-f enyl) ~l-piperazinyl7-propoksyJ-acetanilid-dihydroklorid, s.p. 218-220°C (fra etanol/etylacetat).
Eksempel 15.
h ,35 g ras. 2' - [ 3- fl- (o-metoksy-f enyl) -l-piperazinyl7-2-hydroksy-propoksy]-acetanilid suspenderes i 20 ml pyridin og oppvarmes 10 minutter efter tilsetning av 2 g eddiksyreanhydrid under tilbakelopsbetingelser. Reaksjonsblandingen helles efter 12 timers lagring ved romtemperatur i vann. Råbasen ekstraheres uttommende med kloroform. Kloroformekstraktet vaskes med vann og dampes inn under redusert trykk. Det tilbakeblivende ras. 2 1 -[ 3- fl-(o-metoksy-fenyl)-l-piperazinyl7-2-acetoksy-propoksyJ-acetanilid smelter i form av hydrokloridet ved 201-202°C.
På analog måte får man
fra ras . h1 - f3-/If- (o-metoksy-f enyl) -1-piperaziny 17-2-hydroksy-propoksy]-acetanilid
ras A 1 -[ 3- fl—(o-metoksy-f enyl) -1-piperaziny 17-2-acetoksy-propoksyj-acetanilid-hydroklorid, f.p. 175°C.
Eksempel 16.
0,5 g ras. 0-[ 3- fl—(o-metoksy-fenyl)-1-piperaziny 17-2-hydroksy-propoksy]-anilin opploses i 5 nil iseddik, tilsettes 0,5 g acet-anhydrid og får henstå 2<*>+ timer ved romtemperatur. Reaks jons-blandingen helles derpå i vann og gjores svakt alkalisk (pH ca. 9) efter tilsetning av 1 n natronlut. Basen ekstraheres uttommende med kloroform. Kloroformekstraktet vaskes med vann og dampes inn under redusert trykk. Det tilbakeblivende ras.2 1 -[3V+-(o-metoksy-fenyl)-1-piperaziny17-2-acetoksy-propoksyj-acetanilid overfores på vanlig måte til hydrokloridet. S.p. 201-202°C (fra metanol/eter).
Eksempel 17.
38,8 g ras.0-/3-/f-(o-metoksy-fenyl)-1-piperaziny1 -2-hydroksy-propoksyj-nitroberizol og 36,0 g (+) 0,0-dibenzoylvinsyre opploses i 3?00 ml varm metanol. Opplosningen avkjoles langsomt til romtemperatur. (+) 0-[ 3- fl-(o-metoksy-fenyl)-l-piperazinyl7-2-hydroksy-propoksyj-nitrobenzol-dibenzoyl-vinsyresaltet skiller seg fra ved dette i krystallinsk form. Saltet av (-)-antipoden forblir i opplosning og kan utvinnes fra denne. Saltet av (+)-antipoden smelter efter omkrystallisering fra 3200 ml metanol ved 169°C; / a7^ °=^ +36,6° /1 dimetylsulfoksyd, c = 17.
Det erholdte salt av (+)-antipoden innfores i200ml 1 n natronlut og 500 ml kloroform. Blandingen rystes. Den frie base som danner seg smelter efter omkrystallisering fra eddiksyreetylester/petroleter ved 75-77°C; / a7^ e = + l^A^ fl etanol, c = 17.
3,0 g ( + ) o-[3-/tf-(o-metoksy-fenyl)-l-piperazinyl7-2-hydroksy-propoksyj-nitrobenzol opploses i 100 ml etanol og hydrogeneres i nærvær av platinoksyd. Hydrogeneringen avbrytes efter opptagelse av den teoretiske hydrogenmengde. Katalysatoren filtreres fra. Opplosningsmidlet dampes av under redusert trykk. Det tilbakeblivende (+) o-[ 3- fl-(o-metoksy-fenyl)-1-piperaziny17-2-hydroksy-propoksyj-anilin /trihydrokloridet smelter ved 263°C (spaltning), /a/^°6<=><+> 31,8° (i H20, C = 1>7 opploses i 20 ml 3 n eddiksyre og tilsettes 1 g eddiksyreanhydrid. Opplosningsmidlet dampes efter 12 timers lagring av ved romtemperatur under redusert trykk. Resten opploses i eddiksyreetylester og tilsettes etanolisk saltsyre. Det utfallende ( + ) 21 -[ 3- fl-(o-metoksy-f enyl)-l-piperazinyl7-2-hydroksy-propoksyJ-acetanilid smelter efter omkrystallisering fra eddiksyreetylester ved 179°C; /* 7{^ 6 = + -+1,1° /1 vann, c = 17. (-)-antipoden kan oppnåes på samme måte ved behandling av ras. o-[ 3- fl-(o-metoksy-fenyl)-1-piperaziny17-2-hydroksy-propoksyJ-nitrobenzol med (-) 0,0-dibenzoylvinsyre.
Eksempel 17a.
200 mg 0-/3- (2,6-diokso-1+-f enyl-l-piperazinyl) -propoksy7-nitrobenzen i k ml absolutt -tetrahydrofuran innfores under omroring i 200 mg litiumaluminiumhydrid i h ml absolutt tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen oppvarmes h timer under tilbakelopsbetingelser, tilsettes derpå mens kaldt h ml eter og 0,25 ml vann og filtreres deretter. Filtratet ekstraheres uttommende med eter. Eterfasen dampes inn under redusert trykk. Det tilbakeblivende 0-/3-( h- fenyl-l-piperazinyl)-propoksy7-nitrobenzen isoleres ikke, men tas opp i etanol og reduseres i nærvær av platinaoksyd ved normaltemperatur og romtemperatur. Det o-/~3-( h- fenyl-l-piperazinyl)-propoksy7-anilin som ved inndampning skiller seg ut krystallinsk smelter ved 2<1>+5°C.
Det som utgangsforbindelse anvendte o-/3"-(2,6-diokso-<1>+-fenyl-l-piperazinyl) -<p>ro<p>oksyJ7-nitrobenzen kan f.eks. fremstilles ved omsetning av a) o-/3-aminopropoksy7-nitrobenzen med b) anilin-dieddiksyreanhydrid.
Begge de nevnte forbindelser er nye substanser som f.eks. er tilgjengelige på folgende måte:
a) o-/^- aminopro<p>oksY7- nitrobenzen
28 g o-nitrofenol innfores i 200 ml etanol og 16 g 50 #'ig
vandig natronlut og tilsettes langsomt 303 g 1,3-dibrompropan. Blandingen oppvarmes 13 timer under tilbakelopsbetingelser. Det dannede o-/3-brompropoksy7-nitrobenzen destilleres med vanndamp og ekstraheres fra destillatet med kloroform. Ekstraktet torkes over natriumsulfat og dampes inn under redusert trykk. Det tilbakeblivende oljelignende o-/3-brompropoksy7-nitrobenzen koker etter rektifisering i hoyvakuum ved 129°C/ 0, 0h Torr.
13 g o-/3-brompropoksy7-nitrobenzen oppvarmes sammen med 9)3 g
ftalimid-kalium 12 timer under tilbakelopsbetingelser til koking. Det dannede o-/3-(ftalimido)-propoksy7-nitrobenzen (8 g) innfores i 100 ml etanol, tilsettes 6,5 g hydrazinhydrat, oppvarmes i 1,5 timer under tilbakelopsbetingelser og oppvarmes deretter etter tilsetning av 100 ml 3-N saltsyre på ny 30
minutter til koking. Reaksjonsblandingen dampes deretter inn. Resten tas opp i vann. Den oppnådde opplosning innstilles ba-sisk og ekstraheres uttommende med kloroform. Kloroformekstraktet torkes over kaliumkarbonat og dampes inn under redusert trykk. Det tilbakeblivende o-/3-aminopropoksy7-nitrobenzen renses ved adsorpsjon på kiselgel /elueringsmiddel: etylenklorid/eter7. Forbindelsen smelter etter omkrystallisering fra etanol/eddiksyre-etylester ved 161 - 163°C.
b) Anilindieddiksyreanhydrid
h2 g kloreddiksyre, 115 g natriumkarbonat, 150 ml vann og k- 5 g
N-fenylglycin oppvarmes sammen 12 timer ved 100°C. Anilindi-eddiksyren som skiller seg ut i kulde fra reaksjonsblandingen etter tilsetning av konsentrert saltsyre til sur reaksjon smelter ved l^ h°C /spaltning7.
hO g anilindieddiksyre og 60 g eddiksyreanhydrid oppvarmes på dampbad. Anilindieddiksyreanhydridet som skiller seg ut fra den dannede klare opplosning krystallinsk i kulde smelter etter omkrystallisering fra aceton ved lh8 - 150°C.
Omsetningen av a) o-/3-aminopropoksy7-nitrobenzen med b) anilindieddiksyreanhydrid til o-/$-( h- fenyl-l-(2,6-diketopi-perazinyl)-propoksyZ-nitrobenzen kan gjennomfores som folger: 1,2 g o-/3-aminopropoksy7-nitrobenzen, i g anilindieddiksyreanhydrid og 10 ml pyridin oppvarmes 3 timer under tilbakelopsbetingelser. Det dannede 0-/3-/2-/R-(karboksymetyl)-anilino7-acetanilido7-propoksy7-nitrobenzen renses ved adsorpsjon på kiselgel /elueringsmiddel: etylenklorid7. 1 g av denne forbindelse tilsettes 5 g eddiksyreanhydrid og oppvarmes 15 minutter under tilbakelopsbetingelser. Blandingen dampes deretter inn i hoyvakuum. Det tilbakeblivende 0-/3-(2,6-diokso-^-fenyl-l-piperazinyl)~propoksy/-nitrobenzen renses ved adsorpsjon på kiselgel /elueringsmiddel: etylenklorid.7. Forbindelsen smelter etter omkrystallisering fra eddiksyreetylester/cykloheksan ved 118 - 119°C.
Claims (3)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye farmakodynamisk virksomme 1,4-substituerte piperazinderivater med den generelle formel
hvor R^ betyr amino, mono-lavere-alkylamino,
lavere alkanoylamido, N-lavere-alkyl-lavere-alkanoylamido eller lavere-alkylsulfonylamido, og 1*2 betegner hydrogen eller halogen, eller betyr hydrogen og R2 betegner lavere-alkanoylamido, R^ betyr hydrogen, lavere alkyl eller lavere alkoksy,
X betyr en oksy- eller tio-gruppe, og Y en metylen-, hydroksymetylen- eller lavere-alkanoyloksymetylen-gruppe,
såvel som syreaddisjonssalter og de optiske antipoder av disse forbindelser, karakterisert ved at man a) omsetter en forbindelse med den generelle formel
hvor R2, X og Y har foran angitte betydning,
R'^ betyr nitro, lavere-alkanoylamido eller N-lavere-alkyl-lavere-alkanoylamido, og
Z betegner halogen eller sammen med Y og metylen-
gruppen i endestilling
gruppen, med en forbindelse med den generelle formel
hvor Rt har foran angitte betydning,
eller b) omsetter en forbindelse med den generelle formel
hvor R^, R2 og X har f°ran angitte betydning
med en forbindelse med den generelle formel
hvor Y, Z og R^ har foran angitte betydning, eller c) omsetter en forbindelse med den generelle formel
hvor R'15 R2 og X har foran angitte betydning, og Y<7>betyr en metylen- eller hydroksymetylengruppe, med en forbindelse med den generelle formel
hvor har foran angitte betydning, og
Hal betegner et halogenatom,
eller d) omsetter en forbindelse med den generelle formel
hvor R, R'^ og X har foran angitte betydning, Y<11> betyr en metylengruppe, og
A betegner halogen,
med en forbindelse med den generelle formel
hvor R^ har foran angitte betydning,
eller e) omsetter en forbindelse med den generelle formel
hvor 1*2' X °9 Y' ^ar f°ran angitte betydning,
med en forbindelse med den generelle formel
hvor R og A har foran angitte betydning, eller f) omsetter en forbindelse med den generelle formel
hvor R'jp R3> x °<3 Y' ^ar foran angitte betydning,
med en forbindelse med den generelle formel
hvor A har foran angitte betydning,
eller g) desoksygenerer diketopiperazinogruppen i en forbindelse med den generelle formel
hvor R^, R^, R^, R^, X og Y<1> har foran angitte betydning,
og at man i det oppnådde produkt reduserer en nitrogruppe, forsåper "hvis onsket en acylamidogruppe, acylerer hvis onsket en aminogruppe eller en monoalkylaminogruppe, forestrer hvis onsket en hydroksymetylengruppe, og at man overforer den erholdte forbindelse med formel I eventuelt til et syreaddisjonssalt og/eller spalter opp eventuelt i de optiske antipoder.
2. Fremgangsmåte etter krav la), karakterisert ved at man omsetter 1-(o-metoksy-fenyl)-pipera
zin med 2'[eller 4']-(2-hydroksy-3-halogen [eller 2,3-epoksy]-propoksy)-acetanilid.
3. Fremgangsmåte etter krav lb), karakterisert ved at man omsetter o'[eller p]-acetamidof enol med l-[4-(o-metoksy-fenyl)-piperazinyl]-2-hydroksy-3-halogen [eller 3,3-epoksy]-propan.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH1926968A CH528516A (de) | 1968-12-24 | 1968-12-24 | Verfahren zur Herstellung von aromatischen Äthern |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO126734B true NO126734B (no) | 1973-03-19 |
Family
ID=4438418
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO695111A NO126734B (no) | 1968-12-24 | 1969-12-23 |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3701777A (no) |
JP (3) | JPS495350B1 (no) |
AT (4) | AT296314B (no) |
BE (1) | BE743494A (no) |
CA (1) | CA967965A (no) |
CH (7) | CH521354A (no) |
CS (2) | CS159259B2 (no) |
DE (1) | DE1964423A1 (no) |
DK (1) | DK136528B (no) |
ES (1) | ES374836A1 (no) |
FI (1) | FI53126C (no) |
FR (1) | FR2027036B1 (no) |
GB (1) | GB1290490A (no) |
IL (1) | IL33508A (no) |
MY (1) | MY7300260A (no) |
NL (1) | NL6919400A (no) |
NO (1) | NO126734B (no) |
SE (1) | SE361666B (no) |
Families Citing this family (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1325876A (en) * | 1969-08-15 | 1973-08-08 | Pfizer Ltd | Piperazine derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US3930004A (en) * | 1970-11-10 | 1975-12-30 | Pfizer | Method of using phenoxypropanolpiperazine compounds to lower blood pressure |
US3951983A (en) * | 1970-11-10 | 1976-04-20 | Pfizer Inc. | Phenoxypropanolpiperazines |
GB1317479A (en) * | 1970-11-10 | 1973-05-16 | Pfizer Ltd | 1-2-hydroxy-3-phenoxy or phenylthiopropyl-4-phenyl-piperazine derivatives |
FR2154493B1 (no) * | 1971-09-13 | 1975-10-31 | Kali Chemie Ag | |
BE792187A (fr) * | 1971-12-03 | 1973-03-30 | Sumitomo Chemical Co | Nouveaux derives d'alkylamines |
NL175059C (nl) * | 1974-02-23 | Boehringer Mannheim Gmbh | Bereiding van bloeddrukverlagende stoffen en van preparaten die ze bevatten. | |
GB1583372A (en) * | 1977-04-04 | 1981-01-28 | Degussa | 1-(3-(3,4,5-trimethoxyphenoxy)-2-hydroxypropyl)-4-aryl piperazine derivatives |
US4336382A (en) * | 1979-09-06 | 1982-06-22 | Hoffmann-La Roche Inc. | 1,4-Disubstituted piperazine compounds |
JPS58164583A (ja) * | 1982-03-18 | 1983-09-29 | Nippon Shinyaku Co Ltd | フエノキシプロパノ−ルアミン誘導体 |
US4616017A (en) * | 1984-06-04 | 1986-10-07 | Merck & Co., Inc. | Aminohydroxypropoxy substituted aryl compounds |
FR2568878B1 (fr) * | 1984-08-07 | 1986-11-21 | Cortial | Nouveaux derives de (phenylpiperazinylethylamine ethoxy)-4 phenol, leur methode de preparation et leur application therapeutique |
EP0179009A1 (fr) * | 1984-09-19 | 1986-04-23 | Cortial S.A. | Nouvelles n1-(aminoalcoxy)-4 isopropyl-5 phénoxy)-2 éthyl n4-phényl pipérazines, leur méthode de préparation et leur application thérapeutique |
GB8619472D0 (en) * | 1986-08-09 | 1986-09-17 | Pfizer Ltd | Anti-arrhythmia agents |
US4906634A (en) * | 1988-03-08 | 1990-03-06 | Schering A.G. | Novel N-[4-(aminosubstituted)phenyl]methanesulfonamides and their use as cardiovascular agents |
FR2632641B1 (fr) * | 1988-06-13 | 1990-10-12 | Irceba | ((aryl-4-piperazinyl-1)-2 ethoxy)-3 p-cymene, les derives ortho, meta, para monosubstitues ou disubstitues sur le noyau phenyle dudit produit, le procede de preparation desdits derives, et les medicaments contenant lesdits composes comme principe actif |
US5051423A (en) * | 1988-07-13 | 1991-09-24 | Schering Ag | Derivatized alkanolamines as cardiovascular agents |
US5614526A (en) * | 1995-06-09 | 1997-03-25 | Hoffmann-La Roche Inc. | Use of phenoxy-piperzine derivatives |
DE69828317T2 (de) * | 1997-10-31 | 2005-05-25 | Daiichi Suntory Pharma Co., Ltd. | Verfahren zur Herstellung von N-((4-Phenyl)methylphenyl)piperazinen |
AU2013259551B2 (en) * | 2012-05-09 | 2017-11-02 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Heteroaryl compounds and methods of use thereof |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR1382420A (fr) * | 1963-01-14 | 1964-12-18 | Ciba Geigy | Procédé pour la préparation de diaza-cyclo-alcanes, entre autres de la 1-(2-hydroxy-3-phénoxy-propyl)-4-(2-méthyl-phényl)-pipérazine |
-
0
- CA CA069*7A patent/CA967965A/en not_active Expired
-
1968
- 1968-12-24 CH CH256971A patent/CH521354A/de not_active IP Right Cessation
- 1968-12-24 CH CH257471A patent/CH506536A/de not_active IP Right Cessation
- 1968-12-24 CH CH1926968A patent/CH528516A/de not_active IP Right Cessation
- 1968-12-24 CH CH257271A patent/CH506534A/de not_active IP Right Cessation
- 1968-12-24 CH CH257371A patent/CH506535A/de not_active IP Right Cessation
- 1968-12-24 CH CH257171A patent/CH521356A/de not_active IP Right Cessation
- 1968-12-24 CH CH257071A patent/CH521355A/de not_active IP Right Cessation
-
1969
- 1969-12-04 US US882297A patent/US3701777A/en not_active Expired - Lifetime
- 1969-12-09 IL IL6933508A patent/IL33508A/xx unknown
- 1969-12-16 GB GB1290490D patent/GB1290490A/en not_active Expired
- 1969-12-19 FI FI3703/69A patent/FI53126C/fi active
- 1969-12-22 BE BE743494D patent/BE743494A/xx unknown
- 1969-12-22 CS CS798972*1A patent/CS159259B2/cs unknown
- 1969-12-22 CS CS845769A patent/CS159258B2/cs unknown
- 1969-12-22 DK DK680869AA patent/DK136528B/da unknown
- 1969-12-23 DE DE19691964423 patent/DE1964423A1/de active Pending
- 1969-12-23 ES ES374836A patent/ES374836A1/es not_active Expired
- 1969-12-23 FR FR696944582A patent/FR2027036B1/fr not_active Expired
- 1969-12-23 AT AT1199569A patent/AT296314B/de not_active IP Right Cessation
- 1969-12-23 AT AT199271A patent/AT296318B/de not_active IP Right Cessation
- 1969-12-23 AT AT199171A patent/AT296317B/de not_active IP Right Cessation
- 1969-12-23 SE SE17878/69A patent/SE361666B/xx unknown
- 1969-12-23 NO NO695111A patent/NO126734B/no unknown
- 1969-12-23 AT AT01993/71A patent/AT296319B/de not_active IP Right Cessation
- 1969-12-24 NL NL6919400A patent/NL6919400A/xx unknown
-
1971
- 1971-03-16 JP JP46014651A patent/JPS495350B1/ja active Pending
- 1971-03-16 JP JP46014649A patent/JPS495348B1/ja active Pending
- 1971-03-16 JP JP46014650A patent/JPS495349B1/ja active Pending
-
1973
- 1973-12-30 MY MY260/73A patent/MY7300260A/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
BE743494A (no) | 1970-06-22 |
IL33508A0 (en) | 1970-02-19 |
JPS495350B1 (no) | 1974-02-06 |
AT296318B (de) | 1972-02-10 |
DK136528B (da) | 1977-10-24 |
GB1290490A (no) | 1972-09-27 |
CS159259B2 (no) | 1974-12-27 |
CA967965A (en) | 1975-05-20 |
SE361666B (no) | 1973-11-12 |
CH528516A (de) | 1972-09-30 |
CH521355A (de) | 1972-04-15 |
AT296314B (de) | 1972-02-10 |
US3701777A (en) | 1972-10-31 |
FI53126C (no) | 1978-02-10 |
ES374836A1 (es) | 1972-01-16 |
AT296317B (de) | 1972-02-10 |
CH521354A (de) | 1972-04-15 |
CH506535A (de) | 1971-04-30 |
IL33508A (en) | 1974-05-16 |
CH506536A (de) | 1971-04-30 |
FI53126B (no) | 1977-10-31 |
DK136528C (no) | 1978-03-28 |
FR2027036B1 (no) | 1973-01-12 |
JPS495348B1 (no) | 1974-02-06 |
CS159258B2 (no) | 1974-12-27 |
FR2027036A1 (no) | 1970-09-25 |
MY7300260A (en) | 1973-12-31 |
NL6919400A (no) | 1970-06-26 |
JPS495349B1 (no) | 1974-02-06 |
DE1964423A1 (de) | 1970-07-30 |
AT296319B (de) | 1972-01-15 |
CH521356A (de) | 1972-04-15 |
CH506534A (de) | 1971-04-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO126734B (no) | ||
NO118710B (no) | ||
EP0109562B1 (en) | Succinimide derivatives and their production | |
NO162176B (no) | Middel for bekjempelse av plantesykdommer og anvendelse derav. | |
NO155805B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 2-(4-(difenylmethyl)-1-piperazinyl)-eddiksyrer og deres amider og ikke-toksiske salter. | |
US3674799A (en) | (4'-(phenyl-3 6-dihydro-1-(2h)-pyridyl)-2-hydroxy propoxy-anilides and derivatives thereof | |
US4404384A (en) | O-[3-(4-Substituted-piperazin-1-yl)-2-hydroxypropyl]-hydroxylamines | |
NO164351B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 5-alkyl-l-fenyl-2-piperazinoalkylpyrazolin-3-on-forbindelser. | |
NO152064B (no) | Utvidet stiveranordning for en selvreisende vinge | |
NO137965B (no) | Analogifremgangsm}te for fremstilling av nye cykliske terapeutisk aktive urinstoffderivater og salter av disse med farmas¦ytisk akseptable syrer | |
NO122124B (no) | ||
DE2737630C2 (no) | ||
US4442102A (en) | 1,5-Diphenylpyrazolin-3-one compounds, process and intermediates for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same | |
NO781556L (no) | Benzimidazol-derivater. | |
US3706755A (en) | Certain 4(3-(4-(phenyl)-3,6-dihydro-1(2h)pyridyl)-2 - hydroxy-propoxy)-benzophenones | |
NO162907B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive bis-(piperazinyl-resp. homopiperazinyl)-alkaner. | |
US3822266A (en) | (3-(1-piperazinyl)-2-hydroxy-propoxy)acetanilides | |
NO814468L (no) | Tiazolinderivater, fremgangsmaate til deres fremstilling, deres anvendelse samt farmasoeytiske preparater paa basis av disse forbindelser | |
US3282942A (en) | Substituted cycloalkanoindoles | |
DK158944B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede methylimidazolforbindelser | |
NO138250B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive benzylaminer | |
US3317527A (en) | 3a and 5a tertiaryamino cycloalkylene of 5 to 7[alpha]benzofuranols | |
NO158184B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme 1-fenylindazol-3-on-forbindelser og deres salter. | |
US3764602A (en) | 3-(4-phenyl-1 2, 6 di keto piperazinyl)-2-hydroxy-propoxy)-aniline | |
DK145225B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-(3-trimethoxyphenoxy-2-hydroxy-propyl)-4-phenyl-piperazinderivater eller syreadditionssalte deraf |