CH506534A - Verfahren zur Herstellung von aromatischen Äthern - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von aromatischen Äthern

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Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung von aromatischen Äthern
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von aromatischen Äthern der Formel
EMI1.1     

EMI1.2     
 in der R1 Niederalkylsulfonylamido, R2 Wasserstoff oder
Halogen, R3 und R4 je Wasserstoff, Niederalkylsulfonyl amido, Halogen, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy darstellen, X eine Oxy- oder Thiogruppe bedeutet und
Y eine Methylen-, Hydroxymethylen-, Niederalkanyloxy methylen oder die Carbonylgruppe bezeichnet.



   Die vorstehend genannten niederen Alkylreste sind Alkylreste mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen. Sie können verzweigt oder unverzweigt sein, wie beispielsweise der Methyl-, Äthyl- oder Isopropylrest. Auch die niederen Alkoxyreste können gegebenenfalls verzweigt sein und enthalten vornehmlich bis zu 6 Kohlenstoffatome, wie z.B. der Methoxy-, Äthoxy- oder Isopropoxyrest. Von den Halogenatomen sind Fluor und Chlor bevorzugt.



   Die niederen Alkylsulfonylreste leiten sich von der durch niederes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituierten Schwefelsäure ab. Als Beispiele können der Methylsulfonyl- oder Äthylsulfonylrest als Substituenten der Aminogruppe genannt werden. Unter diesen ist der Methylsulfonylrest bevorzugt.



   Als repräsentative Vertreter der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungsklasse können genannt werden:    rac.2'- {3-[4-(o-Methoxy-phenyi) 1 -piperazinylj -2 -hy- droxy-propoxy} -methan-sulfonanilid    rac. 2' - {3 -   [4-(o-Methoxy-phenyl)-l piperazinyl]-pro    poxy} -methan-sulfonanilid.



   Die Verbindungen der Formel I werden erfindungsgemäss dadurch hergestellt, dass man eine Verbindung der Formel
EMI1.3     
 in der R'1 Amino und R'3 und R'4 je Wasserstoff, Amino, Halogen, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy bedeuten, mit einem Niederalxylsulfonylhalogenid behandelt.



   Die Aminogruppe in den Verbindungen der Formel II kann in an sich bekannter Weise unter milden Bedingungen z.B. durch Behandeln mit einem Niederalkylsulfonylhalogenid N-acyliert werden. Die N-Acylierung wird zweckmässig in Gegenwart einer Base, beispielsweise in   Gegenwart von Pyridin oder Triäthylamin in der Kälte, vorzugsweise bei etwa 0 bis etwa   50C    durchgeführt.



   Die Ausgangsverbindungen der Formel II können z.B. dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der Formel
EMI2.1     
 in der R"1 Nitro oder nieder Alkanoylamido bedeutet, mit einer Verbindung der Formel
EMI2.2     
   in der R"3 und R"4 je Wasserstoff, Nitro, Halogen, nie-    deres Alkyl oder niederes Alkoxy darstellen, Z Halogen. Niederalkylsulfonyloxy, Arylsulfonyloxy oder zusammen mit Y und der endständigen Methylengruppe die Gruppe
EMI2.3     
 bezeichnet, umsetzt, und dass man eine im erhaltenen Produkt vorhandene Nitrogruppe reduziert, eine Niederalkanoylami   d ogruppe    verseift.



   Die Ausgangsverbindungen der Formel III, z.B. das o-Acetamidophenol, sind gemeinhin bekannte Verbindungen.



   Die Reaktionskomponenten der Formel IV sind ebenfalls bekannte Verbindungen. Die entsprechenden Tosyloxyverbindungen werden zweckmässig durch Umsetzen der entsprechenden Epoxyde mit p-Toluolsulfonsäure hergestellt.



   Die Umsetzung von Verbindungen der Formel III   rnit    Verbindungen der Formel IV zu Verbindungen der Formel I wird z.B. in der Weise durchgeführt, dass man eine Phenolat der Formel III mit einer Halogen- oder Alkyl- bzw. Aralkylsulfonyloxyverbindung der Formel IV veräthert, oder dass man ein Phenol der Formel III mit einem Epoxyd der Formel IV umsetzt. Eine vorteilhafte Ausführungsform besteht darin, dass man die Verbindung der Formel III mit Hilfe eines Alkalimetallalkanolates in das Alkalisalz überführt und in einem zwischen der Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich mit der Verbindung der Formel IV reagieren lässt.



   Verwendet man das Epoxyd einer Verbindung der Formel IV, so führt man die Umsetzung mit einer Verbindung der Formel III vorzugsweise in Gegenwart einer katalytischen Menge einer organischen oder anorganischen Base. z.B. in Gegenwart von Pyridin oder Kaliumhydroxyd in einem polaren Lösungsmittel, insbesondere in einem niederen Alkanol wie Äthanol oder in einem cyclischen Äther wie Dioxan, tunlich in einem zwischen der Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich durch.



   Erhaltene Verbindungen, die eine Nitrogruppe enthalten, werden in an sich bekannter Weise zweckmässig auf chemischem oder katalytischem Wege, z.B. mit Hilfe von Zinn/Salzsäure oder mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators reduziert. Die Hydrierung wird bevorzugt in einem Alkohol, insbesondere in Äthanol in Gegenwart von Palladium-Kohle oder Platindioxyd als Katalysator unter Normaldruck bei Raumtemperatur durchgeführt.



   Erhaltene Verbindungen, in der R"1 eine Alkanoylamidogruppe darstellt, werden in an sich bekannter Weise mit sauren oder alkalischen Agentien, z.B. mit Hilfe von verdünntem, wässrigem Alkali oder wässeriger Säure verseift. Die Verseifung wird vorteilhaft mit einer 20%igen wässerigen Chlorwasserstoffsäure bei erhöhter Temperatur. insbesondere bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt.



   Die Verbindungen der Formel I, in der Y eine Hydroxymethylengruppe darstellt, fallen als Racemate an.



  Diese, sowie insbesondere die entsprechenden nitrosubstituierten Verbindungen können in bekannter Weise, zum Beispiel mit Hilfe von optisch aktiven Säuren wie Weinsäure, in die- optischen Antipoden aufgetrennt werden.



   Die Verbindungen der Formel I bilden mit anorganischen oder organischen Säuren Additionssalze. Als Beispiele können genannt werden:- Salze mit Halogenwasserstoffsäuren, insbesondere mit Chlor- oder   Bromwas!    serstoffsäure, Salze mit Mineralsäuren, beispielsweise mit Schwefelsäure oder auch Salze mit organischen Säuren, z. B. mit Benzoesäure, Essigsäure, Weinsäure, Zitronensäure oder Milchsäure.



   Die erfindungsgemäss herstellbaren aromatischen Äther sind hypotensiv wirksam. Das (+)   2'-(3-[4-(o-Me-      thoxy-phenyl)-l-piperazinyl] - 2 - hydroxy- propoxy)-acet-    anilid, ein repräsentativer Vertreter dieser Verbindungsklasse, ist besonders stark hypotensiv wirksam. Die Toxizität dieser Verbindung ist sehr gering. Bei Mäusen und Ratten liegt die letale Dosis   (LD,,)    bei oraler Verabreichung bei über 300 mg/kg. Die blutdrucksenkende Wirkung tritt bei Hunden bereits bei einer Dosis von 0,3 mg p.o./kg auf. Verbindungen der Formel I, in der R1 Acylamido, R2 und   R3    Wasserstoff,   Rw    Wasserstoff oder Alkoxy darstellen, X eine Oxygruppe bedeutet und Y eine Hydroxymethylengruppe bezeichnet, nehmen eine Vorzugsstellung ein.



   Die aromatischen Äther der Formel I können als hypotensiv wirksame Mittel zur Bekämpfung des krankhaften Bluthochdruckes, insbesondere zur Bekämpfung der essentiellen Hypertonie, verwendet werden, und zwar in Form pharmazeutischer Präparate, die diese Verbindungen oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeignet pharmazeutischen, organischen oder   anbrganischen    inerten Trä   ger    enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form oder in   flüssiger    Form vorliegen. Die Präparate können auch noch zusätzlich andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

 

   Beispiel
In eine Lösung von 4,1 g rac.   o-(3-[4-(o-Methoxyphe-      nyl)- 1 -piperazinyl]-2-hydroxy-propoxy} -anilin    in 10 ml abs. Benzol und 5 ml abs. Pyridin wird unter Eiskühlung und Rühren eine Lösung von 1,5 g Methan-sulfonsäurechlorid in 5 ml abs. Benzol eingetropft. Das Gemisch bleibt 12 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Das zu einer festen Masse erstarrende Reaktionsgemisch wird nach Zugabe von 20 ml Chloroform mit Wasser versetzt.  

 

  Die organische Phase wird abgetrennt und eingedampft.



  Das zurückbleibende ölige rac.   2'-(3-[4-(o-Methoxy)-1-      -piperazinyl] -2-    hydroxy - propoxy} -methan-sulfonanilid wird durch Zugabe von   äthanolischer    Salzsäure und Essigsäureäthylester in das kristalline Hydrochlorid übergeführt, das nach dem Umkristallisieren aus Alkohol-Essigsäureäthylester-Äther bei   217-218     C schmilzt.



   In analoger Weise erhält man bei Einsatz von   o- {3 -[4-(o -Methoxy-phenyl)- 1 -piperazinyl] -propoxy} -    -anilid das 2'- {3-[4-(o-Methoxy-phenyl)- 1 -piperazinyl]-propoxy}   -methansulfonanilid-dihydrochlorid.   



  Smp.   200-2010    C (aus   Äthanol/Essigsäureäthylester).

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH
    Verfahren zur Herstellung von aromatischen Äthern der Formel t EMI3.1 in der R1 Niederalkylsulfonylamido, R3 Wasserstoff oder Halogen, R5 und R4 je Wasserstoff, Niederalkylsulfonylamido, Halogen, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy darstellen, X eine Oxy- oder Thiogruppe bedeutet und Y eine Methylen-, Hydroxymethylen, Niederalkanoylmethylen- oder die Carbonylgruppe bezeichnet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II EMI3.2 in der R' Amino und R'3 und R' je Wasserstoff, Amino, Halogen, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy bedeuten, mit einer Niederalkylsulfonylhalogenid behandelt.
    UNTERANSPRüCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI3.3 in der Y' eine Methylen- oder Hydroxymethylengruppe bezeichnet, mesyliert.
    2. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Verbindung der Formel I in ein Säureadditionssalz überführt.
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