DE1620316C - 3 Phenylisoxazolverbindungen und ihre Herstellung - Google Patents

Description

N-A-C

__r_J^;

in der A. R und R₁ die oben angegebene Bedeutung besitzen, in an sich bekannter Weise mit einem komplexen Metallhydrid in einem inerten Lösungsmittel reduziert.

3. Pharmazeutisches Präparat, bestehend aus einer Verbindung der allgemeinen Formel.I zusammen mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.

Die Erfindung betrifft Isoxazolverbindungen der allgemeinen Formel

R₁

■y ~%

Die Isoxazolverbindungen der allgemeinen Formel 1 können erfindungsgemäß durch Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel

R O

N—A—C-R,

in dor A. R und R, die gleichen Bedeutungen wie oben angesehen besitzen, mit einem komplexen Metallhvdnd in an sich bekannter Weise in einem inerten Lösungsmittel hergestellt werden.

Beispiele für die als Ausgangsmaterial verwendeten Aminoalkano\lisoxazol\ erbindungen der allgemeinen Formel II sind

3-^T)'ienvl-5-dimcthyian:inoacetylisoxazol.
-diathylaminoacetylisoxazol.
-pipendinoaeeulisoxazol.
-morpholinoacetyhsoxa/ol.
-thiomorphoiiiioucetylisoxazol,
-p\rrolidinoacet>lisoxazol,
(2-dimeth\laminopropion>l)-isoxazol. -(2-diath\laminopropionyl)-'soxazol
-|3-morpholinopropionyl)-isoxazol.
-(4-diniethylaminobutyryll-isoxazol.
-(4-diäth\laminobutyryl)-isoxazol.
■(4-dibutylaminobutyryl)-isoxazol und -l4-pyrrolidinobutyryl)-isoxazol.

3-Phenyl-3-Phenyt-3-Phenyl-3-Phenyl-3-Phenyl-3-Phenyl-3-Phen\l-3-Phen\l-3-Phen\l-3-Phen\l-3-Phenvl-3-Phenvl-

OH

in der A eine geradkettige oder verzweigte niedermolekulare Alkylengruppe bedeutet und R und R₁, die untereinander gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder niedermolekulare Alkylgruppen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Azacycloheptyl-, Piperazino-, Morpholino- oderThiomorpholinogruppe darstellen, und ihre pharmazeutisch annehmbaren nicht toxischen Salze.

Die ernndungseemaße Reduktion der Aminoalkanoylisoxazolverbindungen der allgemeinen For-

mel H mit einem komplexen Metallhydrid, z. B. Lithiumaluminiumhydrid. Lithiumborhydrid. Natriumborhydrid oder Kaliuniborhydrid, in einem inerten Lösungsmittel kann in einem weiten Temperaturbereich von Zimmertemperatur (10 bis 30 C) bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt werden. Als inertes Lösungsmittel, das als Reaktionsmedium dient, kann man beispielsweise Äther. Tetrahydrofuran. Dioxan. Wasser, wäßrige Alkanole oder Alkanole je nach der Reaktivität der als Ausgangsmaterial verwendeten Aminoalkanoylisoxizolverbindung und des Reduktionsmittels wählen.

Die 3-rhenylisoxazolverbindungen der allgemeinen Formel I können in ihre Salze übergeführt werden, beispielsweise durch Behandlung der Base mit einer Säure, z. B. Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-. Jodwasserstoff-, Schwefel-. Kohlen-, Essig-, Propion-, Zitronen-. Wein-, Bernstein-, Salicyl-, Benzoe- oder Palmitinsäure in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Wasser. Methai.ol. Äthanol, Äther, Benzol oder Toluol. Dabei entstehen die entsprechenden Hydrochloride. Hydrobromide, Hydrojodide, Sulfate, Carbonate, Acetate, Propionate. Citrate, Tartrate, Succinate, Salicylate. Benzoate oder Falmitate.

Die erfindungsgemäß erhältlichen Isoxazolverbindüngen (I) und nicht toxische Salze davon sind als Antipyretica. Analgetica, Hustenmittel und entzündungshemmende Mittel von Bedeutung. Sie können in verschiedenen üblichen Darreichungsformen verabreicht werden, beispielsweise oral in Form von Tabletten, die z. B. aus einer wirksamen Einzeldosis der erfindungsgcmäß erhältlichen aktiven Verbindungen und einem größereren Teil eines üblichen Trägers bestehen können.

Versuehshcricht

Verschiedene 3-Phen\ liso.\a/oh erbindungen der allgemeinen Formel 1 wurden au!" ihie Toxi/iüi und Akiiwtäi geprüft und mit der bekannten \erwendunu OxoLimin^l verglichen. 1:% wurden !Viiiende Test" niethuden angewandt:

1. Die Ti'., >ät wurde durch subcutane Verahreichnng an je 10 DS-Mäuse 115 bis 17 ü. mannlich _!0 i:mi weiblich) bestimmt (B Ί ι s s. .-\mn. Appl. Bio!.. 22. !935. S. 154 bis 307. J. 11. Nord'ne ■.iriii P F.. S i e g 1 e r. Animal and clirical pharmac.-ioyic technique in drug eraiuation. Year Book Medical Publishers Inc.. 1964. S. 36 biv 54j. ,^

Z Die antipyrelische Aktmtai ist als Yerminderunsi der Körpertemperatur \on Mausen bei vubcui.mer Verabreichung der 'Festverbindung an je s DS-Müuse 115 bis Γι: männlich und weibhchi m einer Di^'s von HM) mg kg Körpergewicht an-.jeiieben (A.W. Lessin et al. But. Journal Pharmacol.. 12. 1957. S. 24^ bis 250).

Die analgetische Aktivität v. urde nach der modifizierten Methode von Haffner durch subcutane Verabreichung an je 10 DS-Mäuse 115 bis Pg. männlich und weiblicht ermittelt IH. Ogaua. HoIi a Pharmaeoiogiea .iap.. 54. 195.S. S^ 195 bis 20S. B 1 i ss.Anin. Appl. Bio!.. 22. !935. S. 134 bis 307).

Die antunllammatorische Aktivität 'si als Inhibierung von (durch 37"..ige wäßrige Formaldehydlösung erzeugtenI Ödemen in "« bei subcutaner Verabreichung der Tesivcrbindung ..in je S Wistar-Ratten (150 bis 160g. weiblich! in einer Dosis \on R)O mg kg Körpergewicht angegeben (A. U da. Folia Phnrmacoloüica .lap.. 56. I960. S. I 151 bis 1163. S. 124« bis 1 262).
Die antitussi\e Aktivität wurde durch suhcutane \ erabreichuni! an ic 15 Meerschweinchen (300 bis 400 g. männlich und weiblichI bestimmt und ist als mittlere wirksame Dosis (KD₅₁,1 gegen durch Ammoniakgas verursachtes Keuchen antreüeben (C. A. Winter et al. Journal Pharmacol. Fx. Therap. 112. 1954. S. 99 bis H)S).

Die iTgeonisse /eigt die folgen-ie Tabelle-

cu

ViI/

Akute Toxi.'iiit,

Maus (se LD₅₀

(mg ki>i 1 Antipsret'.sche
Akuvität.

Anaige- 1 _Anlunflanl. I Aniuussive h Akä

tische
Aktivität.

, malerische
Aktivität.

Nfeer-

Maus(s.ul ^; Mau-ils.c.1 , _Ratle(vcl i schweinchen

fcL>₅₀

(s.clED,,,

gkgi ' iltlOmg lg! ■ ing Vg!
>) , 41 ι 51

CTiCH-N
OH

HCI . 400 bis 600 i -7.70

44,3 j 30.88

CHCH₂N O
OH

HCl ^s 800 bis 1000 ; -4.82 \ 68 \ 26.2 j 65.0

CHCH₂N O
OH

CHCH₂CH₂N

OH
- CHCH₂CH₂N(CH,)₂

OH
Oxolamin

-CH₃CH₃N

CH

H₅

HCI i 800 bis KKKI

-3.70 ! 134

HCl I 600 bis 8(X) -3.24

Citrat

C₆H₈O, I

775

C₂H₅
*) Von der WHO vorgeschlagenes Freizeichen.

HCl ! 400 bis 500 i -3,70 i 63

39.5 I 65.0

(50 mg kg) 45.04
39.7

-0,46

159

131

30.1

6,8

65,0

43.2

i 620 316

Durch die folgenden Beispiele wird die fcrfmdung näher erläutert. Gewichtsieile stehen zu Volumieilen im gleichen Verhältnis wie Gramm zu Milliliter.

Beispiel 1

O
NCH₁C-

CK

OH

Eine Lösung von 20.0 Gewichtsteil'η 3-Phenyl-5-piperidinoacetyIisoxazol in 800 Volumteilen wasserfreiem Äthanol wird tropfenweise mit einer Lösung von 1.33 Gewichtsteilen Natriumborhydrid in 500 Volumteilen wasserfreiem Äthanol und unter Rühren bei Zimmertemperatur (10 bis 30°C) versetzt. Die erhaltene Mischung wird 1.5 Stunden bei 50 C gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung mit I0°oiger Chlorwasserstoffsäure angesäuert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt, mit 10°oiger Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Chforoformextrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in Äthanol gelöst und mit äthanolischer Chlorwasserstoffsäure behandelt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 3.2 Gewichtsteile 3-Phenyl-5-(2-piperidino-l-hydroxyäthylHsoxazol-hydrochlorid in Form farbloser Prismen. Fp. 229,5 bis 230.5 C.

Analyse Tür C₁₆H₂₀O₂N₂ · HCl:

Berechnet ... C 62.23. H 6.81, N 9,0:
gefunden .... C 62.41. H 6.96. N 9.12.

Das Ausgangsmatenal für dieses Beispiel. 3-Phcnyl-5-piperidinoacetylisoxazol. wird folgendermaßen hergestellt: Man setzt j-Phenyl-5-chlorcarbonylisoxazol mit Diazomethan in Äther bei Zimmertemperatur um, läßt das erhaltene 3-Phenyl-5-diazoacetylisoxazol mit trockenem Chlorwasserstoff in Chloroform bei Zimmertemperatur reagieren und setzt das erhaltene S-Phenyl-S-chloracetylisoxazol mit Piperidin in Benzol bei Zimmertemperatur um. 3-Phenyl-5-pipcridinoacetylisoxazol wird in farblosen Prismen. Fp. 223,5 bis 225 C erhalten. IR ·· ₍ ^Nu";', ΠΙΟατΓ¹ (HCl-SaIz). UV/.¹J::¹¹ 240 ΐημ (log , 4,25).

Beispiel 2

NCHjCH
OH

Eine L5sun2aus47 Gewichtsteilen 3-Phenyl-5-morpholinoacetvirsoxazol in 2500 Volumteilen wasser-

freiem Äthanol wird tropfenweise mit einer Lösung von 2 Gewichtsteilen Natriumborhydrid in 500 Volumteilen wasserfreiem Äthanol unter Rühren bei Zimmertemperatur (10 bis 30"C) versetzt. Man läßt die erhaltene Mischung 30 Minuten bei 50 C rühren.

Nach Abkühlen säuert man die Reaktionsmischuin: mit 10°oiger ChlorwasserstofTsäure an und engt unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird mil Wasser versetzt, mit 10°oiger Natriumhydroxydlösuny alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahier' Der Chloroformextrakt wird ..lit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcaroenat getrocknet unci eingeengt. Nach Umkristallisieren des Rückstands aus~ Äthanol erhält man 18 Gewichtsteile 3-Phen\l-5-(2-morpholino-l-hydroxyäthyl)-isoxazol als farh-.· Plättchen, Fp. 119 bis' 12θ" C.

Analyse PUrC₁₅H₁₈O₃N₂:
Berechnet ... C 65.67.
gefunden .... C 65.69.

H 6.61. N 10,21;
H6Ü3. N 10.38.

Das aus Äthanol umkristallisierte Hydrochlorid bes'eht aus farblosen Plättchen. Fp. 210 bis 211.5 C.

Analyse für C₁₅H₁₈O₃N₂ · HCl:

Berechnet ... C 57.97. H 6.12. N 9.02:
gefunden .... C 58.08, H 6.36, N 9,07.

Das Ausgangsmateria! für dieses Beispiel. 3-Phenyl-5-morpholinoacetyiisoxazol. wird foljendermaßen hergestellt: Man läßt .VPhenyl-S-chlorcarbonylisoxazol mit Diazomethan in Äther bei Zimmertemperatur reagieren, setzt das erhaltene 3-Phenylo-diazoacetylisoxazol mit trockenem Chlorwasserstoff in Chloroform bei Zimmertemperatur und dann das dabei gebildete S-Phenyl-S-chloracetylisoxazol mit Piperidin in Benzol bei Zimmertemperatur um. 3-Phenyl-5-morpholinoacetylisoxazoi wird in hellgelben Prismen. Fp. 137 bis 138 C erhalten.
UV/. I;;.;'¹¹ 240 ηΐμ (log ί 4.25).

Eine Lösung von 56 Gewichtsteilen 3-Phenyl-5-(3-dimethylaminopropionyl)-isoxazol in 800 Volumteilen wasserfreiem Äthanol versetzt man bei Zimmer-

temperatur unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 2,7 Gewichtsteilen Natriumborhydrid in 80 Volumteilen wasserfreiem Äthanol und rührt die erhaltene Mischung 30 Minuten bei 50°C. Durch Behandlung der Reaktionsmischung wie im Beispiet 2 erhält man 28 Oewichtsteile 3-Phenyl-5-(3-dimethylamino-l-hydroxypropyl)-isoxazol als farblose Prismen, Fp. 88,5 bis 90⁰C (aus Petroläther).

Analyse für CuHi₈O₁N₂:

Berechnet ... C 68,29, H 7,32, N 11,38;
gefunden .... C 68,09. H 7.60, N U.00.

Das Hydrochlotid wird durch Umkristallisieren aus einer Äthanol-Äther-Mischung in Form farbloser Plättchen, Fp. 145 bis 147° C erhalten.

Analyse für C₁₄H₁₈O₂N₂ · HCl:

Berechnet ... C 59.47, H 6,73. N 9,91;
gefunden .... C 59.60, H 6.95, N 10.21.

Das für dieses Beispiel verwendete Ausgangsmaterial 3- Phenyl-5-(3-dimethylaminopropionyl)-isoxazol wird durch Umsetzung von 3-Phenyl-S-acetylisoxazol mit Formaldehyd und Dimethylaminhydrochlorid in chlorwasserstoffsäurehaltigem Dioxan unter Rückfluß hergestellt. 3-Phenyl-5-(3-dimethylaminopropionyiyisoxazol wird uU ölige Substanz (keine physikalischen Daten bestimmbar)erhalten. IR γ £^uJ°o 1693 cm"¹.

Beispiel 4

Il

NCH₃CH₂C-

Tv=

NCH₂CH₂CH
OH

Eine Lösung von 16 Gewichtsteilen 3-Phenyl-5-(3-piperidinopropionyl)-isoxazol in 250 Volumteilen wasserfreiem Äthanol wird unter Rühren bei Zimmertemperatur tropfenweise mit einer Lösung von 1,1 Gewichtsteilen Natriumborhydrid in 40 Volumteilen wasserfreiem Äthanol versetzt. Man rührt die erhaltene Mischung 30 Minuten bei 50⁰C. Durch Behandlung der Reaktionsmischung wie im Beispiel 2 erhält man 15,5 Gewichtsteile 3 - Phenyl - 5 - (3 - piperidino -1 - hydroxypropylHsoxazol als farblose Prismen, Fp. 83 bis 84° C (aus Petroläther).

Analyse für C₁₇H₂₂O₂N₂:

Berechnet ... C 71,30, H 7,73. N 9,78:
gefunden .... C 70.89. H 7,54. N 9,58.

Durch Umkristallisieren aus einer Äthanol-Aceton-Mischung wird das Hydrochlorid in Form farbloser Prismen, Fp. 164 bis 165,5⁰C, erhalten.

Analyse Tür C_nH₂₂O₂N₂ · HCl:

Berechnet ... C 63,26, H 7,13, N 8,69;
gefunden .... C 63,14, H 7,38, N 8,99.

Das Ausgangsmaterial Tür dieses Beispiel, 3-Phenyl-5-(3-piperidinopropionyl)-isoxazol, wird durch Umsetzung von S-Phenyl-S-acetyl-isoxazol mit Formaldehyd und Piperidinhydrochlorid in chlorwasserstoffsäurehaltigem Dioxan unter Rückfluß hergestellt. 3 - Phenyl - 5 - (3 - piperidinopropionyl) - isoxazol wird in farblosen Plättchen, Fp. 93 bis 94°C. erhalten.

IR y?^uJ°<'. 1693cm"¹.

Beispiel 5

O NCH₂CH₂C

O NCH₂CH₂CH

OH

Man versetzt eine Lösung von 54 Gewichtsteilen 3 - Phenyl - 5 - (3 - morpholinopropionyl) - isoxazol in 2500 Volumteilen Äthanol bei Zimmertemperatur unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 3 Gewichtsteilen Natriumborhydrid in 120 Volumteilen Äthanol und rührt die erhaltene Mischung 2 Stunden bei 50⁰C. Die Reaktionsmischung wird wie im Beispiel 2 aufgearbeitet und liefert 51 Gewichtsteile 3- Phenyl - 5 - (3 - morpholino -1 - hydroxypropyl) - isoxazol als farblose Prismen. Fp. 88 bis 89° C (aus Petroläther).

Analyse für C₁₆H₂₀O₃N₂:

Berechnet ... C 59.16, H 6,51. N 8,63;
gefunden .... C 59,22, H 6.65, N 8,55.

Durch Umkristallisieren aus Aceton erhält man das Hydrochlorid in Form farbloser Plättchen, Fp. 151 bis 153° C.

Analyse Tür C₁₆H_1OO,N₂ HCl:

Berechnet ... C66,64, H6,99, N9,72;
gefunden ... C 66,73, H 7,05. N 9,68.

Das Ausgangsmaterial für dieses Beispiel. 3-Phenyl-5-(3-morpholinopropionyl)-isoxazol. wird durch Umsetzung von 3-Phenyl-5-acetyl-isoxazol mit Formaldehyd und Morpholinhydrochlorid in wasserfreiem Äthanol, das Chlorwasserstoffsäure enthält, unter Rückfluß hergestellt. 3-Phenyl-5-(3-morpholinopropionyD-isoxazol wird in farblosen Prismen. Fp. 103 bis 105 C, erhalten. IR >·?""·?, 1690 cm"¹.

Claims (2)

Patentansprüche:

1.3- Phenylisoxazolverbindungen der ailgemeinen Formel I

N —A —CH —■

OH

in der A eine geradkettige oder verzweigte niedermolekulare Alkylengruppe und R und R₁. die untereinander gleich oder verschieden sein können. Wasserstoffatome oder niedermolekulare Alkyigruppen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolidino-. Piperidino-. Azacycloheptyl-. Piperazino-. Morpholino- oder rhiomorpholinogruppe bedeuten, und ihre pharmazeutisch annehmbaren nicht toxischen Salze.

2. Verfahren zur Herstellung von Isoxazolverbindungen nach Anspruch 1. dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Forme! Il