CN101633625B - R-β-氨基苯丁酸衍生物的制备方法 - Google Patents
R-β-氨基苯丁酸衍生物的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101633625B CN101633625B CN2008101344720A CN200810134472A CN101633625B CN 101633625 B CN101633625 B CN 101633625B CN 2008101344720 A CN2008101344720 A CN 2008101344720A CN 200810134472 A CN200810134472 A CN 200810134472A CN 101633625 B CN101633625 B CN 101633625B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- beta
- amino
- acid derivative
- preparation
- chirality
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B57/00—Separation of optically-active compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/04—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/30—Preparation of optical isomers
- C07C227/34—Preparation of optical isomers by separation of optical isomers
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Abstract
本发明涉及手性药物中间体R-β-氨基苯丁酸衍生物(I)及其药学上可接受的盐的制备方法,通过化学合成的方法包括使用拆分剂来拆分β-氨基苯丁酸衍生物的混旋体,得到所需的具有特定光学构型的目标物。该方法包括利用拆分剂二对甲苯甲酰-L-酒石酸和二对甲苯甲酰-D-酒石酸在醇类溶剂或醇类水溶液中的成盐拆分步骤,所得到的R-β-氨基苯丁酸衍生物(I)光学纯度高,正反拆分累积总收率高达70%以上。按该方法制备的R-β-氨基苯丁酸衍生物(I)可更好地用于药物合成。
Description
技术领域
本发明涉及通过化学合成方法包括拆分方法得到单一光学构型的R-β-氨基苯丁酸衍生物(I)的方法,根据本发明的方法制备而获得的式(I)化合物可用于多种手性药物的合成。
背景技术
随着药物合成技术的发展,越来越多的含手性原子的药物倾向于被做成单一光学构型的药物,手性β-氨基苯基丁酸衍生物作为一种重要的手性药物中间体,通过手性催化还原制备的方法常见诸报道;例如参考文献:JACS.,1987,5856描述了以2,4,5-三氟苯乙酰乙酸乙酯为原料制备上述目标物的方法,用手性还原催化剂Ru-(S)-BINAP还原,得到手性的β-羟基-2,4,5-三氟苯丁酸乙酯,然后胺化得到R-β-氨基2,4,5-三氟苯丁酸乙酯;参考文献:JACS.,1986,7117介绍了筛选不同的配体进行手性氢化还原而得到手性的R-β-氨基苯丁酸衍生物的过程;PCT专利说明书WO2004085661也详细的描述了R-β-氨基苯丁酸衍生物的合成路线,该专利说明书公开了手性还原法制备上述手性中间体的方法,用S-α-苯基甘氨酸酰胺和2,4,5-三氟苯乙酰乙酰胺类衍生物反应,生成带手性配体的α,β-不饱和β-氨基-2,4,5-三氟苯基丁酸衍生物,然后用氧化铂催化手性还原,最终得到手性的β-氨基-2,4,5-三氟苯基丁酸衍生物;WO2005020920描述了用氯化环辛二烯合铑和叔丁基Josiphos催化剂还原α,β-不饱和的β-氨基-2,4,5-三氟苯基丁酸衍生物来制备上述式(I)所示的手性中间体的方法。
尽管手性还原法制备手性β-氨基苯基丁酸衍生物的文献报道很多,但是手性还原法所得到的结果往往不能让人满意。首先是该方法使用的手性还原催化剂价格往往比较昂贵,从而大幅度地提高了目标化合物的制造成本。从实践上说,虽然均相催化有可能得到较高光学纯度的目标物,但均相催化的催化剂回收困难,这往往导致合成目标化合物的成本过高,使得合成路线失去工业化生产的价值。其次是手性还原反应条件苛刻,手性还原催化剂本身不易制取,手性还原的工艺操作过程也相对繁琐。三是由于手性还原催化剂的选择性往往偏低,产物的光学纯度因此而不能令人满意,产物常常需经过多次重结晶的步骤才能达到要求,很难实现工业化大生产。相比较而言,利用拆分剂拆分得到单一光学构型目标物的方法便体现出它在上述各方面的优势。
就目前而言,用拆分剂拆分制备R-β-氨基苯丁酸衍生物,尚没有可供参考的资料。鉴于R-β-氨基苯丁酸衍生物的药用价值,寻找有效的拆分方法,通过拆分以高效率和高收率得到高光学纯度的上述R-构型的β-氨基苯丁酸衍生物是十分必要的。
发明内容
为了克服现有技术的不足之处,本发明的目的在于提供一种如式(I)所示的手性药物中间体R-β-氨基苯丁酸衍生物的制备方法,
其中式(I)中,Ar为取代的或未取代的苯基,当Ar为取代的苯基时,取代基是1-5个选自氟、甲基、三氟甲基或三氟甲氧基的基团;R1是氢或者是含1-6个碳原子的低级烷基;R2是氢或氨基保护基,包括烷氧羰基和酰基;所述的烷氧羰基选自甲氧羰基、乙氧羰基或叔丁氧羰基;所述的酰基选自甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、三氯乙酰基、苯甲酰基或苯乙酰基,
其特征在于该制备方法包括下列步骤:
(1)以所述的取代的或未取代的苯基乙酰乙酸酯作原料,与甲酸铵反应生成亚胺后用还原剂还原得到相应的β-氨基苯丁酸酯混旋体;
(2)利用手性拆分剂在醇类溶剂或醇类水溶液中成盐析晶,拆分上述步骤所得的β-氨基苯丁酸酯混旋体,得到相应的手性β-氨基苯丁酸酯和拆分剂所成的盐;
(3)游离水解上述步骤所得的手性的β-氨基苯丁酸酯和拆分剂所成的盐,或进行氨基保护得到如式(I)所示的手性药物中间体R-β-氨基苯丁酸衍生物。
在本发明的技术方案中,进一步包括将步骤(3)得到的式(I)所示的手性药物中间体R-β-氨基苯丁酸衍生物与盐酸反应生成盐酸盐。
本发明所要开公的手性药物中间体R-β-氨基苯丁酸衍生物(I)的制备方法,具有如下反应方案所示的反应过程:
优选的是,第一种产物(Ia):其中式(I)中Ar为2,4,5-三氟苯基,R1、R2均为氢原子;
优选的是,第二种产物(Ib):其中式(I)中Ar为2,4,5-三氟苯基,R1为乙基、R2为氢原子;
优选的是,第三种产物(Ic):其中式(I)中Ar为2,4,5-三氟苯基,R1为氢原子,R2为叔丁氧羰基。
为了更好的理解本发明的实质,以优选的常用手性药物中间体R-β-氨基-2,4,5-三氟苯丁酸或其药用盐的制备方法为实例,对本发明逐步加以阐述。
R-β-氨基-2,4,5-三氟苯丁酸的制备反应过程包括下列步骤:
首先以2,4,5-三氟苯乙酰乙酸酯作原料,与甲酸铵反应生成亚胺后用氰基硼氢化钠还原得到β-氨基-2,4,5-三氟苯丁酸乙酯;然后利用手性拆分剂在醇类溶剂或醇类水溶液中成盐析晶,拆分上述的β-氨基-2,4,5-三氟苯丁酸乙酯,得到相应的手性R-β-氨基2,4,5-三氟苯丁酸乙酯和拆分剂所成的盐;最后游离水解得到的手性的R-β-氨基-2,4,5-三氟苯丁酸乙酯和拆分剂所成的盐,或进行氨基保护得到如式(I)所示的手性药物中间体R-β-氨基苯丁酸衍生物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的技术方案,步骤(1)所用的还原剂为氰基硼氢化钠。步骤(2)中所述的手性拆分剂为双酰化取代的手性酒石酸,该手性酒石酸包括二苯甲酰-D-酒石酸、二苯甲酰-L-酒石酸、二对甲苯甲酰-D-酒石酸或二对甲苯甲酰-L-酒石酸。
优选地,所述的手性拆分剂选自二对甲苯甲酰-D-酒石酸或二对甲苯甲酰-L-酒石酸。
在本发明所述的制备方法中,可以单独使用所述的二对甲苯甲酰-L-酒石酸或二对甲苯甲酰-D-酒石酸;或者联合使用所述的二对甲苯甲酰-L-酒石酸或二对甲苯甲酰-D-酒石酸。
另外,在所述的手性药物中间体R-β-氨基苯丁酸衍生物的制备方法中,步骤(2)中所述的醇类溶剂为碳原子数小于3的低级脂肪醇。所述的醇类溶剂优选为甲醇。
在本发明步骤(2)中所述的醇类水溶液为碳原子数小于3的低级脂肪醇的水溶液。
由此可见,本发明所要解决的问题是通过化学合成的方法包括使用拆分剂来拆分β-氨基苯丁酸衍生物的混旋体,从而得到所需要的具有特定光学构型的如上限定的式(I)目标物:
上述反应式中,化合物II(R1为含1-6个碳原子的烷基或氢原子)可参照美国专利说明书US5296482描述的方法制备而得到。以2,4,5-三氟溴苯为原料,与丙二酸二乙酯进行烷基化反应,再水解脱羧得到2,4,5-三氟苯乙酸,2,4,5-三氟苯乙酸与麦氏酸(Meldrum’s acid)缩合,然后醇解再加热脱羧,得到2,4,5-三氟苯乙酰乙酸乙酯;2,4,5-三氟苯乙酰乙酸乙酯在上述反应式中用作制备目标物(I)的原料。
2,4,5-三氟苯乙酰乙酸乙酯(II,R1=Et)与甲酸铵成亚胺后,用氰基硼氢化钠还原得到化合物III(R1=Et);III用拆分剂拆分得到化合物IV(R1=Et),IV经游离水解或进行氨基保护得到目标物(I),当式(I)中的R1和R2有不同的表述时,目标物(I)便代表不同阶段的具体化合物,比如上述反应式中所示的Ia,Ib和Ic。
发明人经广泛深入地研究后发现,在上述的拆分工艺过程中,常用的酸性拆分剂,除了R-樟脑磺酸对式(III)混旋体的拆分有一定的选择性外,各种拆分剂对式(III)混旋体的拆分基本上是无效的;有的不能和式(III)混旋体在各种溶剂中有效地生成结晶沉淀,有的虽然能够和式(III)混旋体在溶剂中生成结晶沉淀,却并无拆分选择性,沉淀仍是混旋体;本发明人经实验研究后确认不能产生理想拆分效果的拆分剂有L-酒石酸,R-扁桃酸,N-乙酰-L-谷氨酸,L-亮氨酸等。
进一步,本发明人出乎意外地发现,在所试验的大量常用酸性拆分剂中,只有经苯甲酰基或取代苯甲酰基双酰化保护的手性酒石酸如二苯甲酰-L-酒石酸(L-DBTA)、二苯甲酰-D-酒石酸(D-DBTA)、二对甲苯甲酰-L-酒石酸(L-DTTA)或二对甲苯甲酰-D-酒石酸(D-DTTA)可使R-构型和S-构型的β-氨基苯丁酸衍生物得到有效的分离。
概括的说,本发明涉及药物中间体R-β-氨基苯丁酸衍生物(I)的制备方法,所述方法既包括式(III)混旋体的化学制备过程,也包括利用拆分剂与式(III)混旋体在醇类溶剂或醇类水溶液中成盐析晶拆分的步骤,所述拆分剂为二苯甲酰-L-酒石酸(L-DBTA)、二苯甲酰-D-酒石酸(D-DBTA)、二对甲苯甲酰-L-酒石酸(L-DTTA)或二对甲苯甲酰-D-酒石酸(D-DTTA),进一步优选为二对甲苯甲酰-L-酒石酸或二对甲苯甲酰-D-酒石酸,其中所得到的目标产物结构为式(I)所示的R-β-氨基苯丁酸衍生物或相对应的S-β-氨基苯丁酸衍生物。
要得到单一光学构型的式(I)化合物,如R构型的Ib,使用1mol的D-DTTA与2mol的式III化合物混旋体(R1=Et)在甲醇中成盐,析出固体后精制得到R构型化合物的D-DTTA的盐(IV,R1=Et),游离后便可得到单一的R构型化合物Ib。反之,如需要S构型的化合物,用L-DTTA来拆分即可得到相应的S构型化合物。
进一步,本发明涉及的拆分方法包括在成盐析晶后的重结晶过程。本发明方法中所使用的拆分剂二对甲苯甲酰-L-酒石酸(L-DTTA)和二对甲苯甲酰-D-酒石酸(D-DTTA)可单独使用或联合使用。具体地说,本发明涉及式(I)中间体β-氨基苯丁酸衍生物的拆分制备方法。本发明解决的问题是通过使用二对甲苯甲酰-L-酒石酸拆分,以优异的产率得到药学上可接受的光学纯的上述R-构型的式(I)化合物。该方法的特征在于,将式(III)的混旋体,与手性拆分剂在特定的溶剂中生成相应的盐,选择性地析出希望得到的手性中间体β-氨基苯丁酸衍生物的盐的结晶。
本发明人所述的式(III)中间体胺的拆分过程,指的是由式(III)中间体胺和手性拆分剂成盐析晶、重结晶精制、游离萃取得到中间体胺Ib的整个过程,进一步,也包括将Ib进行水解反应得到Ia或进行氨基保护得到Ic的过程,这些有用的手性药物中间体,可用于合成多种活性药用化合物。
关于拆分剂的用量,理论上讲,按酸碱基成盐反应的对应性,中间体胺和拆分剂的摩尔比可以是2∶1;如果仅考虑对应想要的构型,可以取摩尔比为4∶1;如果考虑等摩尔成盐得到酸式盐,也可以取摩尔比为1∶1;而本发明人经过研究后发现,较高的拆分剂比例有利于以较理想的收率得到高光学纯度的拆分产物。一般的讲,中间体胺和拆分剂的摩尔比,合适的范围可以是4∶1至1∶1,优选的比例在2∶1至1∶1,而过量的拆分剂对拆分没有更大的帮助。
所述的式(III)混选体的拆分过程在常规溶剂中进行,优选在有机溶剂中进行,所述的有机溶剂更优选为醇类溶剂,该醇类溶剂可以单独或者与其他的有机溶剂混合使用。本发明方法中所使用的醇类溶剂包括单独使用的醇溶剂以及以醇类为主的混合溶剂,所述的醇类溶剂为碳原子数在3以下的低级脂肪醇,更优选甲醇,所述的醇类溶液为上述低级脂肪醇的水溶液。
为了提高拆分所得到的式(I)中间体胺的光学纯度,对拆分所得到的拆分剂盐进行重结晶的步骤有时是必要的。拆分的过程一般可以在常温下进行,必要时也可以在加热的条件下进行,而重结晶的步骤一般可以在加热的条件下进行,先加热使拆分得到的盐在特定的溶剂中溶解,然后在室温条件下缓慢地完成重结晶的过程。一般来说,经过二次重结晶的产物,光学纯度往往是令人满意的,其ee值一般在99%以上。
游离中间体的过程是常规的,游离所用的碱优选为碳酸氢钠;萃取所用的溶剂,一般选用常规用做萃取的疏水有机溶剂,如乙酸乙酯、二氯甲烷和氯仿等,优选乙酸乙酯和氯仿。式(I)化合物水解的过程也是常规的,所用的碱优选为氢氧化钠。成盐所用的酸优选盐酸,成盐采用的方法是常规的,对于受过专业训练的业内人士来说,做到这一点较为容易。
根据本发明的方法获得的式(I)化合物的酯或酸具有高达99%以上的光学纯度,尤其适合作为合成手性药物的药物中间体来使用。
具体实施方式
以下将结合实施例更详细地解释本发明,本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案,并非限定本发明的实质。
制备例1
2,4,5-三氟苯乙酸114g(0.60mol),加入THF 600ml,搅拌下慢慢加入N,N-羰基二咪唑107g(0.66mol)(加入一部分后会出现大量固体,然后随着进一步加入会溶清),加完后升温到50℃,加入麦氏酸95.1g(0.66mol),保温反应3小时。浓缩除去THF,加水600ml和二氯甲烷800ml,调水层pH到2,分出有机相用0.1N HCl洗涤,再用水600ml洗涤,干燥浓缩得固体缩合物182g 2,2-二甲基-5-[2-(2,4,5-三氟苯基)-乙酰基]-[1,3]二噁戊烷-4,6-二酮(乙酸乙酯可以重结晶得白色固体粉末),熔点:101.5~103.5℃,收率96%。
实施例1
将制备例1的缩合物60g(0.190mol),加入乙醇600ml,搅拌加热到70℃反应3小时,此时得到的是2,4,5-三氟苯乙酰乙酸乙酯(II)的乙醇溶液,再向该反应液中加入甲酸铵70g(1.11mol),回流3小时,稍冷却至40℃左右,慢慢加入氰基硼氢化钠15g(0.239mol),再回流2小时。冷却后浓缩除去乙醇,然后加入水,调pH值至9,二氯甲烷萃取,少量水洗,干燥浓缩得棕色油状物β-氨基-2,4,5-三氟苯丁酸乙酯45g,收率90.5%。
实施例2
β-氨基-2,4,5-三氟苯丁酸乙酯外消旋体5.18g(20mmol),溶于甲醇60ml,搅拌下加入D-DTTA 3.86g(10mmol),很快析出大量白色固体,加热回流1~2小时(固体不能完全溶解),然后冷却至10℃以下,过滤析出的固体,少量甲醇洗,再加入甲醇重结晶二次后干燥得白色固体粉末3.37g,熔点:187.0~188.0℃,[a]D 25=+96.7°(C1,0.1M NaOH),取白色固体3.0g游离得到光学纯99.7%以上的R-β-氨基-2,4,5-三氟苯丁酸乙酯(Ib)1.20g。一次拆分收率52.2%。
将上述拆分及两次析晶过程中所得的母液合并,浓缩至干然后用碳酸氢钠饱和溶液游离,用氯仿萃取,得到以S构型为主的混旋体4.7g,HPLC分析S构型占71.3%,加入甲醇60ml溶解,再加入L-DTTA 3.86g(10mmol)反拆分,加热使澄清,放冷,析出固体,过滤,干燥。HPLC分析S构型占95.6%。将所得S构型粗产物固体加入甲醇60ml,回流至澄清,放冷,析出固体,过滤,干燥得S构型物的L-DTTA盐3.44g,熔点:182.0~183.5℃,[a]D 25=-90.3°(C1,0.1M NaOH)。反拆分所得S构型拆分物得率53.3%。HPLC分析S构型占98.4%。
将上述反拆分过程中拆分及重结晶所得的母液合并,浓缩至干然后用碳酸氢钠饱和溶液游离,用氯仿萃取得到以R构型为主的混旋体1.9g,HPLC分析R构型占67.4%,加入甲醇20ml溶解,再加入D-DTTA1.5g,加热使澄清,放冷,析出固体,过滤,将所得粗产物固体加入乙醇20ml,回流至澄清,放冷,析出固体,过滤,干燥得0.92g。HPLC分析R构型占99.30%。所得固体用碳酸氢钠饱和溶液游离,用氯仿萃取,得到R构型的中间体胺(Ib)0.5g,收率19.5%,HPLC分析R构型占99.3%。总拆分收率71.4%。
实施例3
β-氨基-2,4,5-三氟苯丁酸乙酯外消旋体5.18g(20mmol),溶于甲醇60ml,搅拌下加入3.86g(10mmol)L-DTTA固体,很快析出大量白色固体,加热回流1~2小时(固体不能完全溶解),然后冷却至10℃以下,过滤析出的固体,少量甲醇洗,母液浓缩至干,加入水70ml,饱和碳酸钠调pH值为8,二氯甲烷萃取,水洗干燥后浓缩得油状物。
油状物再加入甲醇60ml,搅拌下加入D-DTTA3.86g(10mmol),很快析出大量白色固体,加热回流1~2小时后冷却至10℃以下,过滤析出的固体,少量甲醇洗,固体再加入甲醇重结晶一次得白色固体粉末4.17g,熔点:185.0~186.5℃,[a]D 25=+95.8°(C1,0.1M NaOH),取4.0g游离得到光学纯99.7%以上的R-β-氨基-2,4,5-三氟苯丁酸乙酯(Ib)1.61g。拆分收率64.8%。
实施例4
β-氨基-2,4,5-三氟苯丁酸乙酯外消旋体5.18g(20mmol),加入乙醇120ml溶解,再加入D-DTTA 3.86g(10mmol),加热到回流澄清,放冷,析出固体,过滤,干燥。HPLC分析R构型占89.4%。
将粗产物固体用乙醇120ml重结晶二次,得白色固体2.82g,熔点:186.0~187.0℃,[a]D 25=+96.4°(C1,0.1M NaOH),HPLC分析R构型占99.1%。固体加水20ml,用无水碳酸钠调pH值至8~9,用二氯甲烷萃取两次(10ml×2),合并有机相水洗一次,浓缩除去二氯甲烷,浓缩至干得到R-β-氨基-2,4,5-三氟苯丁酸乙酯(Ib)1.13g,[a]D 25=-2.6°(C=0.8,甲醇),拆分收率43.6%。
实施例5
β-氨基-2,4,5-三氟苯丁酸乙酯外消旋体5.18g(20mmol),加入乙醇100ml溶解,再加入D-DBTA3.58g(10mmol),加热到回流澄清,放冷,析出固体,过滤,干燥。HPLC分析R构型占83.37%。
将粗产物固体用乙醇100ml重结晶二次,得白色固体2.59g,HPLC分析R构型占99.2%。固体加水18ml,用无水碳酸钠调pH值至8~9,用二氯甲烷萃取两次(10ml×2),合并有机相水洗一次,浓缩除去二氯甲烷,浓缩至干得到R-β-氨基-2,4,5-三氟苯丁酸乙酯(Ib)1.03g,[a]D 25=-2.7°(C=0.8,甲醇),拆分收率39.8%。
实施例6
将拆分产物(Ib)1g(3.84mmol),加入到pH值10的碳酸钠溶液10ml和甲醇10ml的混合液中,再加(BOC)2O酸1.0g,30℃反应3小时,反应完全后再加4M NaOH 8ml,于40-45℃水解,反应2小时后TLC检测。蒸甲醇,调pH值至3,慢调不能过,用乙酸乙酯萃取,酸水洗涤,干燥,浓缩,析晶,得产物R-β-叔丁氧羰基氨基-2,4,5-三氟苯丁酸(Ic)1.14g。熔点:127-128℃,[a]D 25=14.2°(C=1,甲醇),收率89.1%。
实施例7
R-β-叔丁氧羰基氨基-2,4,5-三氟苯丁酸(Ic)1.0g(3.0mmol),加入2M HCl-乙酸乙酯20ml,常温搅拌反应4小时,低温浓缩至剩余一半体积,析出固体,过滤,干燥,得R-β-氨基-2,4,5-三氟苯丁酸盐酸盐(Ia)0.67g。熔点:204.5~207.5℃,[a]D 25=-6.8°(C=0.8,甲醇),收率82.8%。
实施例8
将拆分产物(Ib)1g(3.84mmol),加入甲醇10ml中,再加4M NaOH6ml,于40℃水解,反应2小时后TLC检测。调pH值至3,蒸干甲醇和水,所得残留物用氯仿/甲醇(4∶1)溶解,滤去不溶物,滤液上短硅胶柱,收集正组分浓缩至干,加乙酸乙酯16ml,常温搅拌2小时,过滤,干燥,得R-β-氨基-2,4,5-三氟苯丁酸盐酸盐(Ia)0.90g。熔点:203.0~206.0℃,[a]D 25=-6.4°(C=0.8,甲醇),收率87.1%。
Claims (7)
1.一种如式(I)所示的手性药物中间体R-β-氨基苯丁酸衍生物的制备方法,
其中式(I)中,Ar为取代的或未取代的苯基,当Ar为取代的苯基时,取代基是1-5个氟原子;R1是含1-6个碳原子的低级烷基;R2是氢或氨基保护基,选自烷氧羰基和酰基;所述的烷氧羰基选自甲氧羰基、乙氧羰基或叔丁氧羰基;所述的酰基选自甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、三氯乙酰基、苯甲酰基或苯乙酰基,
其特征在于该制备方法包括下列步骤:
(1)以相应的取代的或未取代的苯基乙酰乙酸酯作原料,与甲酸铵反应生成亚胺后用还原剂还原得到相应的β-氨基苯丁酸酯混旋体;
(2)利用手性拆分剂在醇类溶剂或醇类水溶液中成盐析晶,拆分上述的β-氨基苯丁酸酯混旋体,得到相应的手性β-氨基苯丁酸酯和拆分剂所成的盐;
(3)游离上述步骤所得到的手性的β-氨基苯丁酸酯和拆分剂所成的盐,任选进行氨基保护得到如式(I)所示的手性药物中间体R-β-氨基苯丁酸衍生物;
其中,步骤(2)中所述的手性拆分剂为双酰化取代的手性酒石酸,该手性酒石酸选自二苯甲酰-D-酒石酸、二苯甲酰-L-酒石酸、二对甲苯甲酰-D-酒石酸或二对甲苯甲酰-L-酒石酸;
其中,步骤(2)中所述的醇类溶剂为碳原子数小于3的低级脂肪醇;步骤(2)中所述的醇类水溶液为碳原子数小于3的低级脂肪醇的水溶液。
2.根据权利要求1所述的手性药物中间体R-β-氨基苯丁酸衍生物的制备方法,其特征在于式(I)中Ar为2,4,5-三氟苯基,R1为乙基,R2为氢原子。
3.式(I)所示手性药物中间体R-β-氨基苯丁酸衍生物的盐酸盐的制备方法,其特征在于依权利要求1所述方法制备得到手性药物中间体R-β-氨基苯丁酸衍生物,其与盐酸反应生成盐酸盐,其中R2是氢。
4.根据权利要求1-2中任何一项所述的手性药物中间体R-β-氨基苯丁酸衍生物的制备方法,其特征在于步骤(1)所用的还原剂为氰基硼氢化钠。
5.根据权利要求1-2中任何一项所述的制备方法,其特征在于所述的手性拆分剂选自二对甲苯甲酰-D-酒石酸或二对甲苯甲酰-L-酒石酸。
6.根据权利要求1-2中任何一项所述的制备方法,其特征在于所述的手性拆分剂为联合使用的二对甲苯甲酰-L-酒石酸和二对甲苯甲酰-D-酒石酸。
7.根据权利要求1-2中任何一项所述的手性药物中间体R-β-氨基苯丁酸衍生物的制备方法,其特征在于所述的醇类溶剂为甲醇。
Priority Applications (11)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN2008101344720A CN101633625B (zh) | 2008-07-23 | 2008-07-23 | R-β-氨基苯丁酸衍生物的制备方法 |
CA2731245A CA2731245C (en) | 2008-07-23 | 2009-04-14 | A process for preparing r-beta-amino phenylbutyric acid derivatives |
US13/055,385 US8580997B2 (en) | 2008-07-23 | 2009-04-14 | Process for preparing R-beta-amino phenylbutyric acid derivatives |
PCT/CN2009/071259 WO2010009630A1 (zh) | 2008-07-23 | 2009-04-14 | R-β-氨基苯丁酸衍生物的制备方法 |
JP2011519011A JP5395901B2 (ja) | 2008-07-23 | 2009-04-14 | R−β−アミノフェニル酪酸誘導体の調製方法 |
RU2011103997/04A RU2494090C2 (ru) | 2008-07-23 | 2009-04-14 | Способ получения производных r-бета-аминофенилмасляной кислоты |
EP09799946.0A EP2308829B1 (en) | 2008-07-23 | 2009-04-14 | A process for preparing r-beta-amino phenylbutyric acid derivatives |
KR1020117003717A KR101609898B1 (ko) | 2008-07-23 | 2009-04-14 | R-베타-아미노 페닐부티르산 유도체의 제조 방법 |
BRPI0916360A BRPI0916360A2 (pt) | 2008-07-23 | 2009-04-14 | processo para preparar derivados de ácido r-beta-amino fenilbutírico |
MX2011000519A MX2011000519A (es) | 2008-07-23 | 2009-04-14 | Un proceso para preparar derivados de acido r-beta-amino fenilbutirico. |
HK10106256.4A HK1139385A1 (en) | 2008-07-23 | 2010-06-25 | A process for preparing r-beta-amino phenylbutyric acid derivatives r-- |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN2008101344720A CN101633625B (zh) | 2008-07-23 | 2008-07-23 | R-β-氨基苯丁酸衍生物的制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN101633625A CN101633625A (zh) | 2010-01-27 |
CN101633625B true CN101633625B (zh) | 2013-02-13 |
Family
ID=41570008
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN2008101344720A Active CN101633625B (zh) | 2008-07-23 | 2008-07-23 | R-β-氨基苯丁酸衍生物的制备方法 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8580997B2 (zh) |
EP (1) | EP2308829B1 (zh) |
JP (1) | JP5395901B2 (zh) |
KR (1) | KR101609898B1 (zh) |
CN (1) | CN101633625B (zh) |
BR (1) | BRPI0916360A2 (zh) |
CA (1) | CA2731245C (zh) |
HK (1) | HK1139385A1 (zh) |
MX (1) | MX2011000519A (zh) |
RU (1) | RU2494090C2 (zh) |
WO (1) | WO2010009630A1 (zh) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NZ596713A (en) | 2009-05-11 | 2014-10-31 | Generics Uk Ltd | Sitagliptin synthesis |
CN102471294B (zh) * | 2010-04-12 | 2013-11-20 | 上海源力生物技术有限公司 | 手性环状β-氨基芳基丁酸衍生物、其制备方法及通过其制备手性β-氨基芳基丁酸衍生物的方法 |
SI2736909T1 (sl) | 2011-07-27 | 2017-08-31 | Farma Grs, D.O.O. | Proces za pripravo sitagliptina in njegovih farmacevtsko sprejemljivih soli |
CN102391142B (zh) * | 2011-09-30 | 2013-08-07 | 山东铂源药业有限公司 | 一种3-(s)-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酸酯回收利用方法 |
CN103172539B (zh) * | 2011-12-23 | 2016-08-03 | 上海阳帆医药科技有限公司 | 糖尿病新药西格列汀中间体氨基苯丁酸衍生物的制备方法 |
EP2615080A1 (en) * | 2012-01-12 | 2013-07-17 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Preparation of Optically Pure ß-Amino Acid Type Active Pharmaceutical Ingredients and Intermediates thereof |
CN102702205B (zh) * | 2012-05-16 | 2014-01-15 | 苏州新凯生物医药技术有限公司 | 西他列汀的制备方法 |
WO2015189862A1 (en) * | 2014-06-10 | 2015-12-17 | Council Of Scientific & Industrial Research | Chiral amines, a process for preparation and use thereof |
CN105254519B (zh) * | 2015-11-25 | 2017-05-17 | 常州吉恩药业有限公司 | 一种西他列汀关键中间体的合成方法 |
CN108239091B (zh) * | 2016-12-26 | 2021-08-13 | 中国医学科学院药物研究所 | 1-环己基-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚)乙基-1-酮的拆分 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1371356A (zh) * | 1999-08-31 | 2002-09-25 | 佳根基因组学公司 | 具有光可裂解的键的富含对映体的化合物以及与其有关的方法 |
CN1845674A (zh) * | 2003-09-02 | 2006-10-11 | 默克公司 | 一种二肽基肽酶iv抑制剂的磷酸盐新晶体 |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE496980C (de) * | 1927-12-07 | 1930-05-07 | I G Farbenindustrie Akt Ges | Verfahren zur Darstellung von Aminen |
FR2681862B1 (fr) | 1991-09-27 | 1993-11-12 | Adir Cie | Nouvelles (benzocycloalkyl)alkylamines, leur procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
US5264577A (en) * | 1992-04-22 | 1993-11-23 | Warner-Lambert Company | Cyclic amino acids and derivatives thereof |
US6646130B2 (en) * | 2001-07-19 | 2003-11-11 | Merck & Co., Inc. | Process to chiral integrin antagonist beta-amino acid intermediate |
JP4126921B2 (ja) * | 2002-02-15 | 2008-07-30 | 味の素株式会社 | 光学活性なβ−フェニルアラニン誘導体の製造方法 |
JP4352001B2 (ja) * | 2002-10-18 | 2009-10-28 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 糖尿病の治療または予防のためのベータ−アミノ複素環式ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤 |
WO2004085661A2 (en) * | 2003-03-24 | 2004-10-07 | Merck & Co., Inc | Process to chiral beta-amino acid derivatives |
WO2005028419A2 (en) | 2003-09-18 | 2005-03-31 | Takasago International Corporation | Asymmetric reductive amination of keto acid derivatives for producing amino acid derivatives |
EP1932824A4 (en) * | 2005-09-14 | 2011-11-02 | Japan Science & Tech Agency | PROCESS FOR THE SYNTHESIS OF KETO-ACID OR AMINO ACID BY MOISTURIZING AN ACETHYLENE COMPOUND |
BR112013009531A2 (pt) * | 2010-11-11 | 2016-07-19 | Redx Pharma Ltd | derivados de fármaco |
-
2008
- 2008-07-23 CN CN2008101344720A patent/CN101633625B/zh active Active
-
2009
- 2009-04-14 JP JP2011519011A patent/JP5395901B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2009-04-14 RU RU2011103997/04A patent/RU2494090C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2009-04-14 US US13/055,385 patent/US8580997B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-04-14 KR KR1020117003717A patent/KR101609898B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2009-04-14 BR BRPI0916360A patent/BRPI0916360A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2009-04-14 WO PCT/CN2009/071259 patent/WO2010009630A1/zh active Application Filing
- 2009-04-14 EP EP09799946.0A patent/EP2308829B1/en not_active Not-in-force
- 2009-04-14 MX MX2011000519A patent/MX2011000519A/es active IP Right Grant
- 2009-04-14 CA CA2731245A patent/CA2731245C/en not_active Expired - Fee Related
-
2010
- 2010-06-25 HK HK10106256.4A patent/HK1139385A1/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1371356A (zh) * | 1999-08-31 | 2002-09-25 | 佳根基因组学公司 | 具有光可裂解的键的富含对映体的化合物以及与其有关的方法 |
CN1845674A (zh) * | 2003-09-02 | 2006-10-11 | 默克公司 | 一种二肽基肽酶iv抑制剂的磷酸盐新晶体 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2731245C (en) | 2016-04-12 |
EP2308829A1 (en) | 2011-04-13 |
EP2308829B1 (en) | 2017-06-14 |
CN101633625A (zh) | 2010-01-27 |
EP2308829A4 (en) | 2014-03-26 |
JP5395901B2 (ja) | 2014-01-22 |
KR20110033276A (ko) | 2011-03-30 |
JP2011528671A (ja) | 2011-11-24 |
US8580997B2 (en) | 2013-11-12 |
HK1139385A1 (en) | 2010-09-17 |
RU2011103997A (ru) | 2012-08-27 |
WO2010009630A1 (zh) | 2010-01-28 |
BRPI0916360A2 (pt) | 2018-06-12 |
MX2011000519A (es) | 2011-03-15 |
CA2731245A1 (en) | 2010-01-28 |
US20110130587A1 (en) | 2011-06-02 |
KR101609898B1 (ko) | 2016-04-06 |
RU2494090C2 (ru) | 2013-09-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN101633625B (zh) | R-β-氨基苯丁酸衍生物的制备方法 | |
RU2520215C2 (ru) | Способ получения и выделения 2-ациламино-3-дифенилпропионовой кислоты | |
CN101434552B (zh) | 4,5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷的拆分 | |
CN109400556B (zh) | 一种d-(-)-泛解酸内酯的合成方法 | |
CN102757431A (zh) | 一种合成西他列汀的新方法 | |
US10189760B2 (en) | Method for preparing sitagliptin intermediate via asymmetrical reduction method | |
US8471016B2 (en) | Process for the preparation of chiral beta amino carboxamide derivatives | |
CN110804022B (zh) | 一种右丙亚胺的制备方法 | |
CN104031031A (zh) | 一种制备达比加群酯的方法 | |
US6670476B2 (en) | Resolution of trans-7-(hydroxy-methyl)octa-hydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrazine | |
CN102796036A (zh) | 一种阿托伐他汀钙的制备方法 | |
CN102977077A (zh) | 一种达比加群酯中间体的制备方法 | |
CN103787921B (zh) | 一种制备高光学纯度的反式1,2-环二胺的方法 | |
CN113549075A (zh) | 一种枸橼酸托法替布非对映异构体杂质的合成方法 | |
US20080255367A1 (en) | Process for the preparation and isolation of the individual stereoisomers of 1-amino, 3-substituted phenylcyclopentane-carboxylates | |
CN103012264A (zh) | 3-取代氨基-六氢-1h-氮杂环庚烷的拆分方法 | |
CN103588775B (zh) | 普拉曲沙降解杂质及其制备方法 | |
CN114907262B (zh) | 一种合成5′-甲氧基劳丹素的方法 | |
CN101550099A (zh) | 一种制备左乙拉西坦的方法 | |
CN116239596A (zh) | 一种阿巴卡韦杂质a的制备方法及用途 | |
JP2682713B2 (ja) | 光学活性テトラヒドロフランの製法 | |
CN103896919A (zh) | 一种氘代达比加群的制备方法 | |
TWI453182B (zh) | R-β-胺基苯丁酸衍生物的製備方法 | |
CN104356002A (zh) | 祛痰药物盐酸溴己新所含杂质的制备工艺 | |
EP1337533B1 (en) | Resolution of trans-7-(hydroxy-methyl)octa-hydro-2h-pyrido-1,2a)pyrazine |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1139385 Country of ref document: HK |
|
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: GR Ref document number: 1139385 Country of ref document: HK |