CN105254519B - 一种西他列汀关键中间体的合成方法 - Google Patents

一种西他列汀关键中间体的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN105254519B
CN105254519B CN201510829742.XA CN201510829742A CN105254519B CN 105254519 B CN105254519 B CN 105254519B CN 201510829742 A CN201510829742 A CN 201510829742A CN 105254519 B CN105254519 B CN 105254519B
Authority
CN
China
Prior art keywords
chloro
trifluorophenyls
synthetic method
trifluorophenyl
amino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201510829742.XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN105254519A (zh
Inventor
王玉琴
詹玉进
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Genchem & Genpharm (changzhou) Co Ltd
Original Assignee
Genchem & Genpharm (changzhou) Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Genchem & Genpharm (changzhou) Co Ltd filed Critical Genchem & Genpharm (changzhou) Co Ltd
Priority to CN201510829742.XA priority Critical patent/CN105254519B/zh
Publication of CN105254519A publication Critical patent/CN105254519A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105254519B publication Critical patent/CN105254519B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Landscapes

  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明涉及医药技术领域，特别涉及一种西他列汀关键中间体的合成方法，原料三氟苯经过傅克酰基化、水解、氯代、缩合、氨解、氢化还原和水解，得到了西他列汀关键中间体(R)‑4‑氯‑3‑氨基‑4‑(2,4,5‑三氟苯基)丁酸。本发明的有益效果在于：以价廉的三氟苯为起始原料，来源广泛；利用通过金属铑和手性二茂铁基二膦参与的氢化还原反应来构建手性中心，通过在反应位点左侧引入氯原子，有效的提高了产品的光学纯度；合成工艺条件温和，易于控制。

Description

一种西他列汀关键中间体的合成方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别涉及一种西他列汀关键中间体的合成方法。
背景技术
7-[(3R)-3-氨基-1-氧-4-(2,4,5-三氟苯基)丁基]-5,6,7,8-四氢-3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪，又称为西他列汀，是由美国默克公司研发的一种新型抗Ⅱ型糖尿病药物，2006年10月被美国FDA批准上市，是第一个用于治疗Ⅱ型糖尿病的二肽基肽酶-Ⅳ(DPP-Ⅳ)抑制剂类药物，常以磷酸盐形式入药。西他列汀能提高血浆中的GLP-1、GIP的活性，轻度增加其含量并能减弱GLP-1代谢物的拮抗作用，同时，西他列汀刺激胰岛素分泌具有血糖依赖性，故能大大降低传统口服降糖药低血糖副作用的发生率。
在西他列汀制备过程中，手性氨基的构建为合成路线的要点。目前，西他列汀制备方法中，主要的构建手性氨基的方法如下：
路线一：(参考文献：WO2004/085661)
该路线中，通过引入S-苯甘氨酰胺作为手性助剂，氧化铂催化氢化诱导出所需要的手性氨基，再通过脱苄基得到西他列汀。该方法的缺点同样是由于催化剂氧化铂为贵重金属，提高了路线的成本，难以适合工业化大生产。
路线二：(参考文献：WO2009/085990)
该路线用手性助剂R-α-甲基苄胺代替S-苯甘氨酰胺，但同样用价格昂贵的氧化铂做催化剂进行诱导得到手性氨基。
虽然现有技术已经报导了几种制备西他列汀的方法，但是，它们具有一种或多种缺点，如使用昂贵试剂，增加保护和脱保护步骤等。因此开发简单，经济并且可以工业化大生产的合成路线是十分必要的。
发明内容
本发明的目的是提供一种合成成本低廉、产物光学纯度较高的西他列汀关键中间体的合成方法。
一种西他列汀关键中间体的合成方法，关键中间体的结构如式Ⅰ所示，包括下列步骤：
(1)2-氯-2-(2,4,5-三氟苯基)乙酸与乙酰乙酸酯发生缩合反应，生成4-氯-3-氧代-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸酯；
(2)步骤(1)得到的4-氯-3-氧代-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸酯与氨水反应生成4-氯-3-亚氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸酯；
(3)步骤(2)得到的4-氯-3-亚氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸酯在(1,5-环辛二烯)氯化铑(I)二聚体和R,S-t-Bu Josiphos的催化下进行不对称还原得到(R)-4-氯-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸酯；
(4)步骤(3)得到的(R)-4-氯-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸酯水解得到(R)-4-氯-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸。
优选的，所述步骤(1)中的乙酰乙酸酯为乙酰乙酸甲酯或乙酰乙酸乙酯。
优选的，合成方法还包括如下步骤：2-羟基-2-(2,4,5-三氟苯基)乙酸与氯化亚砜反应，再经碳酸钠水解得到2-氯-2-(2,4,5-三氟苯基)乙酸。
优选的，合成方法还包括如下步骤：α,α-二氯-2,4,5-三氟苯乙酮与氢氧化钠发生水解，再酸化得到2-羟基-2-(2,4,5-三氟苯基)乙酸。
优选的，合成方法还包括如下步骤：1,2,4-三氟苯与二氯乙酰氯发生傅克反应生成α,α-二氯-2,4,5-三氟苯乙酮。
本发明的有益效果在于：
1)以价廉的三氟苯为起始原料，来源广泛；
2)利用通过金属铑和手性二茂铁基二膦参与的氢化还原反应来构建手性中心，通过在反应位点左侧引入氯原子，有效的提高了产品的光学纯度；
3)合成工艺条件温和，易于控制。
具体实施方式
在本发明的一个优选实施方式中，完整的反应路线如下所示：
上述路线只是针对本发明的发明目的提出的反应路线中的一条，并不对本发明构成限制。
实施例1
α,α-二氯-2,4,5-三氟苯乙酮的制备：
向250ml三颈瓶中加入三氯化铝14.7g(110mmol)、1,2,4-三氟苯13.2g(100mmol)，搅拌下滴加二氯乙酰氯16.2g(120mmol)，反应温度控制在40℃～45℃之间；反应完成后将反应液降至室温，缓慢加入200ml冰水中除去残余的三氯化铝，反应液搅拌后静置分层；水相用二氯甲烷萃取三次后合并有机层，有机层以水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤后，再经无水硫酸镁干燥，常压蒸去二氯甲烷得到α,α-二氯-2,4,5-三氟苯乙酮23.6g，纯度98％，产率95.2％。1H NMR(300MHz,CDCl3)6.73(m,1H),6.92(s,1H),7.45(m,1H)。MS:m/z 244(M+H)+。
实施例2
2-羟基-2-(2,4,5-三氟苯基)乙酸的制备：
向500ml三颈瓶中加入2,4,5-三氟-二氯苯乙酮24.3g(100mmol)，室温搅拌下缓慢加入10％氢氧化钠水溶液200ml，，保持反应温度为0～5℃，反应完成后用10％的稀盐酸调节pH为1～3，析出淡黄色固体，乙酸乙酯重结晶得到淡黄色固体18.2g，纯度为97％，产率85.6％。1H NMR(300MHz,CDCl3)3.65(s,1H),5.38(s,1H),6.48(m,1H),6.76(m,1H),10.1(s,1H)。MS:m/z 207(M+H)+。
实施例3
2-氯-2-(2,4,5-三氟苯基)乙酸的制备：
搅拌下向250ml三颈瓶中加入无水二氯甲烷100ml，2-羟基-2-(2,4,5-三氟苯基)乙酸20.6g(100mmol)，氯化亚砜36.3ml(500mmol)，回流反应10h，TLC薄层监控至反应终点；反应完成将反应液加入到用冰盐浴降温的10％的碳酸钠溶液中，搅拌1h，稀盐酸调节pH为1～3，反应液静置分层；水相用二氯甲烷萃取三次后合并有机层，有机层经无水硫酸镁干燥，常压蒸去二氯甲烷得到2-氯-2-(2,4,5-三氟苯基)乙酸固体，经甲醇重结晶得到淡黄色体21.7g，纯度98％，产率84.7％。1H NMR(300MHz,CDCl3)5.65(s,1H),6.58(m,1H),6.86(m,1H),10.4(s,1H)。MS:m/z 226(M+H)+。
实施例4
4-氯-3-氧代-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯的制备：
向500ml三颈瓶中加入N'N-羰基二咪唑8.1g(50mmol)和无水四氢呋喃50ml，室温搅拌下滴加无水四氢呋喃100ml和2-氯-2-(2,4,5-三氟苯基)乙酸11.2g(50mmol)的混合液，加入完成后室温下搅拌3h；滴加乙酰乙酸甲酯5.8g(50mmol)，室温搅拌下反应6h，反应完成后，将反应液分批倾入500ml水中，析出淡黄色固体，过滤，得到的淡黄色固体经乙酸乙酯重结晶得到淡黄色固体10.8g，纯度95％，产率72.9％。1H NMR(300MHz,CDCl3)3.40(s,2H),3.76(s,3H),5.86(s,1H),6.64(m,1H),6.84(m,1H)。MS:m/z 282(M+H)+。
实施例5
4-氯-3-亚氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯的制备：
搅拌下向250ml三颈瓶中加入甲醇100ml，4-氯-3-氧代-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯14.0g(50mmol)，搅拌下滴加25％氨水4ml(54mmol)，室温下搅拌反应6h；反应完成后缓慢滴加浓盐酸调节反应液pH为1～2，析出白色固体，过滤后10ml*3甲醇洗涤固体，得到4-氯-3-亚氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯盐酸盐15.4g，纯度95％，收率92.3％。1H NMR(300MHz,CDCl3)2.80(s,2H),3.77(s,3H),4.86(s,1H),6.58(m,1H),6.93(m,1H)。MS:m/z281(M+H)+。
实施例6
(R)-4-氯-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯的合成
氮气保护下向250ml反应瓶中加入100mg(1,5-环辛二烯)氯化铑(I)二聚体(0.20mmol)、R,S-t-Bu Josiphos 244mg(0.45mmol)和甲醇75ml，催化剂混合物在室温下搅拌1h；在1L反应瓶中加入31.6g 4-氯-3-亚氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯盐酸盐(100mmol)和300ml甲醇，将催化剂混合物在氮气保护下加入1L反应瓶中，加热至65℃，在10公斤氢气压力下进行氢化还原15h。泄压后过滤除去催化剂，浓缩溶剂至100ml，向浓缩后的溶剂中加入100ml水，析出固体后过滤，用少量冷甲醇洗涤，得到产物23.2g，纯度93％，收率87.3％，ee值99％。1H NMR(300MHz,CDCl3)2.40(m,1H),2.67(m,2H),2.95(m,1H),3.56(m,1H),3.66(s,3H),5.29(s,2H),6.68(m,1H),6.97(m,1H)。MS:m/z 248(M+H)+
实施例7
(R)-4-氯-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的合成
将(R)-4-氯-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯12.4g(50mmol)溶于100g四氢呋喃中，冰浴下滴加2mol/L的氢氧化锂水溶液100ml，滴加过程中控制温度不超过10℃，滴加完成后撤去冰浴，室温搅拌4h；反应完成后减压蒸馏除去四氢呋喃，剩余的反应液中加入20ml*3二氯甲烷萃取除去杂质；水相再用1mol/L的盐酸调节至pH＝3-4，析出白色固体，滤饼放置于50ml甲基叔丁基醚中打浆3～4h再抽滤，滤饼旋干得到白色固体11.2g，纯度98％，收率94.3％。1H NMR(300MHz,CDCl3)2.30(m,1H),2.63(m,2H),2.88(m,1H),3.36(m,1H),5.16(s,2H),6.61(m,1H),6.82(m,1H)。MS:m/z 234(M+H)+。
本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。

Claims (5)

1.一种西他列汀关键中间体的合成方法，所述关键中间体的结构如式Ⅰ所示，其特征在于包括下列步骤：
(1)2-氯-2-(2,4,5-三氟苯基)乙酸与乙酰乙酸酯发生缩合反应，生成4-氯-3-氧代-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸酯；
(2)步骤(1)得到的4-氯-3-氧代-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸酯与氨水反应生成4-氯-3-亚氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸酯；
(3)步骤(2)得到的4-氯-3-亚氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸酯在(1,5-环辛二烯)氯化铑(I)二聚体和R,S-t-Bu Josiphos的催化下进行不对称还原得到(R)-4-氯-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸酯；
(4)步骤(3)得到的(R)-4-氯-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸酯水解得到(R)-4-氯-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸。
2.一种如权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述步骤(1)中的乙酰乙酸酯为乙酰乙酸甲酯或乙酰乙酸乙酯。
3.一种如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于所述合成方法还包括如下步骤：2-羟基-2-(2,4,5-三氟苯基)乙酸与氯化亚砜反应，再经碳酸钠水解得到2-氯-2-(2,4,5-三氟苯基)乙酸。
4.一种如权利要求3所述的合成方法，其特征在于所述合成方法还包括如下步骤：α,α-二氯-2,4,5-三氟苯乙酮与氢氧化钠发生水解，再酸化得到2-羟基-2-(2,4,5-三氟苯基)乙酸。
5.一种如权利要求4所述的合成方法，其特征在于所述合成方法还包括如下步骤：1,2,4-三氟苯与二氯乙酰氯发生傅克反应生成α,α-二氯-2,4,5-三氟苯乙酮。
CN201510829742.XA 2015-11-25 2015-11-25 一种西他列汀关键中间体的合成方法 Active CN105254519B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510829742.XA CN105254519B (zh) 2015-11-25 2015-11-25 一种西他列汀关键中间体的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510829742.XA CN105254519B (zh) 2015-11-25 2015-11-25 一种西他列汀关键中间体的合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105254519A CN105254519A (zh) 2016-01-20
CN105254519B true CN105254519B (zh) 2017-05-17

Family

ID=55094516

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510829742.XA Active CN105254519B (zh) 2015-11-25 2015-11-25 一种西他列汀关键中间体的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN105254519B (zh)

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005028419A2 (en) * 2003-09-18 2005-03-31 Takasago International Corporation Asymmetric reductive amination of keto acid derivatives for producing amino acid derivatives
CN1972898A (zh) * 2004-04-05 2007-05-30 默克公司 对映体富集的β－氨基酸衍生物的制备方法
CN101175714A (zh) * 2005-01-24 2008-05-07 默克公司 经不对称氢化制备手性β氨基酸衍生物的方法
CN101633625A (zh) * 2008-07-23 2010-01-27 江苏恒瑞医药股份有限公司 R-β-氨基苯丁酸衍生物的制备方法
CN102199102A (zh) * 2010-03-25 2011-09-28 浙江九洲药业股份有限公司 西他列汀中间体及制备方法和用途
CN102212015A (zh) * 2010-04-12 2011-10-12 上海源力生物技术有限公司 制备手性β-氨基芳基丁酸衍生物的方法
CN102271504A (zh) * 2008-12-31 2011-12-07 凯瑞斯德股份有限公司 用于制备N-酰化-4-芳基β-氨基酸衍生物的方法和中间体
CN102702205A (zh) * 2012-05-16 2012-10-03 苏州新凯生物医药技术有限公司 西他列汀的制备方法
CN104520299A (zh) * 2012-06-14 2015-04-15 力奇制药公司 制备β-氨基丁酰基取代的5,6,7,8-四氢[1,4]二唑并[4,3-α]吡嗪-7-基化合物的新合成路线

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005028419A2 (en) * 2003-09-18 2005-03-31 Takasago International Corporation Asymmetric reductive amination of keto acid derivatives for producing amino acid derivatives
CN1972898A (zh) * 2004-04-05 2007-05-30 默克公司 对映体富集的β－氨基酸衍生物的制备方法
CN101175714A (zh) * 2005-01-24 2008-05-07 默克公司 经不对称氢化制备手性β氨基酸衍生物的方法
CN101633625A (zh) * 2008-07-23 2010-01-27 江苏恒瑞医药股份有限公司 R-β-氨基苯丁酸衍生物的制备方法
CN102271504A (zh) * 2008-12-31 2011-12-07 凯瑞斯德股份有限公司 用于制备N-酰化-4-芳基β-氨基酸衍生物的方法和中间体
CN102199102A (zh) * 2010-03-25 2011-09-28 浙江九洲药业股份有限公司 西他列汀中间体及制备方法和用途
CN102212015A (zh) * 2010-04-12 2011-10-12 上海源力生物技术有限公司 制备手性β-氨基芳基丁酸衍生物的方法
CN102702205A (zh) * 2012-05-16 2012-10-03 苏州新凯生物医药技术有限公司 西他列汀的制备方法
CN104520299A (zh) * 2012-06-14 2015-04-15 力奇制药公司 制备β-氨基丁酰基取代的5,6,7,8-四氢[1,4]二唑并[4,3-α]吡嗪-7-基化合物的新合成路线

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
2,4,5-三氟苯乙酸的合成研究;刘泽玲;《河北工业科技》;20110731;第28卷(第4期);第244-246页 *
Highly Efficient Synthesis of β-Amino Acid Derivatives via Asymmetric Hydrogenation of Unprotected Enamines;Yi Hsiao等;《J. AM. CHEM. SOC.》;20040721;第126卷;第9918-9919页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN105254519A (zh) 2016-01-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105017082B (zh) 一种心衰药Entresto 关键中间体(R)‑叔丁基 (1‑([1,1`‑联苯]‑4‑基)‑3‑羟基丙烷‑2‑基)氨基甲酸酯的制备方法
CN105669645B (zh) 曲格列汀及其琥珀酸盐的制备方法
CN106928236A (zh) 一种瑞博西尼的合成工艺
WO2010140168A1 (en) Improved process for preparing temozolomide
CN108675943A (zh) 一种沙库巴曲关键中间体的制备方法
US8912345B2 (en) Method for preparing optically pure (−)-clausenamide compound
CN102627648A (zh) 一种西他列汀的制备方法
CN102367236A (zh) 一种盐酸多奈哌齐的合成工艺
CN105254519B (zh) 一种西他列汀关键中间体的合成方法
CN108314688B (zh) 一种西他列汀的合成方法
CN104703967B (zh) 氟伏沙明游离碱的精制方法及利用其的高纯度马来酸氟伏沙明的制备方法
CN107674016B (zh) 特拉匹韦中间体的制备方法及其中间体
CN108164423A (zh) 一种盐酸萘替芬的制备方法
CN105111134B (zh) 一种制备(r)‑或(s)‑3‑氨基哌啶双盐酸盐的方法
CN104987325B (zh) 一种伏立康唑的制备方法
CN104211663B (zh) 一种(s)-n-甲氧基-甲基-2-(四氢吡咯基)丙酰胺及其制备方法和应用
CN103059098A (zh) 一种度他雄胺的制备方法
KR101485418B1 (ko) 고순도 미르타자핀의 제조방법
CN103524360B (zh) 一种伊伐布雷定关键中间体的合成方法
CN107304204A (zh) 一种制备n-杂环化合物的方法
CN106349229B (zh) 雷迪帕韦中间体的制备方法及中间体化合物
CN106117204A (zh) 雷迪帕韦中间体(1R,3S,4S)‑2‑Boc‑2‑氮杂双环[2.2.1]戊烷‑3‑羧酸的制备方法
CN106977543A (zh) 改进的索非布韦中间体的制备工艺
CN106279144B (zh) 一锅法制备吡格列酮杂质c的方法
CN106432059A (zh) 一种3-羟基哌啶和其衍生物的制备方法及其中间体

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant