CN106279144B - 一锅法制备吡格列酮杂质c的方法 - Google Patents

一锅法制备吡格列酮杂质c的方法 Download PDF

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    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
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Abstract

本发明公开了一种一锅法制备吡格列酮杂质C的方法，该方法包括以下步骤：以4‑[2‑(5‑乙基‑2‑吡啶基)乙氧基]苯甲醛，甲磺酸(5‑乙基‑2‑吡啶基)乙酯和2,4‑噻唑烷基二酮为原料，一锅法反应得到吡格列酮杂质C的方法。本发明反应条件温和，工艺简单，反应时间短，副产物少，收率良好，能得到高纯度的吡格列酮杂质C。

Description

一锅法制备吡格列酮杂质C的方法
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及吡格列酮杂质C的制备方法。
背景技术
吡格列酮,化学名为5-[4-[2-(5-乙基-2-吡啶)乙氧基]苄基]-2,4-噻唑烷二酮，其结构式如下所示：
Figure BDA0001050663260000011
吡格列酮是由Takeda公司开发的一种具有抗高血脂和抗高血糖作用的噻唑烷二酮类药物。它属于胰岛素增敏剂，作用机制与胰岛素的存在有关，可减少外周组织和肝脏的胰岛素抵抗，增加依赖胰岛素的葡萄糖的处理，并减少肝糖的输出，是非常重要的一种抗高血糖药物。
药物杂质与药品质量、安全性及效能密切相关，杂质控制在药物开发研究中的重要性也越来越受到重视。由于噻唑烷二酮结构的不稳定性与高活性，在合成吡格列酮的过程中不可避免地生成多种杂质。吡格列酮杂质C，就是欧美药典的规定杂质，其结构式如下式所示：
Figure BDA0001050663260000012
目前仅有一篇文章(Pharmazie,2007,62,580-584)报道吡格列酮杂质C的制备，包括将吡格列酮与对甲基苯磺酸(5-乙基-2-吡啶基)乙酯反应得到，反应方程式如下式所示：
Figure BDA0001050663260000013
该文章提供的方法有以下不足：1.该方法使用的原料吡格列酮需要经过多步合成才能得到；2.使用了DMF作为溶剂，但DMF是一种对环境不友好的溶剂；3.该反应后处理繁琐，初步得到的产物为油状物，需要通过多次精制才能得到结晶状产品。
发明内容
本发明提供了一种操作简便，成本低廉的合成吡格列酮杂质C的方法。
本发明提供了一锅法制备合成吡格列酮杂质C的方法，包括以下步骤：
(a)4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯甲醛、与甲磺酸(5-乙基-2-吡啶基)乙酯和2,4-噻唑烷基二酮在有机溶剂中在碱存在下完成缩合反应；
(b)在步骤(a)的反应液中加入还原剂进行还原，得到吡格列酮杂质C；
合成路线如下式所示：
Figure BDA0001050663260000021
上述方案中：
其中有机溶剂选自：甲醇，乙醇，正丙醇或异丙醇。有机溶剂用量与4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯甲醛用量的质量比范围为3:1～10:1，优选为5:1～8:1。
步骤(a)反应温度为20～80℃，优选为40～60℃,步骤(b)反应温度为20～60℃，优选20～40℃。
所述的碱选自：吗啉，N-甲基吗啉，N-乙基吗啉，哌啶，N-甲基哌啶，四氢吡咯，N-甲基四氢吡咯。碱的用量与反应物4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯甲醛用量的摩尔比范围为1.2:1～5.0:1，优选为1.2:1～1.5:1。
所述的还原剂为硼氢化钠或者硼氢化钾。还原剂的用量与反应物4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯甲醛用量的摩尔比范围为1.2:1～4.0:1，优选为 1.2:1～2.0:1。
甲磺酸(5-乙基-2-吡啶基)乙酯的用量与4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯甲醛用量的摩尔比范围为1.0:1～3.0:1，优选为1.1:1～2.0:1。
2,4-噻唑烷基二酮的用量与4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯甲醛用量的摩尔比范围为1.0:1～5.0:1，优选为1.1:1～2.0:1。
具体实施实例
以下的实施例在于详细说明本发明，但是不应该构成对本发明的限制。
实施例1：
吡格列酮杂质C的合成：
向500mL的三口瓶中，依次加入25.5g(100mmol)4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯甲醛，27.5g(120mmol)甲磺酸(5-乙基-2-吡啶基)乙酯，14.0g(120mmol)2,4-噻唑烷基二酮，150g乙醇，再投入10.2g(120mmol)哌啶。加热至60℃，反应12h。降温至25℃，然后缓慢加入5.7g(150mmol)硼氢化钠固体，继续反应6h，缓慢加入与乙醇等质量的水淬灭反应，过滤后得到吡格列酮杂质C固体41.6g，HPLC纯度：98％，收率：85％。1H NMR(CDCl3)δ1.22(t,J＝7.6Hz,6H)2.59(q,J＝7.6Hz,4H),2.91-2.95(m,3H),3.20(t,J＝7.6Hz,2H),3.39(J＝14.4,4.0Hz,1H),3.95(t,J＝7.2Hz,2H),4.28-4.33(m,3H),6.83-7.09(m,5H),7.15(d,J＝8.0Hz,1H),7.38-7.42(m,2H),8.36(s,1H),8.56(s,1H)；13C NMR(CDCl3)δ15.2,15.3,25.6,25.7,35.0,37.6,38.0,41.4,51.7,67.3,114.7,114.8,122.8,123.2,127.9,130.2,130.3,135.6,135.7,137.0,137.2,149.0,149.1,155.0,155.6,158.3,170.8,173.6；MS-ESI(m/z):[M+H]+490.2.
实施例2：
吡格列酮杂质C的合成：
向500mL的三口瓶中，依次加入25.5g(100mmol)4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯甲醛，27.5g(120mmol)甲磺酸(5-乙基-2-吡啶基)乙酯，14.0g(120mmol)2,4-噻唑烷基二酮，150g甲醇，再投入10.2g(120mmol)哌 啶。加热至60℃，反应12h。降温至25℃，然后缓慢加入5.7g(150mmol)硼氢化钠固体，继续反应6h，缓慢加入与甲醇等质量的水淬灭反应，过滤后得到吡格列酮杂质C固体40.1g，HPLC纯度：99％，收率：82％。
实施例3：
吡格列酮杂质C的合成：
向500mL的三口瓶中，依次加入25.5g(100mmol)4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯甲醛，27.5g(120mmol)甲磺酸(5-乙基-2-吡啶基)乙酯，14.0g(120mmol)2,4-噻唑烷基二酮，200g乙醇，再投入10.2g(120mmol)哌啶。加热至60℃，反应12h。降温至25℃，然后缓慢加入5.7g(150mmol)硼氢化钠固体，继续反应6h，缓慢加入与乙醇等质量的水淬灭反应，过滤后得到吡格列酮杂质C固体37.7g，HPLC纯度：99％，收率：77％。
实施例4：
吡格列酮杂质C的合成：
向500mL的三口瓶中，依次加入25.5g(100mmol)4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯甲醛，27.5g(120mmol)甲磺酸(5-乙基-2-吡啶基)乙酯，14.0g(120mmol)2,4-噻唑烷基二酮，150g乙醇，再投入10.2g(120mmol)哌啶。加热至50℃，反应12h。降温至35℃，然后缓慢加入5.7g(150mmol)硼氢化钠固体，继续反应6h，缓慢加入与乙醇等质量的水淬灭反应，过滤后得到吡格列酮杂质C固体40.1g，HPLC纯度：97％，收率：82％。
实施例5：
吡格列酮杂质C的合成：
向500mL的三口瓶中，依次加入25.5g(100mmol)4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯甲醛，27.5g(120mmol)甲磺酸(5-乙基-2-吡啶基)乙酯，14.0g(120mmol)2,4-噻唑烷基二酮，150g乙醇，再投入10.4g(120mmol)吗啉。加热至60℃，反应12h。降温至25℃，然后缓慢加入5.7g(150mmol)硼氢化钠固体，继续反应6h，缓慢加入与乙醇等质量的水淬灭反应，过滤后得到 吡格列酮杂质C固体37.7g，HPLC纯度：96％，收率：77％。
实施例6：
吡格列酮杂质C的合成：
向500mL的三口瓶中，依次加入25.5g(100mmol)4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯甲醛，27.5g(120mmol)甲磺酸(5-乙基-2-吡啶基)乙酯，14.0g(120mmol)2,4-噻唑烷基二酮，150g乙醇，再投入12.8g(150mmol)哌啶。加热至60℃，反应12h。降温至25℃，然后缓慢加入5.7g(150mmol)硼氢化钠固体，继续反应6h，缓慢加入与乙醇等质量的水淬灭反应，过滤后得到吡格列酮杂质C固体42.1g，HPLC纯度：98％，收率：86％。
实施例7：
吡格列酮杂质C的合成：
向500mL的三口瓶中，依次加入25.5g(100mmol)4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯甲醛，27.5g(120mmol)甲磺酸(5-乙基-2-吡啶基)乙酯，14.0g(120mmol)2,4-噻唑烷基二酮，150g乙醇，再投入10.2g(120mmol)哌啶。加热至60℃，反应12h。降温至25℃，然后缓慢加入8.1g(150mmol)硼氢化钾固体，继续反应6h，缓慢加入与乙醇等质量的水淬灭反应，过滤后得到吡格列酮杂质C固体41.6g，HPLC纯度：98％，收率：85％。
实施例8：
吡格列酮杂质C的合成：
向500mL的三口瓶中，依次加入25.5g(100mmol)4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯甲醛，27.5g(120mmol)甲磺酸(5-乙基-2-吡啶基)乙酯，14.0g(120mmol)2,4-噻唑烷基二酮，150g乙醇，再投入10.2g(120mmol)哌啶。加热至60℃，反应12h。降温至25℃，然后缓慢加入7.6g(200mmol)硼氢化钠固体，继续反应6h，缓慢加入与乙醇等质量的水淬灭反应，过滤后得到吡格列酮杂质C固体42.1g，HPLC纯度：98％，收率：86％。
实施例9：
吡格列酮杂质C的合成：
向500mL的三口瓶中，依次加入25.5g(100mmol)4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯甲醛，41.2g(180mmol)甲磺酸(5-乙基-2-吡啶基)乙酯，14.0g(120mmol)2,4-噻唑烷基二酮，150g乙醇，再投入10.2g(120mmol)哌啶。加热至60℃，反应12h。降温至25℃，然后缓慢加入5.7g(150mmol)硼氢化钠固体，继续反应6h，缓慢加入与乙醇等质量的水淬灭反应，过滤后得到吡格列酮杂质C固体37.6g，HPLC纯度：95％，收率：77％。
实施例10：
吡格列酮杂质C的合成：
向500mL的三口瓶中，依次加入25.5g(100mmol)4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯甲醛，27.5g(120mmol)甲磺酸(5-乙基-2-吡啶基)乙酯，23.3g(200mmol)2,4-噻唑烷基二酮，150g乙醇，再投入10.2g(120mmol)哌啶。加热至60℃，反应12h。降温至25℃，然后缓慢加入5.7g(150mmol)硼氢化钠固体，继续反应6h，缓慢加入与乙醇等质量的水淬灭反应，过滤后得到吡格列酮杂质C固体41.6g，HPLC纯度：96％，收率：85％。

Claims (17)

1.一锅法制备合成吡格列酮杂质C的方法，包括以下步骤：
(a)4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯甲醛、与甲磺酸(5-乙基-2-吡啶基)乙酯和2,4-噻唑烷基二酮在有机溶剂中在碱存在下完成缩合反应；
(b)在步骤(a)的反应液中加入还原剂进行还原，得到吡格列酮杂质C；
合成路线如下图所示：
Figure FDA0002466530130000011
。
2.根据权利要求1所述的方法，其中有机溶剂选自：甲醇，乙醇，正丙醇或异丙醇。
3.根据权利要求2所述的方法，其中有机溶剂用量与4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯甲醛用量的质量比范围为3:1～10:1。
4.根据权利要求3所述的方法，其中有机溶剂用量与4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯甲醛用量的质量比范围为5:1～8:1。
5.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(a)反应温度为20～80℃，步骤(b)反应温度为20～60℃。
6.根据权利要求5所述的方法，其中步骤(a)反应温度为40～60℃。
7.根据权利要求5所述的方法，其中步骤(b)反应温度为20～40℃。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述的碱选自：吗啉，N-甲基吗啉，N-乙基吗啉，哌啶，N-甲基哌啶，四氢吡咯，N-甲基四氢吡咯。
9.根据权利要求8的方法，碱的用量与4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯甲醛用量的摩尔比范围为1.2:1～5.0:1。
10.根据权利要求9的方法，碱的用量与4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯甲醛用量的摩尔比范围为1.2:1～1.5:1。
11.根据权利要求1的方法，所述的还原剂为硼氢化钠或者硼氢化钾。
12.根据权利要求11的方法，还原剂的用量与4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基] 苯甲醛用量的摩尔比范围为1.2:1～4.0:1。
13.根据权利要求12的方法，还原剂的用量与4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯甲醛用量的摩尔比范围为1.2:1～2.0:1。
14.根据权利要求1的方法，甲磺酸(5-乙基-2-吡啶基)乙酯的用量与4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯甲醛用量的摩尔比范围为1.0:1～3.0:1。
15.根据权利要求14的方法，甲磺酸(5-乙基-2-吡啶基)乙酯的用量与4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯甲醛用量的摩尔比范围为1.1:1～2.0:1。
16.根据权利要求1的方法，2,4-噻唑烷基二酮的用量与4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯甲醛用量的摩尔比范围为1.0:1～5.0:1。
17.根据权利要求16的方法，2,4-噻唑烷基二酮的用量与4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯甲醛用量的摩尔比范围为1.1:1～2.0:1。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101824032A (zh) * 2010-04-23 2010-09-08 浙江华海药业股份有限公司 一种制备盐酸吡格列酮的工艺改进方法

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006117654A1 (en) * 2005-05-03 2006-11-09 Ranbaxy Laboratories Limited Processes for the preparation of pioglitazone or salts thereof
US20090118514A1 (en) * 2007-11-06 2009-05-07 Raghupathi Reddy Anumula Processes for preparing pioglitazone and its pharmaceutically acceptable salts

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101824032A (zh) * 2010-04-23 2010-09-08 浙江华海药业股份有限公司 一种制备盐酸吡格列酮的工艺改进方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Pioglitazone impurities";J.Richter et al.;《Pharmazie》;20070831;第62卷(第8期);第580-584页 *

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