CN116239596A - 一种阿巴卡韦杂质a的制备方法及用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种阿巴卡韦杂质A的制备方法及用途，具体以化合物1和化合物2为起始原料，在碱性条件下生成化合物3，接着化合物3在酸性条件下生成化合物4，化合物4与氨水反应生成杂质A；本发明为阿巴卡韦杂质A的合成提供了新思路，合成方法起始原料易得，合成路线反应条件温和、反应操作安全，且收率和纯度较好能够满足对该杂质的制备需求，对阿巴卡韦杂质的研究具有重要意义。

Description

一种阿巴卡韦杂质A的制备方法及用途
技术领域
本发明涉及化学制药领域，具体是一种阿巴卡韦杂质A的制备方法及用途。
背景技术
阿巴卡韦(abacavir)是一种抗艾滋病新药，最早由英国的葛兰素韦康公司生产，为新的碳环2'-脱氧鸟苷核苷类药物，用于逆转录病毒，其口服生物利用度高，易渗入中枢神经系统，具有很高的治疗效果。据介绍患者只需早晚各服一片，就能达到前有的抗艾滋病药几十片的疗效。其片剂和口服液(商品名Ziagen)于1999年在美国上市，2000年在中国授权，2002年上市。阿巴卡韦具有良好的抗HIV活性，交叉耐药性小，对肾功能损害小，特别适合小儿艾滋病的治疗；其与拉米夫定组成的复方制剂，与拉米夫定、齐多夫定共同组成的“三协唯”药物，用于治疗HIV感染或进展性免疫缺陷患者以及HIV感染的成年患者及3个月以上的儿童患者；与德特格韦、拉米夫定组成的三合一HIV药物Triumeq于2014年6月27日获FDA批准，用于HIV-1感染的治疗。Triumeq结合了整合酶链转移抑制剂dolutegravir和2种核苷类逆转录酶抑制剂阿巴卡韦和拉米夫定，为众多HIV感染者提供了一种新的单片治疗方案。
其中文化学名称为(1S,4R)-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇硫酸盐(2:1)，结构式为：
Figure BDA0003966099430000011
(1S,4R)-4-(2,6-二氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇(以下简称阿巴卡韦杂质A)是阿巴卡韦生产过程中的一种杂质，该杂质对阿巴卡韦的质量控制和杂质研究具有重要意义。结构式为：
Figure BDA0003966099430000021
现有技术并未披露阿巴卡韦杂质A的制备方法，所以本领域急需提供一种全新的、未有类似文章报道的阿巴卡韦杂质A的合成路线。
发明内容
本发明的目的在于提供一种阿巴卡韦杂质A的制备方法及用途，以解决上述背景技术中提出的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种阿巴卡韦杂质A的制备方法，所述杂质A的制备，具体是：以化合物1和化合物2为起始原料，在碱性条件下生成化合物3，接着化合物3在酸性条件下生成化合物4，化合物4与氨水在碱性条件下反应生成杂质A，合成路线如下：
Figure BDA0003966099430000022
作为本发明进一步的方案：主要包括以下步骤：
(1)在有机溶剂和碱性条件下，化合物1和化合物2在加热回流下反应，反应结束将所得物料过滤、蒸干、精制得化合物3；
(2)在有机溶剂和酸性条件下，将步骤(1)所得化合物3关环，反应结束所得物料经过滤、洗涤、烘干，得化合物4；
(3)在有机溶剂和碱性条件下，将步骤(2)所得化合物4和氨水加热回流下反应，反应结束后将所得物料经萃取、旋干、纯化，得杂质A。
作为本发明进一步的方案：步骤(1)中所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的任意一种，优选的，所述有机溶剂为异丙醇；所述碱为三乙胺、碳酸氢钠、碳酸钠中的任意一种，优选的，所述碱为三乙胺。
作为本发明进一步的方案：步骤(1)中所述化合物1、化合物2、三乙胺的摩尔比为1∶1∶(4-5)。
作为本发明进一步的方案：步骤(2)中所述的有机溶剂为原甲酸三乙酯和甲醇、乙醇、异丙醇中任意一种形成混合溶剂，优选的，所述有机溶剂为原甲酸三乙酯和乙醇混合溶剂；所述的酸为盐酸。
作为本发明进一步的方案：步骤(2)中所述化合物3与盐酸的摩尔比为1∶(3-4)。
作为本发明进一步的方案：步骤(3)中，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的任意一种，优选的，述有机溶剂为异丙醇；所述碱为三乙胺、碳酸氢钠、碳酸钠中的任意一种，优选的，所述碱为三乙胺；加入水和萃取剂萃取，所述萃取剂为二氯甲烷、乙酸乙酯中任意一种；所制得的杂质A精制采用硅胶柱层析方法，洗脱剂采用二氯甲烷∶甲醇＝(50∶1)-(10∶1)。
作为本发明进一步的方案：步骤(3)中所述化合物4、三乙胺的摩尔比为1∶(1-3)。
作为本发明进一步的方案：本发明还公开了利用本发明的制备方法制备的阿巴卡韦杂质A在检测和/或控制阿巴卡韦质量中的用途。
本发明所述化合物的化学名称为：
化合物1：(1R,4S)-1-氨基-4-(羟甲基)-2-环戊烯盐酸盐
化合物2：2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶
化合物3：N-[2-氨基-4-氯-6-[[(1S,4R)-4-羟甲基-2-环戊烯-1-基]氨基]-5-嘧啶基]甲酰胺化合物4：(1S,4R)-cis-4-[2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇
杂质A：(1S,4R)-4-(2,6-二氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇
与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明为阿巴卡韦杂质A的合成提供了新思路，合成方法起始原料易得，合成路线反应条件温和、反应操作安全，且收率和纯度较好能够满足对该杂质的制备需求，对阿巴卡韦杂质的研究具有重要意义。
附图说明
图1为本发明实施例所述的一种阿巴卡韦杂质A的合成路线图；
图2为本发明实施例所述的一种阿巴卡韦杂质A的液质联用报告谱图；
图3为本发明实施例所述的一种阿巴卡韦杂质A的核磁氢谱图。
具体实施方式
下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
参阅图1，本发明公开了一种阿巴卡韦杂质A的制备方法，所述杂质A的制备，具体是：以化合物1和化合物2为起始原料，在碱性条件下生成化合物3，接着化合物3在酸性条件下生成化合物4，化合物4与氨水在碱性条件下反应生成杂质A，具体实施例如下：
实施例1
(1)将化合物1(11.2g,1.0eq)，化合物2(15.5g,1.0eq)，三乙胺(32.4g,4.3eq)，异丙醇(80ml)加入250ml三口瓶中，搅拌升温至回流反应6h。原料反应完毕，降温至室温抽滤，滤液减压蒸干得油状物，向该油状物中加入100ml异丙醇，升温至回流溶清，缓慢降温至0-10℃，抽滤，得化合物3(17.0g,收率80.0％)。
(2)将步骤(1)所得化合物3(17.0g,1.0eq)，原甲酸三乙酯(170ml,10V)，乙醇(119ml,7V)投入到500ml三口瓶中，搅拌降温至0-10℃，滴加盐酸(20ml,4.0eq),滴毕升温至室温搅拌反应16h。反应完毕，抽滤，得到化合物4(15.0g,收率82.3％)。
(3)将步骤(2)所得化合物4(15.0g,1.0eq)，氨水(45ml,3V)，三乙胺(15.0g,3.0eq)，异丙醇(90ml,6V)投入到500ml三口瓶中，搅拌升温至回流反应3h。反应完毕，减压蒸干反应液，加入二氯甲烷和水萃取，减压蒸干有机相，精制得到杂质A(5.0g,收率40.9％)，所述精制采用硅胶柱层析方法，洗脱剂采用二氯甲烷∶甲醇＝20∶1。
将制得的杂质A进行核磁共振和液质检测，测试结果见图2-3。参阅图3，其核磁氢谱相关数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.64(s,1H),6.82(s,2H),6.19–6.06(m,1H),5.94–5.80(m,2H),5.49–5.30(m,1H),3.45(d,J＝5.8Hz,2H),3.07(dd,J＝7.1,3.6Hz,1H),2.86(d,J＝5.8Hz,1H),2.60(dt,J＝13.7,8.7Hz,1H),1.59(dt,J＝13.4,5.7Hz,1H),1.19(t,J＝7.3Hz,2H).
参阅图2，其LC-MS(m/z)：247[M+H]+
经计算所制得的杂质A其液相纯度为99.42％。
实施例2
(1)将化合物1(11.2g,1.0eq)，化合物2(15.5g,1.0eq)，三乙胺(32.4g,4.3eq)，甲醇(80ml)加入250ml三口瓶中，搅拌升温至回流反应6h。原料反应完毕，降温至室温抽滤，滤液减压蒸干得油状物，向该油状物中加入100ml异丙醇，升温至回流溶清，缓慢降温至0-10℃，抽滤，得化合物3(15.6g,收率73.4％)。
(2)将步骤(1)所得化合物3(15.6g,1.0eq)，原甲酸三乙酯(156ml,10V)，乙醇(110ml,7V)投入到500ml三口瓶中，搅拌降温至0-10℃，滴加盐酸(19ml,4.0eq),滴毕升温至室温搅拌反应16h。反应完毕，抽滤，得到化合物4(13.5g,收率81.3％)。
(3)将步骤(2)所得化合物4(13.5g,1.0eq)，氨水(40ml,3V)，三乙胺(13.5g,3.0eq)，异丙醇(80ml,6V)投入到500ml三口瓶中，搅拌升温至回流反应3h。反应完毕，减压蒸干反应液，加入二氯甲烷和水萃取，减压蒸干有机相，精制得到杂质A(4.0g,收率36.3％)，所述精制采用硅胶柱层析方法，洗脱剂采用二氯甲烷∶甲醇＝20∶1。
实施例3
(1)将化合物1(11.2g,1.0eq)，化合物2(15.5g,1.0eq)，三乙胺(32.4g,4.3eq)，乙醇(80ml)加入250ml三口瓶中，搅拌升温至回流反应6h。原料反应完毕，降温至室温抽滤，滤液减压蒸干得油状物，向该油状物中加入100ml异丙醇，升温至回流溶清，缓慢降温至0-10℃，抽滤，得化合物3(16.0g,收率75.7％)。
(2)将步骤(1)所得化合物3(16.0g,1.0eq)，原甲酸三乙酯(160ml,10V)，乙醇(110ml,7V)投入到500ml三口瓶中，搅拌降温至0-10℃，滴加盐酸(19.5ml,4.0eq),滴毕升温至室温搅拌反应16h。反应完毕，抽滤，得到化合物4(13.9g,收率82.0％)。
(3)将步骤(2)所得化合物4(13.9g,1.0eq)，氨水(42ml,3V)，三乙胺(13.9g,3.0eq)，异丙醇(80ml,6V)投入到500ml三口瓶中，搅拌升温至回流反应3h。反应完毕，减压蒸干反应液，加入二氯甲烷和水萃取，减压蒸干有机相，精制得到杂质A(4.3g,收率38.1％)，所述精制采用硅胶柱层析方法，洗脱剂采用二氯甲烷∶甲醇＝20∶1。
实施例4
(1)将化合物1(11.2g,1.0eq)，化合物2(15.5g,1.0eq)，三乙胺(37.8g,5.0eq)，异丙醇(80ml)加入250ml三口瓶中，搅拌升温至回流反应6h。原料反应完毕，降温至室温抽滤，滤液减压蒸干得油状物，向该油状物中加入100ml异丙醇，升温至回流溶清，缓慢降温至0-10℃，抽滤，得化合物3(17.0g,收率80.0％)。
(2)将步骤(1)所得化合物3(17.0g,1.0eq)，原甲酸三乙酯(170ml,10V)，乙醇(119ml,7V)投入到500ml三口瓶中，搅拌降温至0-10℃，滴加盐酸(20ml,4.0eq),滴毕升温至室温搅拌反应16h。反应完毕，抽滤，得到化合物4(15.0g,收率82.3％)。
(3)将步骤(2)所得化合物4(15.0g,1.0eq)，氨水(45ml,3V)，三乙胺(15.0g,3.0eq)，异丙醇(90ml,6V)投入到500ml三口瓶中，搅拌升温至回流反应3h。反应完毕，减压蒸干反应液，加入二氯甲烷和水萃取，减压蒸干有机相，精制得到杂质A(5.0g,收率40.9％)，所述精制采用硅胶柱层析方法，洗脱剂采用二氯甲烷∶甲醇＝20∶1。
实施例5
(1)将化合物1(11.2g,1.0eq)，化合物2(15.5g,1.0eq)，三乙胺(32.4g,4.3eq)，异丙醇(80ml)加入250ml三口瓶中，搅拌升温至回流反应6h。原料反应完毕，降温至室温抽滤，滤液减压蒸干得油状物，向该油状物中加入100ml异丙醇，升温至回流溶清，缓慢降温至0-10℃，抽滤，得化合物3(17.0g,收率80.04％)。
(2)将步骤(1)所得化合物3(17.0g,1.0eq)，原甲酸三乙酯(170ml,10V)，乙醇(119ml,7V)投入到500ml三口瓶中，搅拌降温至0-10℃，滴加盐酸(15.5ml,3.0eq),滴毕升温至室温搅拌反应16h。反应完毕，抽滤，得到化合物4(14.0g,收率77.3％)。
(3)将步骤(2)所得化合物4(14.0g,1.0eq)，氨水(42ml,3V)，三乙胺(14.0g,3.0eq)，异丙醇(85ml,6V)投入到500ml三口瓶中，搅拌升温至回流反应3h。反应完毕，减压蒸干反应液，加入二氯甲烷和水萃取，减压蒸干有机相，精制得到杂质A(4.5g,收率40.0％)，所述精制采用硅胶柱层析方法，洗脱剂采用二氯甲烷∶甲醇＝20∶1。
实施例6
(1)将化合物1(11.2g,1.0eq)，化合物2(15.5g,1.0eq)，三乙胺(32.4g,4.3eq)，异丙醇(80ml)加入250ml三口瓶中，搅拌升温至回流反应6h。原料反应完毕，降温至室温抽滤，滤液减压蒸干得油状物，向该油状物中加入100ml异丙醇，升温至回流溶清，缓慢降温至0-10℃，抽滤，得化合物3(17.0g,收率80.04％)。
(2)将步骤(1)所得化合物3(17.0g,1.0eq)，原甲酸三乙酯(170ml,10V)，乙醇(119ml,7V)投入到500ml三口瓶中，搅拌降温至0-10℃，滴加盐酸(25ml,5.0eq),滴毕升温至室温搅拌反应16h。反应完毕，抽滤，得到化合物4(13.5g,收率74.6％)。
(3)将步骤(2)所得化合物4(13.5g,1.0eq)，氨水(40ml,3V)，三乙胺(13.5g,3.0eq)，异丙醇(80ml,6V)投入到500ml三口瓶中，搅拌升温至回流反应3h。反应完毕，减压蒸干反应液，加入二氯甲烷和水萃取，减压蒸干有机相，精制得到杂质A(4.0g,收率36.4％)，所述精制采用硅胶柱层析方法，洗脱剂采用二氯甲烷∶甲醇＝20∶1。
实施例7
(1)将化合物1(11.2g,1.0eq)，化合物2(15.5g,1.0eq)，三乙胺(32.4g,4.3eq)，异丙醇(80ml)加入250ml三口瓶中，搅拌升温至回流反应6h。原料反应完毕，降温至室温抽滤，滤液减压蒸干得油状物，向该油状物中加入100ml异丙醇，升温至回流溶清，缓慢降温至0-10℃，抽滤，得化合物3(17.0g,收率80.04％)。
(2)将步骤(1)所得化合物3(17.0g,1.0eq)，原甲酸三乙酯(170ml,10V)，甲醇(119ml,7V)投入到500ml三口瓶中，搅拌降温至0-10℃，滴加盐酸(20ml,4.0eq),滴毕升温至室温搅拌反应16h。反应完毕，抽滤，得到化合物4(13.5g,收率81.3％)。
(3)将步骤(2)所得化合物4(13.5g,1.0eq)，氨水(40ml,3V)，三乙胺(13.5g,3.0eq)，异丙醇(80ml,6V)投入到500ml三口瓶中，搅拌升温至回流反应3h。反应完毕，减压蒸干反应液，加入二氯甲烷和水萃取，减压蒸干有机相，精制得到杂质A(4.0g,收率36.3％)，所述精制采用硅胶柱层析方法，洗脱剂采用二氯甲烷∶甲醇＝20∶1。
实施例8
(1)将化合物1(11.2g,1.0eq)，化合物2(15.5g,1.0eq)，三乙胺(32.4g,4.3eq)，异丙醇(80ml)加入250ml三口瓶中，搅拌升温至回流反应6h。原料反应完毕，降温至室温抽滤，滤液减压蒸干得油状物，向该油状物中加入100ml异丙醇，升温至回流溶清，缓慢降温至0-10℃，抽滤，得化合物3(17.0g,收率80.04％)。
(2)将步骤(1)所得化合物3(17.0g,1.0eq)，原甲酸三乙酯(170ml,10V)，异丙醇(119ml,7V)投入到500ml三口瓶中，搅拌降温至0-10℃，滴加盐酸(20ml,4.0eq),滴毕升温至室温搅拌反应16h。反应完毕，抽滤，得到化合物4(14.0g,收率77.3％)。
(3)将步骤(2)所得化合物4(14.0g,1.0eq)，氨水(42ml,3V)，三乙胺(14.0g,3.0eq)，异丙醇(85ml,6V)投入到500ml三口瓶中，搅拌升温至回流反应3h。反应完毕，减压蒸干反应液，加入二氯甲烷和水萃取，减压蒸干有机相，精制得到杂质A(4.5g,收率40.0％)，所述精制采用硅胶柱层析方法，洗脱剂采用二氯甲烷∶甲醇＝20∶1。
实施例9
(1)将化合物1(11.2g,1.0eq)，化合物2(15.5g,1.0eq)，三乙胺(32.4g,4.3eq)，异丙醇(80ml)加入250ml三口瓶中，搅拌升温至回流反应6h。原料反应完毕，降温至室温抽滤，滤液减压蒸干得油状物，向该油状物中加入100ml异丙醇，升温至回流溶清，缓慢降温至0-10℃，抽滤，得化合物3(17.0g,收率80.04％)。
(2)将步骤(1)所得化合物3(17.0g,1.0eq)，原甲酸三乙酯(170ml,10V)，乙醇(119ml,7V)投入到500ml三口瓶中，搅拌降温至0-10℃，滴加盐酸(20ml,4.0eq),滴毕升温至室温搅拌反应16h。反应完毕，抽滤，得到化合物4(15.0g,收率82.3％)。
(3)将步骤(2)所得化合物4(15.0g,1.0eq)，氨水(45ml,3V)，三乙胺(15.0g,3.0eq)，乙醇(90ml,6V)投入到500ml三口瓶中，搅拌升温至回流反应3h。反应完毕，减压蒸干反应液，加入二氯甲烷和水萃取，减压蒸干有机相，精制得到杂质A(4.0g,收率36.3％)，所述精制采用硅胶柱层析方法，洗脱剂采用二氯甲烷∶甲醇＝20∶1。
实施例10
(1)将化合物1(11.2g,1.0eq)，化合物2(15.5g,1.0eq)，三乙胺(32.4g,4.3eq)，异丙醇(80ml)加入250ml三口瓶中，搅拌升温至回流反应6h。原料反应完毕，降温至室温抽滤，滤液减压蒸干得油状物，向该油状物中加入100ml异丙醇，升温至回流溶清，缓慢降温至0-10℃，抽滤，得化合物3(17.0g,收率80.04％)。
(2)将步骤(1)所得化合物3(17.0g,1.0eq)，原甲酸三乙酯(170ml,10V)，乙醇(119ml,7V)投入到500ml三口瓶中，搅拌降温至0-10℃，滴加盐酸(20ml,4.2eq),滴毕升温至室温搅拌反应16h。反应完毕，抽滤，得到化合物4(15.0g,收率82.3％)。
(3)将步骤(2)所得化合物4(15.0g,1.0eq)，氨水(45ml,3V)，三乙胺(15.0g,3.0eq)，甲醇(90ml,6V)投入到500ml三口瓶中，搅拌升温至回流反应3h。反应完毕，减压蒸干反应液，加入二氯甲烷和水萃取，减压蒸干有机相，精制得到杂质A(3.0g,收率24.5％)，所述精制采用硅胶柱层析方法，洗脱剂采用二氯甲烷∶甲醇＝20∶1。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。不应将权利要求中的任何附图标记视为限制所涉及的权利要求。
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。

Claims (12)

1.一种阿巴卡韦杂质A的制备方法，其特征在于，所述杂质A的制备，具体是：以化合物1和化合物2为起始原料，在碱性条件下生成化合物3，接着化合物3在酸性条件下生成化合物4，化合物4与氨水反应生成杂质A，合成路线如下：
Figure FDA0003966099420000011
2.根据权利要求1所述的一种阿巴卡韦杂质A的制备方法，其特征在于，主要包括以下步骤：
(1)在有机溶剂和碱性条件下，化合物1和化合物2在加热回流下反应，反应结束将所得物料过滤、蒸干、精制得化合物3；
(2)在有机溶剂和酸性条件下，将步骤(1)所得化合物3关环，反应结束所得物料经过滤、洗涤、烘干，得化合物4；
(3)在有机溶剂和碱性条件下，将步骤(2)所得化合物4和氨水加热回流下反应，反应结束后将所得物料经萃取、旋干、纯化，得杂质A。
3.根据权利要求2所述的一种阿巴卡韦杂质A的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的任意一种，所述碱为三乙胺、碳酸氢钠、碳酸钠中的任意一种。
4.根据权利要求2或3所述的一种阿巴卡韦杂质A的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述有机溶剂为异丙醇，所述碱为三乙胺。
5.根据权利要求4所述的一种阿巴卡韦杂质A的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述化合物1、化合物2、三乙胺的摩尔比为1∶1∶(4-5)。
6.根据权利要求2所述的一种阿巴卡韦杂质A的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述的有机溶剂为原甲酸三乙酯和甲醇、乙醇、异丙醇中任意一种形成混合溶剂；所述的酸为盐酸。
7.根据权利要求6所述的一种阿巴卡韦杂质A的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述有机溶剂为原甲酸三乙酯和乙醇混合溶剂。
8.根据权利要求6所述的一种阿巴卡韦杂质A的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述化合物3与盐酸的摩尔比为1∶(3-4)。
9.根据权利要求2所述的一种阿巴卡韦杂质A的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的任意一种；所述碱为三乙胺、碳酸氢钠、碳酸钠中的任意一种；加入水和萃取剂萃取，所述萃取剂为二氯甲烷、乙酸乙酯中任意一种；所制得的杂质A精制采用硅胶柱层析方法，洗脱剂采用二氯甲烷∶甲醇＝(50∶1)-(10∶1)。
10.根据权利要求9所述的一种阿巴卡韦杂质A的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述有机溶剂为异丙醇，所述碱为三乙胺。
11.根据权利要求9或10所述的一种阿巴卡韦杂质A的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述化合物4、三乙胺的摩尔比为1∶(1-3)。
12.如权利要求1-11所述的制备方法制备的阿巴卡韦杂质A在检测和/或控制阿巴卡韦质量中的用途。
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