JPH05229942A

JPH05229942A - 消化管運動機能改善剤

Info

Publication number: JPH05229942A
Application number: JP8844492A
Authority: JP
Inventors: Hideyo Sakiyama; 英世崎山; Mariko Sekida; 真理子関田; Masamitsu Shinoda; 雅充篠田; Hiromichi Fujiwara; 宏通藤原
Original assignee: Teikoku Chemical Industry Co Ltd
Current assignee: Teikoku Chemical Industry Co Ltd
Priority date: 1992-02-25
Filing date: 1992-02-25
Publication date: 1993-09-07
Anticipated expiration: 2016-12-25
Also published as: JP3242975B2

Abstract

(57)【要約】【目的】本発明は、ベンズアミド誘導体を用いた消化管
の運動機能を改善する医薬用途を提供するものである。【構成】【化２】で示される化合物又はその酸付加塩を用いる。【効果】上記化合物は消化管とりわけ胃の排出運動を促
進する性質を有しているので、当該用途への適用ができ
る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は新規なベンズアミド誘導
体である下記化合物を消化管運動機能改善剤としての用
途に適用することに係るものである。

【化１】

【０００２】

【従来技術】ベンズアミド誘導体は、消化器系の機能を
改善するための薬物として、知られている。例えば一般
名メトクロプラミドは、胃の運動を促進し、胃内容物排
出を促進し、胃運動低下状態に対し優れた効果を発揮
し、その運動性と通過性を改善する薬物として、永年使
用されている。しかしながら、当該薬物は、中枢性への
作用を持っている薬物であるため、間脳の分泌機能に異
常をきたしたり、錐体外路症状の副作用が現れたりする
ので、必ずしも好ましい薬物とは言えない。このほか
に、シサプリドと称する消化管運動賦活調整剤が知られ
ている。このものは、作用点が神経抹消性であるため副
作用の軽減が計られてはいるものの当該薬物においても
錐体外路症状が現れるなど、なお改善の余地を残してい
る。消化管からの吸収が良好であって、中枢性への作用
の少ない薬剤の出現が望まれるところであり、そのため
の探索が試行錯誤で行なわれている実状にある。

【０００３】

【本発明が解決しようとする課題】本発明者らは、中枢
への作用が無いか、あるいはその作用が極めて弱いもの
であって、胃の運動機能を改善することができる医療用
薬剤を提供しようとするものであって、それは次の式

【化１】で示される化合物又は酸付加塩を活性成分として含有す
ることを特徴とすものである。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明の目的とする消化
管運動機能改善剤は、以下のとおりにして造られる。即
ち、式

【化１】で示される化合物又はその酸付加塩を活性成分として含
む各種製剤あって、上記式で示される化合物又はその酸
付加塩を賦型剤、結合剤、滑沢剤、矯味剤等と混合し経
口に適切な製剤（例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細
粒剤など）とすることにより達成されるものである。投
与に適した剤型を調整するものであることは、他の事例
にも多くみることができるものであるところ、本件発明
にあっても注射剤、シロップ剤等も上記製剤例のほかに
調整できるものであることは勿論である。ここにおい
て、式（Ｉ）で示される化合物は、本発明者らの創製に
なる新規な化合物であるところ、この化合物は次のよう
にして造られる。式（ＩＩＩ）で示される化合物

【０００５】

【化３】又はその反応性誘導体と、式（ＩＶ）で示される化合物

【化４】とを、適宜溶媒中反応させることによって造られる。こ
こにおいて、式（ＩＩＩ）で示される化合物と式（Ｉ
Ｖ）で示される化合物とを直接反応させる場合には、生
成する水を系外へ取り除きながら進行を計るか縮合剤の
存在下に反応を進めるのがよく、使用される縮合剤とし
ては、ジシクロヘキシルカルボジイミドが好適に使用さ
れる。

【０００６】また、式（ＩＩＩ）で示される化合物の反
応性誘導体を使用する場合における反応性誘導体として
は、カルボキシル基を活性アシル化剤に変換したものを
意味し、酸ハライド、Ｎ−ベンゾイルイミダゾール、炭
酸モノエステルとの混合酸無水物、活性エステル、ウッ
ドワード試薬等があげられる。反応に際し使用される溶
媒としては、反応に関与しないものであれば種類を問わ
ないが、好適には、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
ピリジン、トリエチルアミン、アセトニトリル、クロロ
ホルムなどが使われる。

【０００７】式（ＩＩＩ）で示される化合物の反応性誘
導体として、酸ハライドを使用して反応を行なうとき
は、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリンな
どの第三級アミンを共存させることによって反応の進行
が良好となる。本発明のために用いられる化合物は、ピ
ロリジン環上に不斉炭素原子を２ヶ持っているので、合
計４ケの異なった立体配置を持つ異性体が存在するもの
であるところ、本発明目的のためには式（ＩＩ）の立体
配置を持つ化合物が好ましい。式（ＩＩ）で示される化
合物は、式（ＩＩＩ）で示される化合物と式（Ｖ）で示
される化合物との反応により合成されるところ、その合
成反応は、式（ＩＶ）の代わりに式（Ｖ）で示される化
合物

【化５】を使用する以外は前述した式（Ｉ）の化合物の合成法と
同様である。本発明に使用される化合物は、窒素原子を
含んでいるので、当然のことながら各種の酸と付加塩を
つくるが、医薬として許容されるものであれば支障なく
使用されるものであるところ、塩酸塩、ヨー化水素酸
塩、炭酸塩、メタンスルホン酸塩、乳酸塩、コハク酸
塩、クエン酸塩などがあげられる。本発明の目的達成の
ために、式（ＩＩ）で示される化合物を活性成分として
包含する各種製剤品が考えられるところ、例えば錠剤、
カプセル剤、細粒剤、顆粒剤、注射剤、シロップ剤など
投与方法と関連して造型されるものである。

【０００８】錠剤は、主薬たる式（ＩＩ）で示される化
合物又はその塩を、賦型剤（例えば、乳糖、ブドウ糖、
デンプン、結晶セルロースなど）と混合し、更に、必要
に応じ、崩壊剤（例えばデンプン、カルボキシメチルセ
ルロースカルシウムなど）や滑沢剤（例えばステアリン
酸マグネシウム、精製タルク、ステアリン酸カルシウム
など）と混合し、これに結合剤（例えばデンプンのり
液、ヒドロキシプロピルセルロース液、カルボキシメチ
ルセルロース液、アラビアゴム液、ゼラチン液など）を
添加して、結合力を備えた顆粒を製し、これを打錠する
ことによって造られる。カプセル剤は、主薬たる式（Ｉ
Ｉ）で示される化合物又はその塩を前記賦型剤その他添
加剤と共に均等に混和したもの、又はこれを適当な方法
で粒状とし、若しくは粒状としたものにコーティング剤
を用いて剤皮を施したのち、ゼラチンで造られたカプセ
ルに充填することによって造られる。そのほか、投与経
路に適した製剤剤型が薬局方製剤総則に定められている
ところに従い製造される。これら製剤中における主薬の
含有量は一日当りの主薬総投与量と関係するところ、
０．５〜１０ｍｇ／一回投与とするのがよい。投与回数
は症状、投与期間、主薬に対する個人の鋭敏さ等に因っ
て加減されるが、一日１〜３回投与するのが一般であ
る。

【０００９】本発明に係る消化管機能改善の効果は以下
のようにして確かめられた。実施例１胃の排出運動促進作用マウス（体重２０ｇ前後）に式（ＩＩ）で示される化合
物（塩基）の所定量を０．５％メチルセルロース水溶液
に懸濁して、経口投与した。３０分後に０．０５％フェ
ノールレッドを含有する１．５％カルボキシメチルセル
ロース水溶液０．１ｍｌを経口投与した。１５分後に、
胃を摘出し、胃内に残存するフェノールレッドの量を測
定し、残存率を求め、１００−残存率にて、排出率を求
めた。コントロールには、０．５％メチルセルロース水
溶液（０．１ｍｌ）だけを投与し、そのあと試験区と同
様の処置を行ない、比較に供した。結果を“表１”に示
す。

【表１】

【００１０】公知化合物であるメトクロプラミド、シサ
プリドについて上と同様にして胃の排泄運動促進作用を
求めた。結果を“表２”に示す。

【表２】実施例２式（ＩＩ）で示される化合物の塩酸塩を用い、実施例１
で行なったのと同様にして当該化合物塩酸塩の、胃の排
泄運動促進作用効果を調べた。結果を“表３”に示す。

【００１１】実施例３制吐作用犬（体重１０ｋｇ前後のもの）を使用して、薬物投与群
には、式（ＩＩ）で示される被検化合物（塩基）を所定
量ゼラチンカプセルに詰めて、経口投与し、３０分後に
アポモルフィンを生理食塩水に溶かし（１ｍｇ／ｃ
ｃ）、これを０．１ｍｇ／ｋｇ皮下注射した。嘔吐の始
まるまでの時間（潜時）を測定し、且つ、嘔吐が継続し
ている時間（持続時間）を測定した。また、持続時間中
の嘔吐回数を数えた。被検化合物を投与しないでアポモ
ルフィンを投与したものをコントロールとし、このコン
トロールにおける潜時、持続時間、嘔吐回数を１００と
して、薬物投与群の変化を百分率表示し、被検化合物
（塩基）の制吐効果の指標とした。結果を“表４”に示
す。

【００１２】実施例４急性毒性ＳＤ系雄（体重１２０〜１４０ｇ）、雌（体重１１０〜
１３０ｇ）を投与量区分ごと一群１０匹使用し、投与量
（ｍｇ／ｋｇ）を２０００，１６００，１２８０，１０
２４，８１９の５段階に設定して、式（ＩＩ）で示され
る化合物の塩酸塩を１０ｗ／ｖ％（蒸留水を使用）の濃
度に溶解し、所定の投与量になるように、ゾンデを用い
胃内に強制経口投与を行ない、投与後１４日間にわたり
観察して死亡数をカウントし、累積死亡数より、プロビ
ット（Ｐｒｏｂｉｔ）法にてＬＤ_５０値を算出した。
（尚、９５％の信頼限界を付す。）ＬＤ_５０値：雄ラット・・・１３４１ｍｇ／ｋｇ（９５％の信頼限界１２０５−１４９１ｍｇ／ｋｇ）雌ラット・・・１３３５ｍｇ／ｋｇ（９５％の信頼限界１２０９−１４７２ｍｇ／ｋｇ）であった。

【００１３】実施例５錠剤の製造イ参考例１で得た化合物５０ｇと乳糖６５０ｇ、結晶
セルロース２００ｇとを秤取し、これを流動層造粒機に
入れ、結合剤ヒドロキシプロピルセルロース３０ｇを５
％水溶液にして噴霧し、造粒末を得た。次いで、崩壊剤
カルボキシメチルセルロースカルシウム５０ｇと滑沢剤
ステアリン酸マグネシウム２０ｇとを先に得た造粒末に
添加し混合した。得られた打錠用造粒末を１錠の重さが
１００ｍｇとなるようにして、加圧成形し錠剤を得た。ロイで得た素錠を使用し、別にヒドロキシプロピルメ
チルセルロース４８ｇ、ポルエチレングリコール６００
０７．２ｇ，タルク１．８ｇ、酸化チタン３ｇ及び精
製水５５０ｃｃを用いて調整したフィルムコーティング
液を１錠の重量が１０５ｍｇになるまでコーティングを
施し、フィルムコーティング錠を得た。

【００１４】実施例６錠剤の製造参考例１で得た化合物５０ｇ、乳糖２５０ｇ、結晶セル
ロース１８７ｇ、軽質無水ケイ酸０．５ｇ、ステアリン
酸マグネシウム５ｇ及びタルク７．５ｇを秤取混合し、
カプセル充填機を用いて日局カプセル（３号）に１カプ
セル当り１００ｍｇの粉末を充填する。

【００１５】参考例１本件発明に使用した化合物の合
成４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸２８．
０ｇをクロロホルム３００ｍｌに懸濁し、水冷下、（２
Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシ
メチルピロリジン２０ｇをクロロホルム２０ｍｌに溶か
し、滴下した。３０分撹拌したのち、１−ヒドロキシ−
１Ｈ−ベンゾトリアゾール−水和物２．１２ｇを加え、
ＤＣＣ３０ｇをクロロホルム３０ｍｌに溶かしたものを
滴下した。水冷却下に１４時間撹拌し、析出したＤＣＵ
を濾別後、クロロホルム層を水洗し、希塩酸を加えた。
得られた水層をクロロホルムで洗浄し、炭酸カリウムを
加え中和した。クロロホルムを加えて抽出し、クロロホ
ルム層を水洗、乾燥し、減圧濃縮した。残渣にアセトン
６０ｍｌを加え、氷水冷却し、析出した結晶を濾取し、
アセトンで再結晶し、（２′Ｓ，４′Ｓ）−４−アミノ
−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（Ｎ′−エチル−
２′−ヒドロキシメチルピロリジン−４′−イル）ベン
ズアミドバーゼ（塩基）を得た。

【００１６】得量２６．３ｇｍｐ１１３〜１１４
℃ 又このものは酢酸エチル、メチルエチルケトンで再結晶
を行なった場合ｍｐ１３７〜１３８℃であった。ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ_３）δ （ＴＭＳ，ｐｐ
ｍ）：１．０５（３Ｈ，ｔ）１．４〜３．８（１０
Ｈ）３．８３（３Ｈ，ｓ）４．２〜４．８（３Ｈ）
６．２７（１Ｈ，ｓ）８．０７（１Ｈ，ｓ）８．１
７（１Ｈ，ｄ）〔α）Ｄ^２０＝−２８．３９°（Ｃ＝１ＭｅＯＨ）このものをイソプロピルアルコール中でＨＣｌガスを吹
き込み塩酸塩とし、当該化合物塩酸塩を得た。当該化合
物塩酸塩は、吸湿性のためか、外気湿度の変化で含水率
が変化する。その一例を示すと、当該化合物塩酸塩を温
風乾燥（６０℃で一夜）し、相対湿度を７５％に調整し
たデシケーター中に２４時間保存したものにつき、カー
ルフィッシャー法にて水分測定を行なったところ、４．
００％の水分含量を示した。ｍｐ１６８〜１６９℃ 〔α〕Ｄ^２０＝−１１．３゜（Ｃ＝１，Ｈ_２Ｏ）

【００１７】参考例２本件発明に使用した化合物の原
料の合成（１）４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、〔α〕Ｄ^２０＝
−７６．５゜（Ｃ＝２．５，Ｈ_２Ｏ）１００ｇ、エタ
ノール３８０ｍｌの混合物に、塩化チオニル１０９ｇを
適下した。還流下４時間、反応を行ない、冷却して析出
した結晶を濾取し、（２Ｓ，４Ｒ）−２−エトキシカル
ボニル−４−ヒドロキシピロリジン塩酸塩を得た。得量１４３．８ｇｍｐ１５３．５〜１５４℃ 〔α〕Ｄ^２０＝−２９．８５゜（Ｃ＝１．０，Ｈ_２Ｏ）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ＴＭＳ，ｐｐｍ）：１．
２５（３Ｈ，ｔ）１．９〜２．４（２Ｈ）２．８〜
４．７（４Ｈ）４．２３（２Ｈ，ｑ）

【００１８】（２）（２Ｓ，４Ｒ）−２−エトキシカル
ボニル−４−ヒドロキシピロリジン塩酸塩１０．０ｇ、
無水炭酸カリウム１５．５ｇ、クロロホルム５０ｍｌの
混合物に、ジエチル硫酸９．４６ｇを適下した。４０℃
で４時間撹拌し、冷却後、反応液を水洗し、希塩酸を加
え水層を取り出し、該水層に炭酸カリウムを加えて中和
した。クロロホルムで抽出し、クロロホルム層を水洗、
乾燥した後、減圧濃縮し、（２Ｓ，４Ｒ）−２−エトキ
シカルボニル−Ｎ−エチル−４−ヒドロキシピロリジン
の油状物を得た。得量８．１５ｇ〔α）Ｄ^２０＝−７０．８０°（Ｃ＝１．０６，ＭｅＯ
Ｈ）ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ＴＭＳ，ｐｐｍ）：１．０７
（３Ｈ，ｔ）１．２７（３Ｈ，ｔ）１．９〜３．１
（５Ｈ）３．１〜３．７（３Ｈ）４．１６（２Ｈ，
ｑ）４．２〜４．７（１Ｈ）

【００１９】（３）（２Ｓ，４Ｒ）−２−エトキシカル
ボニル−Ｎ−エチル−４−ヒドロキシピロリジン２．５
ｇ、トリエチルアミン１．７６ｇ、クロロホルム１０ｍ
ｌの混合物にメシルクロリド１．８４ｇを適下し、２時
間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ込み、クロロホル
ム抽出した。クロロホルム層を重曹水で洗い、水洗、乾
燥後減圧濃縮し、（２Ｓ，４Ｒ）−２−エトキシカルボ
ニル−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルオキシピロリ
ジンの油状物を得た。得量３．６４ｇ〔α）Ｄ^２０＝−３９．９２°（Ｃ＝１．０６，ＭｅＯ
Ｈ）ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ＴＭＳ，ｐｐｍ）：１．１０
（３Ｈ，ｔ）１．３０（３Ｈ，ｔ）２．１〜３．１
（５Ｈ）３．０３（３Ｈ，ｓ）３．３〜３．８（２
Ｈ）４．２０（２Ｈ，ｑ）５．２６（１Ｈ）

【００２０】（４）（２Ｓ，４Ｒ）−２−エトキシカル
ボニル−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルオキシピロ
リジン３．５ｇ、ジアゾ化ナトリウム１．５４ｇ、ジメ
チルホルムアミド１０ｍｌの混合物を９０℃で４時間撹
拌した。冷却後、反応混合物を氷水に注ぎ込み、酢酸エ
チルエステルで抽出した。有機層を水洗、乾燥し、減圧
濃縮した。残渣をトルエン−酢酸エチルエステルを溶離
液として、シリカゲルカラムクロマトにかけ精製して
（２Ｓ，４Ｒ）−４−アジド−２−エトキシカルボニル
−Ｎ−エチルピロリジンの油状物を得た。得量２．０５ｇ〔α）Ｄ^２０＝−６４．７０°（Ｃ＝１．０４，ＭｅＯ
Ｈ）ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ＴＭＳ，ｐｐｍ）：１．１０
（３Ｈ，ｔ）１．２８（３Ｈ，ｔ）１．８〜３．５
（７Ｈ）３．７〜４．４（１Ｈ）４．２３（２Ｈ，
ｑ）

【００２１】（５）テトラヒドロフラン１０ｍｌに、リ
チウムアルミニウムハイドライド０．４１ｇを懸濁し、
冷却下（２Ｓ，４Ｓ）−４−アジド−２−エトキシカル
ボニル−Ｎ−エチルピロリジン１．９ｇをテトラヒドロ
フラン４ｍｌに溶かし、適下した。１時間同温度で撹拌
した後、室温にまで上げ２時間撹拌した。１Ｎ−苛性ソ
ーダ１ｍｌテトラヒドロフラン９ｍｌの混合物を加え、
リチウムアルミニウムハイドライドを分解した後、不溶
物を濾取し、濾液を減圧濃縮し、（２Ｓ，４Ｓ）−４−
アミノ−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシメチルピロリジン
を得た。得量１．０５ｇ〔α〕Ｄ^２０＝−７６．７９°（Ｃ＝１．０３，ＭｅＯ
Ｈ）ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ＴＭＳ，ｐｐｍ）：１．１０
（３Ｈ，ｔ）１．０〜３．２（１０Ｈ）３．２〜
３．９（３Ｈ）

【表３】

【表４】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者藤原宏通伊丹市千僧５丁目41番地帝国化学産業株式会社伊丹工場内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式【化１】又はその酸付加塩を活性成分として含有することを特徴
とする消化管運動機能改善剤。
【請求項２】式【化２】又はその酸付加塩を活性成分として含有することを特徴
とする消化管運動機能改善剤。
【請求項３】式【化２】で示される化合物を活性成分とし、消化管機能改善用薬
剤として用いる医薬。
【請求項４】消化管機能改善剤における式【化２】で示される化合物の用途