EA008144B1 - Применение производных индазола для лечения невропатической боли - Google Patents

Применение производных индазола для лечения невропатической боли Download PDF

Info

Publication number
EA008144B1
EA008144B1 EA200600271A EA200600271A EA008144B1 EA 008144 B1 EA008144 B1 EA 008144B1 EA 200600271 A EA200600271 A EA 200600271A EA 200600271 A EA200600271 A EA 200600271A EA 008144 B1 EA008144 B1 EA 008144B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
neuropathic pain
treatment
pain
compound
carbon atoms
Prior art date
Application number
EA200600271A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200600271A1 (ru
Inventor
Анджело Гильельмотти
Лоренцо Поленцани
Алессандра Ализи
Никола Каццолла
Original Assignee
Ацьенде Кимике Рьюните Анджелини Франческо A.K.P.A.Ф. С.П.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ацьенде Кимике Рьюните Анджелини Франческо A.K.P.A.Ф. С.П.А. filed Critical Ацьенде Кимике Рьюните Анджелини Франческо A.K.P.A.Ф. С.П.А.
Publication of EA200600271A1 publication Critical patent/EA200600271A1/ru
Publication of EA008144B1 publication Critical patent/EA008144B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Применение соединения формулы (I), где X представляет собой СН или N и когда X представляет собой СН, R представляет собой Н, ОН, прямую или разветвленную алкильную цепь, имеющую от 1 до 3 атомов углерода, прямую или разветвленную алкоксицепь, имеющую от 1 до 3 атомов углерода, или атом галогена, и когда X представляет собой N, R представляет собой Н, или его кислотно-аддитивной соли с фармацевтически приемлемой органической или неорганической кислотой, для получения фармацевтической композиции, активной при лечении невропатической боли.

Description

Настоящее изобретение относится к применению соединений индазола для получения фармацевтической композиции, активной при лечении невропатической боли.
Заявки на патент ЕР-А-0975623 и АО 93/03725 относятся к большому количеству соединений формулы I
включая те, в которых
X представляет собой СН или Ν, и когда X представляет собой СН, К представляет собой Н, ОН, прямую или разветвленную алкильную цепь, имеющую от 1 до 3 атомов углерода, прямую или разветвленную алкокси-цепь, имеющую от 1 до 3 атомов углерода, или атом галогена, и когда X представляет собой Ν, К представляет собой Н.
Далее соединения формулы (I), в которых К и X имеют указанные выше значения, будут для ясности упоминаться как «соединение (I)».
В соответствии с указанными выше документами соединение (I) активно при лечении расстройств подвижности желудочно-кишечного тракта, недержания мочи, сердечной аритмии и расстройств центральной нервной системы, таких как расстройства памяти и тревожность.
Неожиданно было обнаружено, что соединение (I) особенно активно в отношении невропатической боли.
Известно, что в среднем примерно 10-20% взрослого населения страдает от хронической боли. Хроническая боль, как правило, ассоциируется с клиническими признаками, характеризуемыми хроническими и/или дегенеративными повреждениями.
Типичные примеры патологических состояний, характеризуемых хронической болью, представляют собой ревматоидный артрит, остеоартрит, фибромиалгию, невропатию и т.п. [АзйЬигп М. А., 81аа18 Р. 8., Мападетеп! оГ сйгошс раш, Ьапсе! 1999; 353: 1865-69].
Хроническая боль, в частности, невропатическая боль, часто является изнуряющей и является причиной потери работоспособности и плохого качества жизни. Как следствие, она также приводит к экономическим и социальным потерям.
Анальгетические лекарственные средства, используемые в настоящее время при лечении невропатической боли, включают в себя нестероидные противовоспалительные средства (N8/41)), антидепрессанты, опиодные анальгетики и антиконвульсанты | Аоо1Г С. I., Маппюп К. I. №игора1Ыс раю: ае1ю1оду, 8ушр1ош8, тесйашзт, апб тападетепР Ьапсе! 1999; 353:1959-1964].
Однако хроническая боль, и в частности, невропатическая боль, является, как известно, трудно поддающейся лечению с помощью лекарственных средств, доступных в настоящее время. Как следствие, разработка новых анальгетиков всегда являлась одной из главных целей фармацевтической промышленности. Более того, несмотря на усилия многих исследователей, направленные на идентификацию пригодных для использования анальгетических соединений, имеется значительное количество пациентов, у которых состояние боли по-прежнему удовлетворительно не лечится [8сйок I., Шоо!Г С. I. Сап \те соп-
когда X представляет собой СН, К представляет собой Н, ОН, прямую или разветвленную алкильную цепь, имеющую от 1 до 3 атомов углерода, прямую или разветвленную алкоксицепь, имеющую от 1 до 3 атомов углерода, или атом галогена, и когда X представляет собой Ν, К представляет собой Н, или к его кислотно-аддитивной соли с фармацевтически приемлемой органической или неорганической кислотой для получения фармацевтической композиции, активной при лечении невропатической
- 1 008144 боли.
Типичные примеры фармацевтически приемлемых органических и неорганических кислот представляют собой щавелевую, малеиновую, метансульфоновую, паратолуолсульфоновую, янтарную, лимонную, винную, молочную, хлористоводородную, фосфорную и серную.
Типичные примеры патологических состояний, характеризуемых невропатической болью, представляют собой диабет, рак, иммунодефицит, травмы, ишемию, множественный склероз, невралгию седалищного нерва, невралгию тройничного нерва и постгерпетические синдромы.
Предпочтительно фармацевтические композиции согласно изобретению получают в форме соответствующих дозированных форм, содержащих эффективную дозу по меньшей мере одного соединения (I) или его кислотно-аддитивной соли с фармацевтически приемлемой органической или неорганической кислотой и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый инертный ингредиент.
Примеры подходящей дозированной формы представляют собой таблетки, капсулы, таблетки с покрытием, гранулы, растворы и сиропы для перорального введения; лекарственные пластыри, растворы, пасты, кремы и мази для трансдермального введения; суппозитории для ректального введения и стерильные растворы для введения посредством инъекций или с помощью аэрозолей.
Другие подходящие дозированные формы представляют собой дозированные формы с замедленным высвобождением или дозированные формы на основе липосом для перорального введения или введения посредством инъекций.
Дозированные формы могут также содержать другие обычные ингредиенты, такие как консерванты, стабилизаторы, поверхностно-активные вещества, буферы, соли для регуляции осмотического давления; эмульгаторы, подсластители, красители, ароматизаторы и т.п.
Если требуется для конкретного терапевтического лечения, фармацевтическая композиция согласно изобретению может содержать другие фармакологически активные ингредиенты, одновременное введение которых является полезным.
Количество соединения (I) или его кислотно-аддитивной соли с фармацевтически приемлемой кислотой в фармацевтической композиции согласно изобретению может изменяться в широких пределах, в зависимости от известных факторов, таких, например, как тип патологии, с которой ассоциируется невропатическая боль, которую нужно лечить, тяжесть заболевания, масса тела пациента, форма дозировки, выбранный способ введения, количество введений за день и эффективность выбранного соединения формулы (I). Однако оптимальное количество может определяться простым и рутинным способом специалистом в данной области.
Как правило, количество соединения (I) или его кислотно-аддитивной соли с фармацевтически приемлемой кислотой в фармацевтической композиции согласно изобретению будет таким, чтобы обеспечить уровень введения от 0,001 до 100 мг/кг/день соединения (I) в качестве базового уровня. Предпочтительно уровень введения будет составлять от 0,05 до 50 мг/кг/день, а еще более предпочтительно - от 0,1 до 10 мг/кг/день.
Дозированные формы фармацевтической композиции согласно изобретению будут получены с использованием технологий, хорошо известных специалисту в области фармацевтической химии, которые включают в себя смешивание, гранулирование, прессование, растворение, стерилизацию и т. п.
Анальгетическую активность соединения (I) демонстрируют с помощью двух экспериментальных моделей на крысах: аллодинии, вызванной перевязыванием седалищного нерва, и механической гиперальгезии при диабетической невропатии, вызываемой стрептозотоцином.
Как известно специалисту в данной области, указанные выше экспериментальные модели могут рассматриваться в качестве прогнозирующих для активности на человеке.
Экспериментальная модель перевязывания седалищного нерва у крысы представляет собой невропатию, которая воспроизводит ряд реакций, подобных тем, которые наблюдаются у человека при многих травматических и патологических состояниях, ассоциируемых с невропатической болью. Перевязывание седалищного нерва на самом деле способно вызвать синдром, ассоциируемый с активированием специальных цепей, ответственных за контроль восприятия боли, и характеризуемый появлением аллодинии, гиперальгезии и спонтанной боли. Как хорошо известно, эта модель является эффективным инструментом для исследования лекарственных средств, для применения при лечении невропатической боли у человека и, в частности, при контроле таких состояний как аллодиния и гиперальгезия.
В свою очередь, диабетическая невропатия, вызываемая стрептозотоцином у крыс, представляет собой инсулинозависимый синдром, характеризуемый одновременным уменьшением скорости прохождения сигнала в двигательных и сенсорных нервах и появлением ряда аномалий при восприятии боли. Как хорошо известно, эта модель является полезным инструментом при изучении лекарственных средств для применения при лечении невропатической боли у человека. В частности, модель представляет собой надежный пример большой группы типов невропатической боли, характеризуемых такими явлениями как гиперальгезия и аллодиния, вызванные первичными поражениями или дисфункциями нервной системы.
Типичные примеры патологий человека, характеризуемых дисфункциями, описанными в двух экспериментальных моделях, цитируемых выше, и характеризуемых присутствием невропатической боли,
- 2 008144 представляют собой диабет, рак, иммунодефицит, травму, ишемию, множественный склероз, невралгию седалищного нерва, невралгию тройничного нерва и постгерпетический синдром.
Исследования
1. Аллодиния, вызываемая перевязыванием седалищного нерва у крыс
Используют самцов крыс СИ весом 200-250 г при поступлении. Аллодиния вызывают перевязыванием под анестезией седалищного нерва левой задней лапы |8е11хег Ζ., ЭиЬпсг В., 8Ыг Υ. А иоуе1 Ьейауюга1 тобе1 о! иеигораГЫс раш б1когбегк ргобисеб ш гаГк Ьу рагйа1 каабс пегуе тщгу. Рат 1990; 43: 205218; Вепией 6. 1., Х1е Υ. К. А репрйега1 тоиоиеигораГйу ίη га! ГйаГ ргобисек бщогбегк о! раш кеикайои 11ке Шоке кееи ш таи. Рат 1998; 33: 87-107]. По меньшей мере через две недели после перевязывания седалищного нерва отбираются крысы, у которых порог чувствительности, зарегистрированный перед операцией, уменьшен по меньшей мере на 50%. Болевой порог измеряют посредством инструмента фон Фрея, который дает возможность при постепенном увеличении давления на плантарную зону левой задней лапы крысы регистрировать защитную реакцию, выраженную в граммах, в тот момент, когда животное высвобождает свою лапу.
Через 30 мин, 1, 2 и 4 ч после лечения болевой порог, измеренный на контрольных животных, сравнивают с данными, измеренными на животных, которых лечат исследуемой гидрохлоридной солью соединения (I), где В = 4-ОН и X = СН.
Контрольных животных лечат тем же носителем (водой), который используется для введения исследуемого продукта. Результаты представлены на фиг. 1.
Схожие результаты получают для гидрохлоридных солей соединения (I), полученных в соответствии с примерами 2 (I, X = СН, В = Н) и 10 (I; X = Ν, В = Н) Европейского патента ЕР-А-0975623.
2. Механическая гиперальгезия у крыс с диабетом, вызываемым стрептозотоцином
Используют самцов крыс СО весом 240-300 г при поступлении.
Диабетический синдром вызывают посредством одной внутрибрюшинной (1.р.) инъекции 80 мг/кг стрептозотоцина, растворенного в стерильном физиологическом растворе | Сотых С., ЕксйаПег А., Еауагеиие 1. 81гер1о/о1ост-тбисеб ФаЬейс гаГк: Ьейауюга1 еу1беисе Гог а тобе1 о! сйгошс раш. Раш, 1993; 53: 81-88; Ваииои А. М., Эескег Μ. М., К1т П)., СатрЬе11 1. Е., Атепс 8. Р. АВТ-594, а иоуе1 с1ю1тегщс сйаηηе1 тоби1аГог, ίκ еГйсасюик т иегуе НдаГюи аиб б1аЬейс иеигораГйу тобе1к о! иеигораГЫс рат Вгат Век. 1998; 801: 158-63].
По меньшей мере через три недели после инъекции стрептозотоцина выбирают крыс с уровнем гликемии > 300 мг/дл и порогом реакции < 120 г на механический ноцицептивный стимул. Уровни гликемии измеряют с помощью рефлектометра, в котором используются реакционные полоски, пропитанные глюкозооксидазой. Болевой порог измеряют с помощью анальгезиметра. Это устройство дает возможность посредством приложения постепенно повышающегося давления на дорсальную зону левой задней лапы крысы регистрировать защитную реакцию, выраженную в граммах, в момент, когда животное высвобождает лапу.
Через 30 мин, 1, 2 и 4 ч после лечения болевой порог, измеряемый у контрольных животных, сравнивают с данными, измеренными на животных, которых лечили исследуемой гидрохлоридной солью соединения (I), где В = 4-ОН и X = СН.
Контрольных животных лечат таким же носителем (водой), который используется для введения исследуемой гидрохлоридной соли соединения (I).
Результаты представлены на фиг. 2.
Сходные результаты получают с гидрохлоридными солями соединений (I), полученных в соответствии с примерами 2 (I, X = СН, В = Н) и 10 (I, X = Ν, В = Н) Европейского патента ЕР-А-0975623.
Примеры
Пример 1. N-((1 -(2-(4-Гидроксифенил)этил)-4-пиперидинил)метил)-1 -изопропил-1Н-индазол-3 карбоксамида гидрохлорид (Соединение I; В = ОН, X = СН)
Способ А)
a) №гексагидро-4-пиперидинилметил-№фенилметилиденамин
Бензальдегид (38,2 г, 0,36 моль) добавляют по каплям к раствору 4-аминометилпиперидина (41,1 г, 0,36 моль) в толуоле (180 мл). Полученный таким образом раствор оставляют при комнатной температуре при перемешивании в течение 3 ч. Затем растворитель удаляют посредством выпаривания при пониженном давлении, и остаток дважды извлекают толуолом с получением желаемого продукта, который используют без дополнительной очистки.
b) 1-(2-(4-гидроксифенил)этил)-4-пиперидинилметанамин
Продукт, полученный на стадии 1а) (63,2 г, 0,31 моль), растворяют в абсолютном этаноле (50 мл) и добавляют к суспензии 2-(4-гидроксифенил)этилбромида (получают, как описано в АсГа Сйет., 8саиб. 21 (1) 53-62, 1967) (62,8 г, 0,31 моль) и безводного карбоната калия (64,7 г, 0,47 моль) в 150 мл абсолютного этанола. Полученную таким образом суспензию кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч. Затем реакционной смеси дают возможность остыть до температуры окружающей среды и фильтруют. Фильтрат выпаривают при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток суспендируют в 3Ν НС1 (280 мл) и оставляют при температуре окружающей среды при перемешивании в течение 3 ч.
- 3 008144
Затем раствор переносят в разделительную воронку и кислую водную фазу промывают этилацетатом (4х200 мл); затем водную фазу подщелачивают, рН=12, добавляя 6Ν №ΟΗ. Твердый продукт, который образуется, выделяют фильтрованием и кристаллизуют из абсолютного этанола с получением желаемого продукта (35 г). Т.пл.=166-168°С.
1Н ЯМР (δ, ДМСО + Ό2Ο): 0,95-1,30 (м, 3Н); 1,52-1,73 (м, 2Н); 1,90 (т, 1=11 Гц, 2Н); 2,30-2,75 (м, 6Н); 2,80-2,95 (м, 2Н); 6,65 (д, 1=9 Гц, 2Н); 6,98 (д, 1=9 Гц, 2Н).
с) Ν-(( 1 -(2-(4-гидроксифенил)этил)-4-пиперидинил)метил)- 1-изопропил-1 Н-индазол-3 -карбоксамида гидрохлорид.
Раствор продукта, полученного на стадии 1Ь) (10,0 г, 0,043 моль), и триэтиламина (30 мл, 0,21 моль) в ДМФА (100 мл) добавляют по каплям к раствору хлорида 1-(1-метилэтил)-1Н-индазол-3-карбоновой кислоты (9,5 г, 0,043 моль), полученного, как описано в Европейском патенте ЕР-А-0975623, в ДМФА (50 мл). После непрерывного перемешивания при комнатной температуре в течение 18 ч реакционную смесь переносят в разделительную воронку, добавляют Η2Ο и экстрагируют этилацетатом (3х150 мл). Органическую фазу отделяют и сушат над Να28Ο4. Растворитель удаляют посредством выпаривания при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток извлекают абсолютным этанолом и преобразуют в соответствующую гидрохлоридную соль путем добавления этанольного раствора хлористого водорода. Раствор выпаривают при пониженном давлении, и остаток кристаллизуют из этанола с получением желаемого продукта (20 г).
Способ В)
2-(4-Гидроксифенил)этилбромид (получают, как описано в АсЧа СНет. 8сапб. 21 (1) 53-62, 1967) (3,4 г, 0,017 моль) и безводный карбонат калия (4,6 г, 0,033 моль) в абсолютном этаноле (100 мл) добавляют к раствору №(4-пиперидинилметил)-1-изопропил-1Н-3-индазолкарбоксамида (4,2 г, 0,014 моль), полученного, как описано в Европейском патенте ЕР-А-0975623, в абсолютном этаноле (80 мл). Полученную таким образом суспензию непрерывно перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение 16 ч. Суспензию фильтруют, и фильтрат выпаривают при пониженном давлении. Затем полученный таким образом остаток преобразуют в соответствующую гидрохлоридную соль путем растворения в этилацетате, добавления этанольного раствора хлористого водорода и перекристаллизации из абсолютного этанола с получением желаемого продукта (2,2 г).
Т.пл.=218-220°С
Элементный анализ СгьНзг^Ог · НС1 С Н N
% найденный 65, 66 7,26 12,14
% вычисленный 65,70 7,28 12,26
'|| ЯМР (ДМСО, δ): 1,55 (д, 1=7 Гц, 6Н); 1,63-2,15 (м, 5Н); 2,70-3,75 (м, 10Н); 5,09 (гептет, 1=7 Гц, 1Н); 6,75 (д, 1=8 Гц, 2Н); 7,06 (д, 1=8 Гц, 2Н); 7,21-7,30 (м, 1Н); 7,40-7,50 (м, 1Н); 7,8 (д, 1=8 Гц, 1Н); 8,21 (д, 1=8 Гц, 1Н); 8,46 (м, 1Н); 9,40 (с, 1Н); 10,80 (ушир.с, 1Н).
Пример 2.
Таблетка, содержащая, в качестве активного начала соединение (I) согласно изобретению, имеет следующий состав:
Активное начало 50 мг
Моногидрат лактозы 161 мг
Дигидрат двухосновного фосфата кальция 161 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 95 мг
Кукурузный крахмал 30 мг
Натрийкарбоксиметилкрахмал 24 мг
Повидон 11 мг
Стеарат магния 3 мг
Пример 3.
Ампула, содержащая в качестве активного начала соединение (I) согласно изобретению, имеет сле-
дующий состав:
Активное начало 25 мг
Сорбит по потребности, для изоосмотического раствора
Вода по потребности, до 100 мл
Пример 4.
Фармацевтическая композиция в гранулах, содержащая в качестве активного начала соединение (I)
согласно изобретению, имеет следующий состав
Активное начало 50 мг
Мальтит 1300 мг
Маннит 2700 мг
Сахароза 1000 мг
Лимонная кислота 20 мг
- 4 008144
Аспартам 20 мг
Ароматизаторы 200 мг

Claims (4)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Применение соединения формулы I где X представляет собой СН или Ν, и когда X представляет собой СН, К представляет собой Н, ОН, прямую или разветвленную алкильную цепь, имеющую от 1 до 3 атомов углерода, прямую или разветвленную алкоксицепь, имеющую от 1 до 3 атомов углерода, или атом галогена, и когда X представляет собой Ν, К представляет собой Н, или его кислотно-аддитивной соли с фармацевтически приемлемой органической или неорганической кислотой, для получения фармацевтической композиции, активной при лечении невропатической боли.
  2. 2. Применение соединения формулы (I) по п.1, где X представляет собой СН и К представляет собой Н.
  3. 3. Применение соединения формулы (I) по п.1, где X представляет собой N и К представляет собой Н.
  4. 8 крыс/группу; среднее±среднеквадратичное отклонение; *р<0,05 по сравнению с контролем, ΑΝΟνΑ с последующим тестом Дюнетта. Болевой порог нормальных животных такой же массы/возраста = 35,4 ±3,22 г
    8 крыс/группу; среднее±среднеквадратичное отклонение; *р<0,05 по сравнению с контролем, ΑNΟVΑ с последующим тестом Дюнетта. Болевой порог нормальных животных такой же массы/возраста = 252,5±6,20 г
EA200600271A 2003-07-18 2004-07-08 Применение производных индазола для лечения невропатической боли EA008144B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT001468A ITMI20031468A1 (it) 2003-07-18 2003-07-18 Farmaco ativo nel dolore neuropatico
PCT/EP2004/007635 WO2005013989A1 (en) 2003-07-18 2004-07-08 Use of indazole derivatives for the treatment of neuropathic pain

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200600271A1 EA200600271A1 (ru) 2006-06-30
EA008144B1 true EA008144B1 (ru) 2007-04-27

Family

ID=34131194

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200600271A EA008144B1 (ru) 2003-07-18 2004-07-08 Применение производных индазола для лечения невропатической боли

Country Status (22)

Country Link
US (1) US7638534B2 (ru)
EP (1) EP1646387B1 (ru)
JP (1) JP4881729B2 (ru)
KR (1) KR101073993B1 (ru)
CN (1) CN100427089C (ru)
AR (1) AR045994A1 (ru)
AT (1) ATE345134T1 (ru)
AU (1) AU2004262878B2 (ru)
CA (1) CA2526052C (ru)
DE (1) DE602004003251T2 (ru)
DK (1) DK1646387T3 (ru)
EA (1) EA008144B1 (ru)
ES (1) ES2275232T3 (ru)
GE (1) GEP20084343B (ru)
HK (1) HK1087026A1 (ru)
IL (1) IL172101A (ru)
IT (1) ITMI20031468A1 (ru)
MX (1) MXPA06000651A (ru)
PL (1) PL1646387T3 (ru)
PT (1) PT1646387E (ru)
UA (1) UA81051C2 (ru)
WO (1) WO2005013989A1 (ru)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ITMI20062230A1 (it) * 2006-11-22 2008-05-23 Acraf Composto 2-alchil-indazolico procedimento per preparalo e composizione farmaceutica che lo comprende
UA99927C2 (ru) * 2007-11-12 2012-10-25 Ацьенде Кимике Риуните Анджелини Франческо А.Чи.Р.А.Ф. С.П.А. Медикамент, который является активным при невропатической боли
CN102099358B (zh) 2008-07-29 2014-01-22 方济各安吉利克化学联合股份有限公司 具有血清素源性活性的化合物、制备它的方法和包含它的药物组合物

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993003725A1 (en) * 1991-08-20 1993-03-04 Smithkline Beecham Plc 5-ht4 receptor antagonists
US5817676A (en) * 1995-03-16 1998-10-06 Eli Lilly And Company Indazolecarboxamides
EP0975623B1 (en) * 1997-04-15 2002-06-19 AZIENDE CHIMICHE RIUNITE ANGELINI FRANCESCO A.C.R.A.F. S.p.A. Indazole amide compounds as serotoninergic agents
WO2004014922A1 (en) * 2002-08-10 2004-02-19 Astex Technology Limited 3-(carbonyl) 1h-indazole compounds as cyclin dependent kinases (cdk) inhibitors

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2135414T3 (es) * 1991-09-12 1999-11-01 Smithkline Beecham Plc Antagonistas del receptor 5-ht4.
MA22647A1 (fr) * 1991-09-14 1993-04-01 Smithkline Beecham Plc Procede de preparation d'un ester ou d'un amide d'un nouveau produit .
GB9120628D0 (en) 1991-09-27 1991-11-06 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrrolobenzoxazine derivatives and process for preparation thereof
PT884319E (pt) 1992-03-12 2004-09-30 Smithkline Beecham Plc N-¬(1-n-butil-4-piperidil)metil|-3,4-di-hidro-2h-¬1,3|oxazino¬3,2-a|indole-10-carboxamida ou um seu sal farmaceuticamente aceitavel
US5864039A (en) * 1994-03-30 1999-01-26 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzoic acid compounds and use thereof as medicaments
US6069152A (en) * 1997-10-07 2000-05-30 Eli Lilly And Company 5-HT4 agonists and antagonists
DE10132746A1 (de) * 2001-07-05 2003-02-06 Gruenenthal Gmbh Substituierte 1-Phenethylpiperidinverbindungen
US6624162B2 (en) * 2001-10-22 2003-09-23 Pfizer Inc. Imidazopyridine compounds as 5-HT4 receptor modulators
ITMI20030287A1 (it) 2003-02-18 2004-08-19 Acraf Indazolammidi dotate di attivita' analgesica metodo, per
ITMI20030972A1 (it) * 2003-05-15 2004-11-16 Acraf Indazolo dotato di attivita' analgesica, metodo per prepararlo e composizione farmaceutica che lo comprende.

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993003725A1 (en) * 1991-08-20 1993-03-04 Smithkline Beecham Plc 5-ht4 receptor antagonists
US5817676A (en) * 1995-03-16 1998-10-06 Eli Lilly And Company Indazolecarboxamides
EP0975623B1 (en) * 1997-04-15 2002-06-19 AZIENDE CHIMICHE RIUNITE ANGELINI FRANCESCO A.C.R.A.F. S.p.A. Indazole amide compounds as serotoninergic agents
WO2004014922A1 (en) * 2002-08-10 2004-02-19 Astex Technology Limited 3-(carbonyl) 1h-indazole compounds as cyclin dependent kinases (cdk) inhibitors

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BEERS M. AND BERKOW R.: "The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, Seventeenth Edition", 1999, MERCK RESEARCH LABORATORIES, WHITEHOUSE STATION, N.J., XP002279568, page 1371, column 2, paragraph 2 - page 1372, column 2, paragraph 2 *
DOAK G.J.; SAWYNOK J.: "Formalin-induced nociceptive behavior and edema: involvement of multiple peripheral 5-hydroxytryptamine receptor subtypes", NEUROSCIENCE, vol. 80, no. 3, 1997, pages 939-949, XP002279566, abstract, page 939, column 2, paragraph 2, page 940, column 2, paragraph 3, page 944, column 1, paragraph 2, page 946, column 1, paragraph 2, page 946, column 2, paragraph 1, page 948, column 2, paragraph 1 *
DONAHUE ET AL.: "Electrolytic lesion of the anterior cingulate cortex decreases inflammatory, but not neuropathic nociceptive behavior in rats". BRAIN RESEARCH, vol. 897, no. 1-2, 2001, pages 131-138, XP002279567, page 132, column 1, paragraph 2 *
FDEZ ESPEJOE ET AL.: "ANTAGONISM OF PERIPHERAL 5-HT4 RECEPTORS REDUCES VISCERAL AND CUTANEOUS PAIN IN MICE, AND INDUCES VISCERAL ANALGESIA AFTER SIMULTANEOUS INACTIVATION OF 5-HT3 RECEPTORS", BRAIN RESEARCH, AMSTERDAM, NL, vol. 788, no. 1/2, 1998, pages 20-24, XP001064161, ISSN: 0006-8993, abstract, page 20, column 1, paragraph 1 - column 2, paragraph 2, page 23, column 1, paragraph 2, page 23, column 2, paragraphs 3,4 *

Also Published As

Publication number Publication date
PT1646387E (pt) 2007-01-31
CA2526052A1 (en) 2005-02-17
AU2004262878A1 (en) 2005-02-17
JP2009513544A (ja) 2009-04-02
CA2526052C (en) 2011-08-30
UA81051C2 (en) 2007-11-26
CN100427089C (zh) 2008-10-22
ITMI20031468A1 (it) 2005-01-19
ES2275232T3 (es) 2007-06-01
JP4881729B2 (ja) 2012-02-22
IL172101A (en) 2011-08-31
AU2004262878B2 (en) 2009-12-17
MXPA06000651A (es) 2006-03-30
KR101073993B1 (ko) 2011-10-17
EP1646387B1 (en) 2006-11-15
DE602004003251T2 (de) 2007-05-10
DE602004003251D1 (de) 2006-12-28
DK1646387T3 (da) 2007-03-19
EP1646387A1 (en) 2006-04-19
GEP20084343B (en) 2008-03-25
CN1809356A (zh) 2006-07-26
US7638534B2 (en) 2009-12-29
ATE345134T1 (de) 2006-12-15
EA200600271A1 (ru) 2006-06-30
US20060183775A1 (en) 2006-08-17
WO2005013989A1 (en) 2005-02-17
AR045994A1 (es) 2005-11-23
HK1087026A1 (en) 2006-10-06
IL172101A0 (en) 2009-02-11
PL1646387T3 (pl) 2007-03-30
KR20060033006A (ko) 2006-04-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2246247T3 (es) Derivados de sulfonil-carboxamida procedimiento para su preparacion y su utilizacion como medicamentos.
TWI254045B (en) 1,4-Benzothiazepine-1,1-dioxide derivatives substituted by sugar residues, for their preparation, pharmaceuticals comprising these compounds, and their use
CN106800537B (zh) 丁苯酞-替米沙坦杂合物及其制备方法和用途
EP0524146A1 (de) Aminosubstituierte Piperazinderivate
LU80461A1 (fr) Derives de quinazoline,leur procede de production et composition pharmaceutique les contenant
HU189740B (en) Process for preparing n-formyl- and n-hydroxy-methyl-3-phenoxy-1-azetidine-carboxamide derivatives
DD264919A5 (de) Verfahren zur herstellung von 5-hydroxy-3-aminochromanen
SE503436C3 (sv) Pyroglutamidderivat
ES2601250T3 (es) Fármaco activo contra el dolor neuropático
DE3031791A1 (de) Guanidinobenzoesaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel.
EP0089900B1 (en) New n-((2-oxo-1-pyrrolidinyl)acetyl)piperazines, the methods of producing such new compounds and their salts as well as pharmaceutical preparations for therapeutic use containing these compounds or salts
EA008144B1 (ru) Применение производных индазола для лечения невропатической боли
ES2254183T3 (es) Derivados de etansulfonil-piperidina.
FR2460947A1 (fr) Nouveau derives n-substitues du tetrahydropyridinyl-indole, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant
JPH05504146A (ja) シクロアルキル置換グルタルアミド降圧剤
JP2004509106A (ja) ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストとしての（２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イル）メタノール誘導体
LT3473B (en) Tryciclic pyridone derivative
US4596826A (en) Carboxylic acid amide compounds and their derivatives
JPH0665202A (ja) ピペリジン誘導体およびこれを含有する降圧剤
NO164170B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1-benzhydryl-4-cinnamyl-piperazinderivater.
DE2551235A1 (de) Aryloxyalkylpiperidine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
JP3112754B2 (ja) シクロアルケノン化合物及び該化合物を有効成分とする脳機能改善薬
EP4043442A1 (en) 6-methyluracil derivatives with anticholinesterase activity and their use
CH644361A5 (fr) Arylthio-3 hydroxy-4 pyrrolidines 1-substituees et leurs derives.
EA008927B1 (ru) Применение производных 2h-[1,3]оксазино[3,2-a]индола для лечения невропатической боли

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU