PT1646387E - Utilização de derivados de indazole para o tratamento de dor neuropática - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO

"UTILIZAÇÃO DE DERIVADOS DE INDAZOLE PARA O TRATAMENTO DE DOR NEUROPATICA" A presente invenção relaciona-se com a utilização de um composto de indazole para a preparação de uma composição farmacêutica activa no tratamento de dor neuropática.

Os pedidos de Patente EP-A-0 975 623 e WO 93/03725 relacionam-se com um grande número de compostos de fórmula I: o,

(I) incluindo aqueles em que X é CH ou N, e quando X é CH, R é H, OH, uma cadeia alquilo linear ou ramificada possuindo desde 1 até 3 átomos de carbono, uma cadeia alcoxilo linear ou ramificada possuindo desde 1 até 3 átomos de carbono, ou um átomo de halogéneo, e quando X é N, R é H.

Doravante, os compostos de fórmula (I) em que R e X têm os significados supramencionados serão, por razões de brevidade, referidos como "Composto (I)".

Segundo os documentos supramencionados, o Composto (I) é activo no tratamento de distúrbios de motilidade gastrointestinal, incontinência urinária, arritmia cardíaca 2 e distúrbios do sistema nervoso central tais como distúrbios da memória e ansiedade.

Constatou-se agora surpreendentemente que o Composto (I) é particularmente activo na dor neuropática.

Sabe-se que em média cerca de 10-20% da população adulta sofre de dor crónica. A dor crónica está geralmente associada a patologias clinicas caracterizadas por lesões crónicas e/ou degenerativas.

Os exemplos tipicos de estados patológicos caracterizados por dor crónica são a artrite reumatóide, osteoartrite, fibromialgia, neuropatia e semelhantes [Ashburn Μ A, Staats P S, Management of chronic pain. Lancet 1999; 353: 1865-69]. A dor crónica, em particular a dor neuropática, é frequentemente debilitante e é a causa de perda de capacidade de trabalho e má qualidade de vida. Consequentemente, ela também resulta em perdas económicas e sociais.

Os fármacos analgésicos presentemente utilizados no tratamento de dor neuropática incluem anti-inflamatórios não esteróides (NSAIDs), antidepressivos, analgésicos opióides e anticonvulsivos [Woolf C J, Mannion R J. Neuropathic pain: aetiology, symptoms, mechanism, and management. Lancet 1999; 353: 1959-1964].

No entanto, a dor crónica e, em particular, dor neuropática é assinaladamente difícil de tratar com os fármacos presentemente disponíveis. Consequentemente, o 3 desenvolvimento de novos analgésicos tem sido sempre um dos alvos principais da indústria farmacêutica. Além disso, apesar dos muitos esforços de investigação destinados a identificar um composto analgésico adequado, existe um número significativo de doentes para cuja condição de dor continua a não existir qualquer tratamento satisfatório [Scholz J, Woolf C J. Can we conquer pain? Nat Neusci. 2002; 5: 1062-76].

Descrição abreviada dos desenhos: A Figura 1 mostra o efeito do sal de cloridrato do composto de fórmula (I) em que R = 4-OH e X = CH na alodinia induzida pela laqueação do nervo ciático na ratazana. A Figura 2 mostra o efeito do sal de cloridrato do composto de fórmula (I) em que R = 4-OH e X = CH na hiperalgesia mecânica em ratazanas com diabetes induzida por estreptozotocina. A presente invenção relaciona-se assim com a utilização de um composto de fórmula (I): o

(I) em que X é CH ou N, e quando X é CH, R é H, OH, uma cadeia alquilo linear ou ramificada possuindo desde 1 até 3 átomos de carbono, uma 4 cadeia alcoxilo linear ou ramificada possuindo desde 1 até 3 átomos de carbono, ou um átomo de halogéneo, e quando X é N, R é H, ou um sal de adição de ácido deste com um ácido orgânico ou inorgânico farmaceuticamente aceitável, para preparar uma composição farmacêutica activa no tratamento de dor neuropática.

Os exemplos típicos de ácidos orgânicos e inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis são: oxálico, maleico, metanossulfónico, para-toluenossulfónico, succínico, cítrico, tartárico, láctico, clorídrico, fosfórico e sulfúrico.

Os exemplos típicos de estados patológicos caracterizados por dor neuropática são diabetes, cancro, imunodeficiência, traumatismos, isquemia, esclerose múltipla, nevralgia ciática, nevralgia trigeminal e síndromes pós-herpéticos.

Preferencialmente, as composições farmacêuticas da presente invenção são preparadas na forma de formas de dosagem adequadas contendo uma dose eficaz de pelo menos um Composto (I) ou de um sal de adição de ácido deste com um ácido orgânico ou inorgânico farmaceuticamente aceitável e pelo menos um ingrediente inerte farmaceuticamente aceitável.

Os exemplos de formas de dosagem adequadas são comprimidos, cápsulas, comprimidos revestidos, granulados, soluções e xaropes para administração oral; emplastros medicados, soluções, pastas, cremes e pomadas para administração transdérmica; supositórios para administração 5 rectal e soluções estéreis para administração pelas vias de injecção ou aerossol.

Outras formas de dosagem adequadas são as formas de dosagem de libertação prolongada ou as formas de dosagem com base em lipossomas para administração oral ou por injecção.

As formas de dosagem também podem compreender outros ingredientes convencionais tais como: conservantes, estabilizantes, tensioactivos, tampões, sais para regular a pressão osmótica, emulsionantes, edulcorantes, corantes, aromatizantes e semelhantes.

Se requerido por terapias particulares, a composição farmacêutica da presente invenção pode incluir outros ingredientes farmacologicamente activos cuja administração concomitante seja útil. A quantidade de Composto (I) ou de um sal de adição de ácido deste com um ácido farmaceuticamente aceitável na composição farmacêutica da presente invenção pode variar sobre uma gama lata dependendo de factores conhecidos tais como, por exemplo, o tipo de patologia com a qual está associada a dor neuropática a ser tratada, a gravidade da doença, o peso corporal do doente, a forma de dosagem, a via de administração escolhida, o número de administrações por dia e a eficácia do composto de fórmula (I) escolhido. No entanto, a quantidade óptima pode ser determinada de um modo simples e em rotina pelo especialista na técnica.

Tipicamente, a quantidade de Composto (I) ou de um sal de adição de ácido deste com um ácido farmaceuticamente 6 aceitável na composição farmacêutica da presente invenção será tal como para garantir um nível de administração desde 0,001 até 100 mg/kg/dia de Composto (I), como uma base. Preferencialmente, o nível de administração será desde 0,05 até 50 mg/kg/dia, e ainda mais preferencialmente desde 0,1 até 10 mg/kg/dia.

As formas de dosagem da composição farmacêutica da presente invenção podem ser preparadas por técnicas bem conhecidas do químico farmacêutico as quais incluem mistura, granulação, compressão, dissolução, esterilização e semelhantes. A actividade analgésica do Composto (I) foi demonstrada por meio de dois modelos experimentais na ratazana: alodínia induzida por laqueação do nervo ciático e hiperalgesia mecânica em neuropatia diabética induzida por estreptozotocina.

Como é conhecido do especialista na técnica, os modelos experimentais supramencionados podem ser considerados como sendo indicativos da actividade no Homem. O modelo experimental de laqueação do nervo ciático na ratazana é uma neuropatia que reproduz uma série de respostas semelhantes às observadas no Homem em muitos estados traumáticos e patológicos associados à dor neuropática. A laqueação do nervo ciático é de facto capaz de induzir uma síndrome associada à activação de circuitos específicos responsáveis pelo controlo da percepção da dor e caracterizada pelo aparecimento de alodínia, hiperalgesia e dor espontânea. Como é bem conhecido, este modelo é um instrumento eficaz para o estudo de fármacos para serem 7 utilizados no tratamento de dor neuropática no Homem e, em particular, no controlo de patologias tais como alodinia e hiperalgesia.

Por sua vez, a neuropatia diabética induzida pela estreptozotocina na ratazana é uma sindrome insulinodependente caracterizada por uma diminuição concomitante na velocidade de condução dos nervos motor e sensorial e pelo aparecimento de uma série de anomalias na percepção da dor. Como é bem conhecido, este modelo é um instrumento útil para o estudo de fármacos para serem utilizados no tratamento de dor neuropática no Homem. Em particular, o modelo é um exemplo válido de um grande grupo de tipos de dor neuropática caracterizado por fenómenos tais como hiperalgesia e alodinia devido a lesões ou disfunções primárias do sistema nervoso.

Os exemplos típicos de patologias humanas caracterizadas pelas disfunções descritas nos dois modelos experimentais citados acima e caracterizadas pela presença de dor neuropática são diabetes, cancro, imunodeficiência, traumatismo, isquemia, esclerose múltipla, nevralgia ciática, nevralgia trigeminal e sindrome pós-herpética.

TESTES 1. Alodinia induzida pela lagueação do nervo ciático na ratazana

Utilizou-se ratazanas CD machos com 200-250 g de peso à chegada. A alodinia foi induzida por laqueação sob anestesia do nervo ciático da pata traseira esquerda [Seltzer Z, Dubner R, Shir Y. A novel behavioral model of neuropathic pain 8 disorders produced in rats by partial sciatic nerve injury. Pain 1990; 43: 205-218; Bennett G J, Xie Y K. A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man. Pain 1998; 33: 87-107]. Após pelo menos duas semanas depois da laqueação do nervo ciático, seleccionou-se as ratazanas que apresentaram uma redução de pelo menos 50% no limiar da resposta registada antes da operação. O limiar da dor foi medido por meio de um instrumento de von Frey o qual, aplicando um aumento gradual da pressão na zona plantar da pata traseira esquerda da ratazana, permite registar a resposta nociceptiva, exprimida em grama, correspondente ao momento em que o animal retira a sua pata.

Aos 30 minutos, 1, 2 e 4 h após o tratamento, o limiar da dor medido em animais de controlo foi comparado com o medido em animais tratados com o sal de cloridrato do Composto (I) a ser testado em que R = 4-OH e X = CH.

Os animais de controlo foram tratados com o mesmo veiculo (água) que foi utilizado para administração do produto a ser testado. Os resultados são mostrados na

Figura 1.

Obteve-se resultados semelhantes com os sais de cloridrato dos Compostos (I) preparados segundo os Exemplos 2 (I, X = CH, R = H) e 10 (I, X = N, R = H) da EP-A-0 975 623. 2. Hiperalqesia mecânica em ratazanas com diabetes induzida por estreptozotocina

Utilizou-se ratazanas CD machos com 240-300 g de peso à chegada. 9

Induziu-se a síndrome diabética por uma única injecção intraperitoneal (i.p.) de 80 mg/kg de estreptozotocina dissolvida em solução fisiológica estéril [Courteix C, Eschalier A, Lavarenne J. Streptozotocin-induced diabetic rats: behavioural evidence for a model of chronic pain. Pain, 1993; 53: 81-88; Bannon A W, Decker M W, Kim Dj, Campbell J E, Arneric S P. ABT-594, a novel cholinergic channel modulator, is efficacious in nerve ligation and diabetic neuropathy models of neuropathic pain. Brain Res. 1998; 801: 158-63] .

Após pelo menos três semanas depois da injecção de estreptozotocina seleccionou-se as ratazanas com um nível de glicemia > 300 mg/dl e um limiar de resposta < 120 g para um estímulo nociceptivo mecânico. Mediu-se os níveis de glicemia utilizando um reflectrómetro com tiras reactivas impregnadas com glucose-oxidase. Mediu-se o limiar de dor utilizando um analgesímetro. 0 instrumento, aplicando um aumento gradual da pressão na zona dorsal da pata traseira esquerda da ratazana, permite registar a resposta nociceptiva, exprimida em grama, correspondente ao momento em que o animal retira a sua pata.

Aos 30 minutos, 1, 2 e 4 h após o tratamento, o limiar da dor medido em animais de controlo foi comparado com o medido em animais tratados com o sal de cloridrato do Composto (I) a ser testado em que R = 4-OH e X = CH.

Os animais de controlo foram tratados com o mesmo veículo (água) que foi utilizado para administração do sal de cloridrato do Composto (I) a ser testado.

Os resultados são mostrados na Figura 2. 10

Obteve-se resultados semelhantes com os sais de cloridrato dos Compostos (I) preparados segundo os Exemplos 2 (I, X = CH, R = H) e 10 (I, X = N, R = H) da EP-A-0 975 623 .

Exemplos

Exemplo 1

Cloridrato de N-((1-(2-(4-hidroxifenil)etil)-4- piperidinil)metil)-l-isopropil-lH-indazole-3-carboxamida (Composto I, R = OH, X = CH) Método A) a) N-hexa-hidro-4-piperidinilmetil-N-fenilmetilidenoamine

Adicionou-se benzaldeido (38,2 g, 0,36 moles) gota a gota a uma solução de 4-aminometil-piperidina (41,1 g, 0,36 moles) em tolueno (180 ml). Deixou-se a solução assim obtida à temperatura ambiente sob agitação durante 3 h. Eliminou-se então o solvente por evaporação sob pressão reduzida e refez-se o resíduo duas vezes com tolueno para dar o produto desejado o qual foi utilizado sem qualquer purificação adicional. b) 1-(2-(4-hidroxifenil)etil)-4-piperidinilmetanamina

Dissolveu-se o produto obtido no passo la) (63,2 g, 0,31 moles) em etanol absoluto (50 ml) e adicionou-se a uma suspensão de brometo de 2-(4-hidroxifenil)etilo (preparado como descrito em Acta Chem. Scand. 21 (1) 53-62, 1967) (62,8 g, 0,31 moles) e carbonato de potássio anidro (64,7 g, 0,47 moles) em 150 ml de etanol absoluto. Submeteu-se a 11 suspensão assim obtida a ebulição sob refluxo durante 16 horas. Deixou-se então que a mistura reaccional arrefecesse até à temperatura ambiente e filtrou-se. Evaporou-se o filtrado sob pressão reduzida. Suspendeu-se o resíduo assim obtido em HC1 3N (280 ml) e deixou-se à temperatura ambiente sob agitação durante 3 horas. Transferiu-se então a solução para uma ampola de decantação e lavou-se a fase aquosa ácida com acetato de etilo (4 x 200 ml); alcalinizou-se então a fase aquosa até pH = 12 através da adição de NaOH 6N. 0 sólido que se formou foi separado por filtração e cristalizado de etanol absoluto para dar o produto desejado (35 g). p.f. = 166-168 °C. RMN de ΤΗ (δ, DMSO + D20) : 0,95-1,30 (m, 3H) ; 1,52- 1,73 (m, 2H) ; 1,90 (t, J = 11 Hz, 2H) ; 2,30-2, 75 (m, 6H) ; 2, 80-2,95 (m, 2H) ; 6,65 (d, J = 9 Hz, 2H) ; 6,98 (d, J = 9

Hz, 2H) . c) cloridrato de N-((1-(2-(4-hidroxifenil)etil)-4-piperidinil)metil)-l-isopropil-lH-indazole-3-carboxamida

Adicionou-se, gota a gota, uma solução do produto obtido no passo lb) (10,0 g, 0,043 moles) e trietilamina (30 ml, 0,21 moles) em DMF (100 ml) a uma solução de cloreto do ácido 1-(1-metiletil)-lH-indazole-3-carboxílico (9,5 g, 0,043 moles), preparado como se descreveu em EP-A-0 975 623, em DMF (50 ml). Depois de se ter agitado continuamente à temperatura ambiente durante 18 h, transferiu-se a mistura reaccional para uma ampola de decantação, adicionou-se H20 e extraiu-se com acetato de etilo (3 x 150 ml). Separou-se a fase orgânica e secou-se sobre Na2SC>4. Eliminou-se o solvente por evaporação sob pressão reduzida. Refez-se o resíduo assim obtido com 12 etanol absoluto e transformou-se no sal de cloridrato correspondente através da adição de cloreto de hidrogénio etanólico. Evaporou-se a solução sob pressão reduzida e cristalizou-se o resíduo de etanol para dar o produto desejado (20 g). Método B)

Adicionou-se brometo de 2-(4-hidroxifenil)etilo (preparado como descrito em Acta Chem. Scand. 21 (1) 53-62, 1967) (3,4 g, 0,017 moles) e carbonato de potássio anidro (4,6 g, 0, 033 moles) em etanol absoluto (100 ml) a uma solução de N-(4-piperidinilmetil)-l-isopropil-lH-3-indazolecarboxamida (4,2 g, 0,014 moles), preparada como descrito em EP-A-0 975 623 em etanol absoluto (80 ml) . Agitou-se continuamente a suspensão assim obtida sob refluxo durante 16 horas. Filtrou-se a suspensão e evaporou-se o filtrado sob pressão reduzida. Transformou-se o resíduo assim obtido no correspondente sal de cloridrato por dissolução em acetato de etilo, adição de cloreto de hidrogénio etanólico e recristalização de etanol absoluto para dar o produto desejado (2,2 g) . p.f. = 218-220 °C.

Análise elementar C25H32N4O2HCI C H N % encontrada 65,55 7,26 12, 14 % calculada 65, 70 7,28 12,26 RMN de ΧΗ (DMSO, δ): 1,55 (d, J = 7 Hz, 6H) ; 1,63-2,15 (m, 5H) ; 2, 70-3,75 (m, 10H); 5,09 (hepteto, J = 7 Hz, 1H); 6, 75 (d, J = 8 Hz, 2H); 7,06 (d, J = 8 Hz, 2H) ; 7,21-7,30 (m, 1H) ; 7, 40-7,50 (m, 1H); 7,8 (d , J = 8 Hz , 1H) ; 8,21 (d, J = 8 Hz, 1H); 8,46 (m, 1H); 9,40 (s, 1H); 10,80 (s largo, 1H) . 13

Exemplo 2

Um comprimido compreendendo, como a substância activa, um Composto (I) da presente invenção, tem a composição seguinte:

Substância activa 50 mg Lactose mono-hidratada 161 mg Fosfato de cálcio dibásico di-hidratado 161 mg Celulose microcristalina 95 mg Amido de milho 30 mg Carboximetilamido sódico 24 mg Povidona 11 mg Estearato de magnésio 3 mg

Exemplo 3

Uma ampola compreendendo, como a substância activa, um Composto (I) da presente invenção, tem a composição seguinte:

Substância activa Sorbitol água 25 mg q.s. para solução isosmótica q.b para 100 ml

Exemplo 4

Uma composição farmacêutica em granulado compreendendo, como a substância activa, um Composto (I) da presente invenção, tem a composição seguinte:

Substância activa 50 mg Maltitol 1300 mg Manitol 2700 mg Sacarose 1000 mg Ácido citrico 20 mg Aspartamo 20 mg Aromatizantes 200 mg

Lisboa, 19 de Dezembro de 2006

Claims (3)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de um composto de fórmula I:

(I) em que X é CH ou N, e quando X é CH, R é H, OH, uma cadeia alquilo linear ou ramificada possuindo desde 1 até 3 átomos de carbono, uma cadeia alcoxilo linear ou ramificada possuindo desde 1 até 3 átomos de carbono, ou um átomo de halogéneo, e quando X é N, R é H, ou um seu sal de adição de ácido com um ácido orgânico ou inorgânico farmaceuticamente aceitável, para preparar uma composição farmacêutica para o tratamento de dor neuropática.

2. Utilização de um composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 em que X é CH e R é H.

3. Utilização de um composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 em que X é N e R é H. Lisboa, 19 de Dezembro de 2006