SU1111458A1

SU1111458A1 - @ -Хлор-N-(3-Морфолинопропил)-бензамид или его гидрохлорид,обладающий антидепрессивной и психостимулирующей активност ми

Info

Publication number: SU1111458A1
Application number: SU823451485A
Authority: SU
Inventors: А.В. Вальдман; М.М. Козловская; В.А. Загоревский; К.И. Лопатина; Т.А. Воронина; В.В. Кушнарев; Т.В. Соколова; Д.Ю. Русаков; Л.Н. Неробкова; Н.А. Авдулов; Б.И. Любимов; Б.М. Пятин; О.В. Шербакова
Original assignee: Научно-исследовательский институт фармакологии АМН СССР
Priority date: 1982-06-11
Filing date: 1982-06-11
Publication date: 1988-06-23
Also published as: HUT46898A; HU199135B

Abstract

п-хлор-N-

Description

ел

00

Изобретение относитс к новым фи-, миологически.,,: активным соединени м, а именно, к п-хлор-П-(3-морфолинопропил )-бензамиду или его гидрохлориду формулы I

С07Ш - СН2- СЛ2- СН2-/ 0- (НС1)„

где п о, или 1, обладающим антидепрессивной и психостимулирующей активност ми ,JQ

Указанные свойства позвол ют предполагать возможность применени этих соединений в медицине.

Известен п-хлор-Н-(2-морфолиноэтил )-бензамид формулы IIjj

CONH- СНг- СН2-

обладающий антидепрессивной активностью , основанной на свойстве ингиби- 20 ровать моноаминооксидазу (МАО) печени в дозе 5 мг/кг в опытч1х на крысах . Токсичность соединени формулы II LDjj при оральном введении в опытах на крысах составл ет 707+ +55 мг/кг.

Способ получени соединени формулы II заключаетс во вз.аимодействии п-хлорбензоилхлорида с И-(2-аминоэтил ) морфолином в среде пиридина, 30 Недостатком этого соединени вл етс то, что его антидепрессивна активность основана на свойстве ин ,гибировать МАО печени, что ограничивает возможность .применени в каче- 35 стве психотронного вещества вследствие воздействи на печень, а также то, что оно вл етс довольно токсичным ,, ,

Целью изобретени вл етс вы в- 40 ление новых психотропных веществ с антидепрессивной и психостимулирующей активностью ингибиторов моно- аминооксидазы, не оказывающих воздействи на печень, и снижение их 45 токсичности.

Эта цель достигаетс новым п-хлор N (3 морфолинопропил)-бензамидом и его гидрохлоридом формулы I, обладающим антидепрессивной и психости- 50 мулирующей активност ми.

Их получают основанным на известной в органическом синтезе реакции получени амидов карбоновых кислот Способом, заключающимс в том, что п-хлорбейзош1хлорид подвергают взаимодействию с К-(З-аминопропил) морфолином в пиридине при перемешивании и охлаждении реакционной массы водой со льдом с последующей обработкой раствором щелочи и экстракцией свободного основани подход щим растворителем. Гидрохлорид нолучают действием хлористого водорода на основание .

Пример,

К раствору 8,6 г (0,06 моль) Ы- (З-аминопропил)морфолина в 60 мл пиридина добавл ют по капл м 9,8 г (0,056 моль) п-хлорбензоилхлорида пр перемешивании и внешнем охлаждении водой со льдом. Реакционную массу выдерживают 3 ч при комнатной температуре , затем упаривают в вакууме досуха , К образовавшемус осадку добавл ют 150 мл толуола и снова упаривают дл удалени следов пиридина, К остатку добавл ют 100 мл хлороформа, а затем при охлаждении 50 мл 15% расвора NaOH, органический слой отдел ют , водный извлекают хлороформом (2 раза по 30 мл). Хлороформные растворы объедин ют, промывают водой, сушат поташом, хлороформ отгон ют, остаток перекристаллизовывают из изо-пропанола. Получают 9,5 г (60%) п-хлор-N-(3 морфолинопропш1 )-бен- замйда с т,пл. 87-88°С,

Найдено, %: С 59,55, Н 6,90, С1 12,81, N 9,82,

С,Н jjClNjOlВычислено , %: С 59,46, Н 6,77, С1 12,54, N 9,91,

Основание формулы I представл ет собой устойчивое кристаллическое вещество , хорошо растворимое в спирте, хлороформе, плохо растворимое в воде

1 Гидрохлорид получают действием эфирного раствора хлористого водорода на толуольный раствор основани , т,пл, 189-191 С,

Найдено, %: С 52,82, Н 6,36, С1 .22,22, N 8,72,

C HygClNjO HCl .

Вычислено,%: С 52,67, Н 6,32, С1 22,21, N 8,78,

Фармакологическое исследование п-хлор-N-(3-морфолинопропил)-бенза3п МИДа и его гидрохлорида проводили в опытах на беспородных кошках (самцах ), белых мьппах (вес 18-24 г) и белых крысах (самцах) весом 200250 г. Исследуемое вещество в виде основани суспензировали в твине 80 и вводили внутрибрюшинно за 3060 мин до начала опыта. Гидрохлорид вводили виутрибрюшинно в виде водного раствора, а также внутрь (орально ). В качестве эталона использовали известнь1Й аитидепрессантимипра- мин. Исследование показали, что п-хлор -Ы-(3-морфолинопропш1)-бензамид и ег гидрохлорид обладают отчётливым психотропным действием. На модели угнетени поведени у кошек, взыванного введением резерпина 0,1 мг (подкожно ) (оценка эмоционально-поведенческих про влений осушествл лась в условных единицах - баллах по унифицированной форме учета) было показано , что предварительное введение веществ (0,5 мг/кг, знтерально) предупреждает развитие эмоционально-поведенческого угнетени . Однако вегетативные сдвиги, характерные дл резер пина (миоз, расслабление 3-его века, диаре ) развивались. Введение веществ в дозе 0,5 мг/кг в течение 2-х дней (2 раза в сутки энтерально) пол ностью устран ет глубокое угнетение эмоционального поведени , развивающегос , через 18 ч после введени резерпина . Восстанавливаетс мотива- ционна , соматомоторна активность, расшир етс спектр про влений положи тельных эмоций. При изучении психоактивирующего действи веществ по ме тоду Porsolt показано, что врем имм билизации (отказ от де тельности) на фоне оптимальных доз веществ сокращаетс в 1,5 раза, проближа сь к эффекту имипрамина (табл, 1). В опытах на мышах установлено, что вещество I потенцирует эффекты 5-окситриптофана, антагонизирует эффекты резерпина (гипотерми блефароптоз ) и потенцирует действие фенамина, что свидетельствует-о его центральном адренопозитивном, серртонинопозитивном и антирезерпиновом действии. Наиболее высокую активност соединение I имеет по потенцированию центральных эффектов 5-окситриптофана: увеличение показател подергивани почти в 2 раза отмечаетс при 8 введении вещества в дозе 0,1 мг/кг, а тремор и стеротипи по вл ютс при введении вещества в дозе 0,5 мг/кг, В дозе 5 мг/кг вещества обладают спо собностью антагонизировать судорожное действие коразола. Эффекты в виде нарушений миорелаксантного характера и угнетени ориентировочньгх рефлексов наблюдаетс только при введении субтоксических доз (100- 200 мг/кг), что свидетельствует о большой терапевтической широте соединений . Результаты испытаний сведены в табл, 1, Дл определени мембраиртропно- сти соединений оценивали их сродство к модельнь1м фосфолипидным бислойным мембранам. Оценку осуществл ли по из- менению флюоресценции зонда 1,8-АНС через 5 мин после добавлени веществ на спектрофотофлюориметре с возбуждением флюоресценции при 360 им и регистрации при 480 нм. Показано, что вещества св зываютс с модельными фосфолицидными мембранами (Кс. . 0,03 мкМ К,д 37,5), однако имеет низкое сродство к этим мембра- нам (КП 1,125 мкК ) по сравнению с имипрамином (КП 9,1 мкМ ), При изучении вли ни вещества в виде свободного основани на синапто- сомальный транспорт нейромедиаторов мозга крыс установлено, что вещество I в используемых концентраци х не оказывает вли ни на захват норадреналина , но уменьшает захват дофамина . Ингибирование захвата серотонина в концентрации 500 мкМ неспецифич- но. Результаты представлены в табл,2, Токсичность веществ определ ли путем наблюдени за животными в течение суток LDgo при внутрибрюшинном введении составл ет 400 мг/кг, Данные по изучению острой токсичности при оральном введении представ- лены в табл, 3, Как видно из представленных данных. в сравнении с известным и широко примен емым психотропным препаратом имипрамином (имизином) соединени формулы I обладают значительно.более выраженным центральным серотонинопо- зитивным действием и антагонизмом с резерпином, оказывают меньший эффект на ориентировочно-исследовательское поведение, имеют менее выраженные про влени неврологического дефицита и меньшую токсичность. Психотропное действие веществ на поведение не сопровождаетс в отличие от эталона ростом агрессивности. Терапевтичег ека широта действи новых соединений значительно больше, чем у ими прамина, эффект наступает быстрее. Подобно имипрамину новое соединение в виде основани ингибирует захват дофамина, но в отличие от имипрами на не вли ет на захват норадрёналнна . «ркашимгш екм акпп псть а11лор гн рокл По фармакологическим свойствам в пределах доверительных интервалов гидрохлорид не отличаетс от основани . Таким образом п-хлор-N-(3- орфолинопропип )-бензамид или его гидрохлорид обладают высокой психостимулирующей и антидепрессивной активностью и низкой токсичностью и вл ютс перспективными дл внедренн в медицинскую практику в качестве психотропных средств. Т б л и и 1 рфопннолропил)11 Н9«аи1« и «го опытах на мшах .

711114588

Вли ние на синаптосомальный транспорт нейромедкаторов мозга крыс

Таблица2

Данные острой токсичности LDj, мг/кг на крысах ББ (вес 200-250 г) п-хлор-N-(3-морфолинопропил ) бензамида

Орально,

водный раствор

Орально,

крахмальна взвесь 1%

Доверительные границы вычислены по методу

Личфильда и Уилкоксона. В течение 1 сут, в течение 7 сут.

-ТаблицаЗ

7000(3900+12600) .5000(3333,3+7500)

4000

Claims

п-хлор-Ν-(3-морфолинопропил)— -бензамид или его гидрохлорид формулы

С1 -θ- СОШ - СН _г- СН_г- СН_г- жр- (НС1)_Пгде η = 0, или 1,

обладающие анд*идепрессивной и пси** хостимулирующей активностями.

1
2

1 111458