HU199135B - Process for producing parachlor-n-(3-morpholinopropyl)-benzamide and hydrochloride thereof, as well as pharmaceutical compositions comprising such compounds - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás para-klór-N- (3-morfolino-propil)-benzamid és hidrokloridja előállítására. Ezek a vegyületek antidepresszív és pszichostimuláló hatásúak, és felhasználásuk a gyógyászatban antidepreszszív és pszichostimuláló gyógyszerek hatóanyagaként történik.

Több eljárás ismert a találmány szerinti vegyületben közelálló szerkezetű, antidepreszszív hatású, (A) képletű para-klór-N-(2-morfolino-etil)-benzamid (Moclobemide nevű gyógyszer) előállítására (DT, A2706179). Az egyik eljárásnál para-klór-benzoil-kloridot reagáltatnak N-(2-amino-etil)-morfolinnal piridinben vagy etil-éterben. Az első esetben a reakcióelegyet bepárolják, a maradékot kétszer toluollal desztillálják, majd meglúgosítják és a kapott terméket egy szerves oldószerrel kiextrahálják. A szerves oldatot vízzel mossák, szárítják és bepárolják. Ekkor kapják a 137°C olvadáspontú para-klór-N-(2-morfolino-etil)-benzamidot. A második esetben az éteres reakció oldatból kiváló terméket izopropanolból átkristályosítják és így 30%-os kitermeléssel kapják a szóban forgó vegyület hidrokloridját.

A hivatkozott, az (A) képletű vegyület előállítására alkalmazott eljárás hátránya, hogy a végtermékek kitermelése csekély mértékű, mivel a reakcióban melléktermékek képződnek, továbbá, hogy a reakcióhoz mérgező oldószert (piridint) alkalmaznak. A találmány szerinti eljárás új és a szakirodalomban nem található meg. Célul tüztük ki olyan új vegyületek egyszerűbb eljárással történő előállítását, amely vegyületek antidepresszív és pszichostimuláló hatása nagymértékű, széles a hatásspektrumuk és csekély a toxicitásuk.

A cél elérése érdekében a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű (a képletben X jelentése vagy semmi, vagy HCI) para-klór-N-(3-morfolino-propil) -benzamid és hidrokloridja előállítására. A találmány szerint az eljárást úgy végezzük, hogy N-(3-amino-propil)-morfolint reagáltatunk para-klór-benzoil-kloriddal olyan poláris szerves oldószerben, amely a reakció melléktermékeinek keletkezését megakadályozza, és végül a végterméket izoláljuk. Poláris szerves oldószerként előnyösen etanolt, izopropanolt, acetont, 1,2-diklór-etánt, kloroformot, metilén-kloridot vagy acetonitrilt alkalmazunk. A para-klór-N-(3-morfolino-propil)-benzamid (bázikus vegyület) izolálásához az alapreakcióban előállított és izolált para-klór-N-(3-morfolino-propil) -benzamid-hidrokloridot vizes közegben lúggal reagáltatjuk. A vegyületek találmány szerinti előállítási eljárását a kővetkezők szerint valósítjuk meg.

Para-klór-benzoil-kloridot reagáltatunk N-(3-amino-propil)-morfolinnal olyan poláris szerves oldószerben, amely a reakció melléktermékeinek keletkezését megakadályozza. Poláris szerves oldószerként célszerűen etanolt, izopropanolt, acetont, 1,2-diklór-etánt, 2 metilén-kloridot vagy acetonitrilt alkalmazunk. A reakció eredményeként para-klór-N- (3-morfolino-propil)-benzamid-hidroklorid képződik, ezt leszűrjük és átkristályosítjuk. Fehér, kristályos, 188—189°C olvadáspontú terméket kapunk, amely vízben jól, etilalkoholban és acetonban kismértékben oldódik. A para-klór-N- (3-morfolino-propil) -benzamid előállítása érdekében az előbbiek szerint előállított para-klór-N-(3-morfolino-propil) -benzamid-hidrokloridot vizes nátronlúggal kezeljük, a keletkező bázikus vegyületet egy szerves oldószerrel kiextraháljuk, szárítjuk, az oldószert lepároljuk róla. A kapott termék vízben nehezen oldható fehér, kristályos anyag, olvadáspontja 87—88°C, acetonban, etanolban és kloroformban oldható. A találmány szerinti eljárásnál a reakciónak nincs gyakorlatilag mellékterméke és a végtermék kitermelését 97%-ig tudjuk növelni.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek antidepresszív és pszichostimuláló hatását állatkísérletekben és klinikai humán alkalmazással vizsgáltuk.

A részletes farmakológiai vizsgálatoknál, amelyeket állatokon (kutyán, macskán, patkányon, egereken), a magatartáskórtan adekvát modellein egyszeri vagy megismételt (kétszeri vagy 7—14 napon belüli többszöri) kezeléssel végeztünk, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek [a para-klór-N-(3-morfolino-propil)-benzamid és hidrokloridja] jó hatásfokkal szüntették meg a depressziót (a kezelés időtartama az állatok állapotától függött). A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek egyéni pszichotróp hatásspektrumuk van, ebben különbőznek az ismert triciklusos antidepreszszív vegyületektől (Imipramine, Desmethyl-imipramine, Amitriptylin), a monoaminooxidáz gátló antidepresszív vegyületektől (Nialanid, Neuredal), valamint a típusba nem sorolható antidepresszív vegyületektől (Viloxazin, Befuralin, Mianserin). Vizsgáltuk a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek; a p-klór-N-(3-morfolino-propil) -benzamid és hidrokloridja akut és krónikus toxicitását is. Az LD₅₀ akut toxicitás patkányoknál perorális alkalmazás esetén a p-klór-N-(3-morfolino-propil )-benzamidra vonatkoztatva 4000 mg/testtömeg-kg, a hidrokloridra vonatkoztatva pedig 5000 mg/testtömeg-kg. Különböző állatnak 6 hónapig per os adagoltuk a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket: patkányoknak 1 mg/kg, 50 mg/kg és 300 mg/kg (az LD₅₀ érték 1/16 része), tengeri malacoknak50 mg/kg, kutyáknak 50 mg/kg adagokban. A vizsgálat eredménye szerint az állatok általános állapota és magatartása nem különbözött a kontrollcsoportokétól.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületekböl 30 napig 6 nyúlnak 5 mg/kgos adagokat adtunk be; 10 napig 0,25%-os oldat formájában intravénásán, 10 napig

-2199135 intramuszkulárisan és 10 napig perorálisan. A megfigyelések azt mutatták, hogy 5 nyúl általános állapota nem különbözött a kontrollcsoportokétól, egy nyúlnál az agyi körfolyamat zavarának szimptomája jelentkezett. Vizsgáltuk macskáknál a magatartási depresszió modelljeit. Tartós (7 napon túli) magatartási depressziót fejlesztettünk ki Reserpin (0,1 mg/kg) adagolásával vagy a bőr elektromos ingerlésével (konfliktus helyzet, féle^ lem). A találmány szerinti eljárással előállított para-klór-N- (3-morfolino-propil) -benzamid-hidroklorid 0,5—1 mg/kg-os egyszeri adagokban történő 3 napos adagolásával a depresszió minden jelét megszüntettük. Az antidepresszív hatás kifejlődése abban jelentkezett, hogy megszűnt a depresszió és a levertség, helyreállt az ellanyhult motivációs aktivitás, az adekvát emocionális reagálás és a helyzetmegítélő képesség. A találmány szerinti vegyületek a szomatovegetatív disz4 funkciókat is megszüntetik (visszaállítják a motorikus aktivitást, megszüntetik a katalepsziát, visszaállítják a hőmérsékleti homeosztázist). A reaktív depresszió modelljének a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek antidepresszív hatása abban jelentkezik, hogy megszüntetik a félelmet és visszaállítják a célirányos magatartási tevékenységet.

Az ugyanazon állatokon elvégzett neurokémiai vizsgálatok azt mutatták, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek antidepresszív- hatása a Reserpinnel indukált magatartási depressziós modellben a dopaminerg és szerotoninerg agyi rendszerek, és kisebb mértékben a noradreninerg agyi rendszer állapotának normalizálódásával korrelál.

A vizsgálatok eredményeit az 1. táblázatban foglaltuk össze.

1. táblázat

A találmány szerinti eljárással előállított ás ismert antidepresszív vegyületek hatásában jelentkező egyedi különbse'gek a Reserpinnel indukált magatartási depresszió szimptokomplexumának egyes jegyeinál, macskákon vizsgálva

Sor- szám	Megnyilatkozások	Normál	Magatar- tási depresz- szió
1	2	3	4
1.	Agresszivitás	2,7	2,6
2.	Félelem	2,6	2,4
3.	Konfliktus keresés	2,7	-2,3
4.	Negativizmus	2,9	-2,5
5.	Megelégedettség	2,2	-2.6
6.	Jóindulat, hajlandóság	2,1	1,9
7.	Nemi vágy	2,2	-2,6
8.	Keresési aktivitás	2,5	3,1
9.	Táplálkozási magatartás	1,8	2,2
10;	Averz ív behatások elkerülése	1,5	“1,9
11.	Spontán motorikus aktivitás	3,2	2,5
12;	Katalepszis	-	++·
13.	Miózis	-	++
14.	Ptózis		++

-3199135

1. táblázat (folyt.)

	Antidepresszív	hatású vegyületek
Sor-	A talál-	Desmethyl	Nialanid Periin-	Vilox-	Befu-
szám	mány szerinti vegyületek	‘imipramin		dolum	azin	ralin
1	5	6	7	8	9	10
1.	-2,6	2,4	2.2	-1,8	1,3	1,7
2.	-2,4	1,7	1,9	-2,2	2,1	-2,3
3.	-2,2	1,9	2,1	-2,1	0,6	-1,9
4.	-3,0	-2,2	2,4	2,2	1,9	2,4
5.	-1,6	-1,4	2,0	2,6	1,4	2,7
6.	2,3	-1,8	-1,9	2,7	1,1	0,5
7.	2.2	-1,2	“1,7	1,3	1,6	1,4
8.	1,7	-2,0	-2,1	2,0	1,6	2,1
9.	3,4	-2,0	-2.1	1,8	2,2	3.0
10.	2.4	2,0	-1,8	1,9	2,1	1,9
11.	3,0	1,1	1,6	0,9	1,4	1,9
12.	+	-	-	++	+-	+-
13.	++	-	-	+	-	+
14.	+					+-

Elvégeztük az antidepresszív hatás úgynevezett úszótesztek vizsgálatát (Porsolt és munkatársai módszere, 1977). Ennél az adott modellnél a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek egyszeri alkalmazása a zárt térben kényszer hatására úszó egerek immobilitási idejét kétségtelenül csökkenti, A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek két hétig történő adagolása 1 mg/kg35 os adagokban és az egerek adott eljárással történő vizsgálata az utolsó adagot követő 24 óra múlva azt mutatta, hogy az úszótesztnél az antidepresszív hatás állandósul vagy erősödik. A találmány szerinti eljárással elő40 állított vegyületek hatásossága egy sor ismert antidepresszív hatású gyógyszerét felülmúlja. A vizsgálatok eredményeit a 2. táblázatban foglaltuk össze.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek egyszeri alkalmazásának hatása az állatok magatartására az úszóteszt körülményei között

2. táblázat

	Sor- szám	Anyagok	Dózis (mg/kg)	Átlagos immobilitási idő (sec)	Csökkene's a kontroll csoporthoz képest (Z)
	1.	A találmány szerinti el-	Kontroll	233±11	-
		járással előállított ve-
		gyületek		138t17XX
	2.		5,0	-41
	3.		1,0	120±13XX	-48
4

-4199135

2. táblázat (folyt.)

Sor- szám	Anyagok	Dózis (mg/kg)	t Átlagos íramobilitási ’ idő (sec)	Csökkenés a kontroll csoporthoz képest (X)
4.		0,5	111+15XX	-52
5.		0,1	118+12XX	-49
6.	Moclobemíde	Kontroll	133+4
7.		5,0	72+5XX	-46
8.		1,0	89+12Xx	-38
9.		0,5	100+8X	-25
10.		0,1	117+13	-13
11.	Pirlindolum	Kontroll	203+7
12.		25,0	169+10x	-17
13.		10,0	147+19X	-28
14.		5.0	168+14X	-17
15.		1,0	179+17	-12
16.	Chlorimipra- mine	Kontroll	208+14	-
17.		10,0	99+19XX	-52
18.		5,0	111+11xx	-47
19.		1,0	154+15*	-26

^X és ^XX - jelentése; megbízható elte'rés a kontrolitól, ha p < 0,05 ill: p < 0,01.

Elvégeztük az antidepresszív hatás vizsgálatát a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek többszöri adagolásának folyamán az úgynevezett „tanult tehetetlenség módszerével (Anisman módszere). A „ „tanult tehetetlenség-en azt értjük, hogy azok az egerek és patkányok, amelyek bőrét előzetesen elektromosan ingereltük, az úgynevezetett „csónak kamrában a kiszabadulási magatartás hibáját mutatják. A maga- 50 tartási depresszió ilyen formája 2 hétig megmarad az állatoknál. Különböző típusú antidepresszív hatású vegyületek egyszeri alkalmazásánál a magatartási paraméter nem változik. A találmány szerinti eljárással előál- 55 lított vegyületek viszont csökkentik a kitérési periódus átlagos lappangását egereknél. A 7 napig tartó adagolásnál a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek esetében az állatok magatartásának szignifikáns változását tapasztaltuk. A 14 napig tartó adagolásnál a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek esetében az állatok kitérési reakciója teljesen hasonló az intakt állatokéhoz. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek 14 napig tartó alkalmazásának hatása hasonló a triciklusos antidepresszív vegyületek hatásához. A kísérletek alapján a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek antidepresszív hatása már az egyszeri alkalmazásnál is jelentős és az adott modellnél a magatartási depresszió teljes megszűnése az 5 —7. napon fejlődik ki. A kísérletek eredményeit a 3. táblázatban foglaltuk össze.

-5199135

3. táblázat

A találmány szerinti eljára'ssal előa'llított vegyületek egyszeri és többszöri alkalmazásának hatása a tanult tehetetlenség modellje szerint előzetesen elkerülhetetlen stressz-hatásnak kitett egerek kitérési reakciójára ismert antidepresszív vegyületekkel összehasonlítva

Sorsz. Vegyületek	A kitérések aránya	A kitérési periódus
(mg/kg)	a kísérletek teljes	átlagos lappangása
	szamához viszonyítva (%)	M+m (sec)

Egyszeri alkalmaza's

2.

3.

4.

5.

1. Kontrollcsoport

2, kontrollcsoport

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek (1,0)

Pirlindolum (10,0) Desiparmin (10,0)

10	4,1+0,3
51	10,0+0,7
XX40	4,3+0,9

xx

6.

7.

8.

9.

10.

napig

1. kontrollcsoport:

2. kontrollcsoport

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek Pirlindolum Desipramine

xx38 x34	. 5,5+0,6 7,1+0,4
tartó alkalmazás
11	5,9+0,4
59	11,1+0,8
24XX	6,9+0,4
13XX	7,3+0,6
++31*	7,0+0,4

xx xx xx xx x

11. 12; 13.

14.

15.

napig

1. kontrollcsoport

2. kontrollcsoport

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek Pirlindolum Desipramine

tartó alkalmazás
16	5,8+0,4
59	10.6+0,9
14XX	5,4+0,5XX
16XX	, 5,3+0,9XX
18XX	7,1+0,4XX

+ P < 0,05; ++ P C 0,01 x P< 0,05; xx P 0,01

A magatartáskórtan adekvát modelljein elvégzett kísérletek azt mutatták, hogy macskáknál, egereknél és patkányoknál már a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek kétszeri adagolása után kimutatható a gyógyhatás kezdete. A magatartási depresszió teljes megszűnése az állapottól füg6 az 1. kontrollcsoporthoz viszonyítva (intakt egerek) a 2. kontrollcsoporthoz viszonyítva (a stresszhatásnak kitett egerek);

gően a találmány szerinti eljárással előálθθ lított vegyületekkel történő kezelés 3 —5. napján következik be az állatoknál.

Vizsgáltuk egereknél a „fejreszketés módszerével a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hatását az 5-hidroxiΘ5 -triptofán által előidézett jelenségre. A talál-6199135 mány szerinti eljárással előállított vegyületek erősítik az 5-hidroxi-triptofán hatását, mégpedig sokkal kifejezettebben mint a Chloripramin és a Pirlindolum. Az antidepresszív vegyűletek két hétig tartó alkalmazása után az erősítő hatás lényegesen nagyobb. A vizsgálatok eredményeit a 4. táblázatban foglaltuk össze.

4: táblázat

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hatása egerek fejreszketáse're, amelyet 180 mg/kg dózisban alkalmazott 5-hidroxi-triptofánnal indukáltunk __ __

Sor- Vegyűletek A fejreszketás szama Mim szám (mg/kg) Egyszeri alkalmazás 14 napig tartó alkalmazás

1.	Kontrollcso- port	20,3+0,9	20,0+3,4
2,	A találmány szerinti elja'rással előállított ve-	31,2±3,7X	56,2+5.9XX
3.	gyületek (1,0) Chloripramine (10,0)	27,2+1,9X	30,8±3,8X
4.	Pirlindolum		34,2+3,4X
	(10,0)	28,2+2,6

és ^XX jelentése: megbízható eltérés a kontrollcsoporttol P 4 0,05, illetve P < 0,01 esetén

Az egyszerűbb magatartási modelleken 40 és a farmakológiai tulajdonságokat jellemző modelleken elvégzett kísérletek azt mutatták, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyűletek alkalmazása a 0,5 mg/kg-os legkisebb hatásos dózistól a 70 mg/kg-os dózisig a mozgáskoordinációt nem befolyásolja,

100 mg/kg-os dózisnál (az állatok 25%-ánál) jelentéktelen változások következnek be és először 200 mg/kg-os dózisnál károsítja a koordinációt. ¹ θθ

A találmány szerinti eljárással előállított vegyűletek nem befolyásolják a testhőmérsékletet, míg a Pirlindolum és az Imipramin az egerek testhőmérsékletét csökkenti.

A találmány .szerinti eljárással előállított 55 vegyűletek bioelektromos agytevékenységre való hatásának vizsgálata patkányoknál és macskáknál azt mutatta, hogy ezek a vegyületek a patkány agy szeptum- és kéregtájéki elektrogramjában a lassú aktivitást erősítik, θβ A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek erősítik a teta-hippocampus ritmust és egyidejűleg a béta-aktivitást, ami azt mutatja, hogy ezek a vegyűletek aktivizáló hatással vannak a deszinkronizáló retikuláris és hypothalamus agyi struktúrában. Ezeknek az adatoknak és a triciklusos, valamint az ismert, típusba nem sorolható antidepresszív vegyűletek vizsgálati eredményeinek összehasonlítása azt mutatja, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyűletek különleges hatással vannak a bioelektromos agytevékenységre.

Vizsgáltuk a találmány szerinti eljárással előállított vegyűletek hatását a tanulási folyamatra a passzív kitérés módszerének körülményei között 0,5 mg/kg-os és 5 mg/kg-os dózisokban adagolva. A találmány szerinti eljárással előállított vegyűletek lényegesen növelik az állatok tanulási képességét egy adott helyzetben. Az eredményeket az 5. táblázatban foglaltuk össze.

-7199135

14

5. táblázat

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hatása a tanula'si folyamatra a passzív kitérés módszerének körülményei között egereknél

Sorsz. Az egerek sorszáma	Orientáló' reflex	tanula'si	Ismétlés 48	óra múlva
	A világos	A sötét	A sötét	A világos	A sötét
	kamrában	kamrában	kamrába	kamraban	kamrában
	tartózkodás	tartózkodás	menés	tartózkodás	tartózkodás
	ideje (sec)	ideje (sec)	lappangási ide j e (sec)	ideje (sec)	ideje (sec)
1 2	3	4	5	6	7

1. 1.	70	50	5	60	60
2. 2.	60	60	105	105	15
3. 3.	40	80	120	120	0
4. 4;	40	80	15	20	100
5. 5.	20	100	30	110	10
6. 6.	10	110	120	120	0
7. 7.	25	95	15	70	50
8. 8.	20	100	15	70	50
9. 9.	10	110	5	10	110
10. 10.	20	100	115	115	5
11. Ossz.;	315	885	545	800	400
12. Átlag	31,5±6	.5 88,5+6,5	54,5+12,4	80+11,9	40+11,3
A találmány	szerinti	eljárással előállított vegyület (5 mg/kg)
13. 1.	60	60	120	120	0
14. 2.	50	70	5	75	45
15. 3.	35	85	120	120	0
16. 4.	20	100	100	100	20
17. 5.	55	65	30	115	5
18. 6.	35	85	20	110	10
19. 7.	15	105	45	60	60
20. 8.	60	60	75	75	45
21. 9.	30	90	55	100	20
22. , 10.	40	80	120	120	0
23. Ossz.;	400	800	690	995	205
24. Átlag	40±4,8	80+4,8	69+12,4	99,5+6,5	20,5±4,8
A találmány	szerinti	eljárással előállított vegyület (0,5	mg/kg)
25. 1.	40	80	120	120	0
26. 2.	30	90	30	110	10
27. 3.	25	95	45	110	10
28. 4.	55	65	10	60	60
29. 5.	35	85	30	100	20
30. 6.	20	100	120	120	0
31. 7.	40	80	80	80	40
32. 8.	25	95	120	120	0
33. 9.	40	80	35	85	35
34. 10.	’ 35	85	120	120	0
35. Össz.;	345	885	710	1025	17,5
36, Átlag.	34,5+2	,2 85,5±3.8	71,0+11,9	102,5+6,5	17,5+3,8

-8199135

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek farmakológiai tulajdonságainak vizsgálata alapján ezek a vegyületek erősítik a szerotoninergrendszert, amelyben a szerotonin felszaporodását idézik elő, így erősítve ezt a körfolyamatot; gyengén erősítik a fenomón (a sztereotípia erősítése) és a dopamin hatását; intenzíven helyreállítják a Reserpin adagolásával lecsökkentett dopaminszintet (de a noradrenalin-szintet nem). A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek ellentétes, kondenzáló hatást fejtenek ki a Reserpinnel (a hipotermia csökkentése, a blepharospasmus megszűntetése) és a Tetrabenazinnal szemben.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek megszüntetik a Haloperidollal, Tetrabenazinnal, Reserpinnel előidézett katalepsziát. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hatása nem jelentős a noradrenalin és triamin adagolásakor bekövetkező szívérrendszeri reakcióra; kolinolitikus hatásuk sincs; az arekolintremorra nincs jelentős hatásuk; gyenge az antikonvulzív antikorasol hatásuk. Az acetilkolinnal és a periférikus bolygóidegvégződések ingerlésével előidézett depressziós reakciókat a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek nem befolyásolják; nem gátolják a tájékozódási reakciókat, nem okoznak miorelaxációt, koordinációs zavarokat, nem gátolják a feltételes reflexekkel irányított tevékenységet.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek antidepresszív hatása abban jelentkezik, hogy visszaállítják a motivációs aktivitást, a motivációval, az aktív, célirányos tevékenységgel, a cél elérésével kapcsolatos reakciókat; megszüntetik a levertséget, az apátiát, a mozdulatlan állapotot, a tehetetlenséget. Visszaállítják és aktivizálják az emocionális és magatartási tevékenységet, az iniciatív és adekvát emocionális reagálást. Nem okoznak viszont agresszivitást, ellenséges indulatot, nyugtalanságot, reflexes aktivításnövekedést.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek biológiai hozzáférhetősége jó (hatásosak enterális és parenterális adagolásnál is). A maximális koncentrációjuk a vérben 30—40 perc alatt kifejlődik. A lebontási felezési idejük 4—6 óra. Jellemző rájuk a hatásuk gyors jelentkezése, egyaránt hatásosak egyszeri vagy többszöri (kuraszerű) kezelésnél, és széleskörű a gyógyhatásúk. A kísérletek során megállápítottuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek specifikus központi hatást gyakorolnak az etanol metabolizmusra. Kimutattuk, hogy az etilalkohol oldat és a víz közötti szabad választás körülményei között a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hatására csökkent a 15%-os etilalkohol fogyasztása. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek tehát csökkentik az alkoholos motiváció kialakulását és egy adott motivációs fok ese16 tén a fizikai függőséget, így krónikus alkoholista betegek differenciált gyógyszeres kezelésére alkalmazhatók, kivéve az akut absztinencia periódusát. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek lokális hatásának vizsgálatánál 3 állatfajtával kísérletezve azt találtuk, hogy a lokális ingerhatás klinikai és morfológiai jegyei kimaradnak. Szenzibilizáló tulajdonságokat nem tudtunk kimutatni. Az embriotoxikus, teratogén és kancerogén hatások vizsgálatának kísérleteinél a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek semmiféle toxikus hatást nem mutattak. Mutagén hatást sem tudtunk kimutatni. A találmány szerinti eljárással előállított vegyület — a para-klór-N-(3-morfolino-propil)-benzamid-hidroklorid antidepresszív és pszichostimuláló hatású gyógyszer hatóanyagként alkalmazható.

A gyógyszert klinikákon több mint 1000 betegnél vizsgáltuk, különböző kórokú és súlyosságú depressziós megbetegedések antidepresszív gyógyszereként:

— mániás-depressziós pszichózisnál és különböző szkizofrénia formáknál fellépő endogén depressziós megbetegedéseknél, — szenilis és involúciós depressziós megbetegedéseknél, — reaktív és neurotikus depressziós megbetegedéseknél, — organikus agyi sérülések okozta depreszsziós megbetegedéseknél, — a krónikus alkoholizmusnál fellépő depressziós zavaroknál.

A vizsgálatokat különböző súlyosságú pszichés főmegbetegedésben szenvedő betegeknél (férfiaknál és nőknél) végeztük és a találmány szerinti eljárással előállított vegyületből készített gyógyszer hatását placebo és ismert tipikus antidepresszív szerek hatásával hasonlítottuk össze. A gyógyszert intravénásán és intramuszkulárisan (cseppekben vagy sugárszerüen beadva) vagy perorálisan szokás szerint naponta kétszer alkalmaztuk. A manifesztált, tartós, pszichotikus, az ismert antidepresszív szerekkel történő kezeléssel szemben rezisztens depressziós megbetegedéseknél a gyógyítást a nátrium-klorid-oldat• ban vagy 5%-os glükózoldatban oldott gyógyszer intravénás adagolásával kezdjük. A depressziós zavarok dinamikája szerint a gyógyszer intravénás beadását a 2. és 20. nap között, fokozatos átmenettel intramuszkuláris vagy perorális adagolással folytatjuk. A klinikai körülmények között az átlagos napi adag a betegség súlyosságától függően 60—200 mg, a maximális dózis 400 mg volt. A pozitív pszichotikus zavarok jegyzékének megfelelően, a vezetőszimptóma jellegzetessége alapján a megbetegedéseket osztályozzuk, hogy a gyógyszer klinikai vizsgálatánál a betegek állapotát egységesen tudjuk értékelni. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszer kis dózisaival történő kezelésnél a 2.—3. napon 9

-9199135 már a lehangoltság csökken, egy bizonyos jóindulatúság kifejlődésének tendenciája jelentkezik, csökken az indulatosság. A következő napokban a hangulat lassú, de állandó javulása jelentkezik, a betegek egyre megközelíthetöbbek lesznek, és az intellektuális szféra megélénkül. A kezelési kúra végén a legtöbb betegnél a depressziós szimptómák teljes megszűnése figyelhető meg. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszérrel történő terápiával szemben a szorongásos depresszió rezisztensnek bizonyult. Ki kell hangsúlyozni, hogy a kezelés folyamán a fáradékonyság, a tehetetlenség, a levertség csökkent és a produktivitás, a társaságkedvelés és az alkalmazkodás összértékelése pozitív irányban változott.

A végrehajtott kezelések eredményeinek összefoglalásaként arra a következtetésre jutottunk, hogy a találmány szerinti eljárással előállított gyógyszer a rohamszerű, előrehaladt szkizofréniás betegnél, a manifesztált, affektív állapotú betegeknél, valamint az affektív szerkezetű elmebajoknál hatásos. Jellemző a gyógyszer harmonikus hatása az analizálandó depressziós sziptómák visszafejlődésére, ebben is különbözik az ismert antidepresszív szerektől (Alival, Amitriptylin). A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszer tulajdonképpeni pszichotróp hatásának nincs szedatív komponense és nem kifejezetten erős stimuláló hatása van. Ennek ellenére gyakorlatilag egyetlen esetben sem növeli a nyugtalanságot, nem rontja a betegek állapotát, nem invertálja az effektust, amely jelenségek a stimuláló komponenst tartalmazó antidepresszív szerekre egyébként jellemzőek. A vitálisán megváltozott affektusra gyakorolt hatás mértéke szerint a találmány szerinti eljárással előállított gyógyszer közbülső helyet foglal el a „major és „minor jellegű antidepresszív szerek között. Jellemző, hogy intravénás alkalmazás esetén a találmány szerinti eljárással előállított gyógyszer olyan súlyos depresszív szimptomákat szűntet meg vagy csökkent, amelyekre egyes nagyhatású antidepresszív szerek, mint például a Melipramine, Amitriptylin, vagy Ludiomil egyáltalán nem hatnak. Ezen adatok alapján megvan a lehetőség, hogy a találmány szerinti eljárással előállított gyógyszert súlyos, eddig gyógyíthatatlan depreszsziós megbetegedések kezelésére alkalmazzuk.

A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszer javallati skálája igen széles és sikerrel alkalmazható egyszerű melankolikus szindrómák, aszténiás és hipodinamikus depresszív zavarok, ideatorikus és metorikus és levertséggel járó depressziós megbetegedések kezelésére. Különösen hatásos az apátiával járó mérsékeltebb depressziós megbetegedéseknél, a mozdulatlan állapot, a motorikus lehangoltság és a csökkent motiváció kezelésénél. Amennyiben a depressziós szerke10 zetben kifejezett nyugtalanság, valamint delirikus és hallucinatórikus zavarok is előfordulnak, úgy a találmány szerinti eljárással előállított gyógyszert neuroleptikummal kombinálva alkalmazzuk.

Az alkoholizmus gyógyításában a találmány szerinti eljárással előállított gyógyszert az olyan aszténiás-szubdepresszív állapot és az olyan adinamikus szubdepresszió kezelésére alkalmazhatjuk, amelyek levertséggel, lehangoltsággal, apátiával, fokozott fáradékonysággal járnak és amelyek deressziós szerkezetéből, a nyugtalanság, a dystrophiás zavarok és az álmatlanság kimaradnak. Az ilyen betegeknél a találmány szerinti eljárással előállított gyógyszert az alkoholizmus remissziós állapotában és az akut absztinencia periódusán kívül alkalmazhatjuk.

A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszert különböző formában, például injekciós oldat, tabletta, szuppozitorium, édes cukor- és gyümölcsszirup, keményítőnyák, beöntés formájában alkalmazhatjuk. Perorális adagolásnál az állapottól és a depresszió mélységétől függően az egyszeri adagok 30— 50 mg-tól 100—150*mg-ig terjedhetnek. Az átlagos napi adag 60—200 mg, a maximális dózis 400 mg. Ilyen esetben előnyösen kétszer desztillált vízzel készült, ampullákba töltött 0,25%-os oldatot alkalmazunk. A sugárszerúen beadott intravénás és a cseppekben beadott intramuszkuláris injekcióknál a találmány szerinti eljárással előállított gyógyszer napi adagját 250—500 ml izotonikus nátrium-klorid-oldatban vagy 5%-os glükózoldatban oldjuk fel. A kezelést 50 mg-os adagokkal kezdjük és ezután növeljük az adagokat a gyógyászatilag hatásos adagokig (200—250 mg). A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerből készült tabletták előnyösen 0,01 g hatóanyagot tartalmaznak tablettánként.

A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszert perorálisan (étkezés után), intravénásán vagy intramuszkulárisan (cseppekben vagy sugárszerűen) alkalmazzuk. Perorális adagolásnál a gyógyszert naponta kétszer adjuk be (a második beadás légkésőbb 18 órakor legyen, hogy az alvást a gyógyszer hatása ne zavarja). A súlyos, manifesztált, pszichotikus, az eddigi gyógyítási módszerekkel szemben rezisztens depressziós megbetegedéseknél célszerű az adagolást intravénásán cseppekben vagy sugárszerűen beadott 50 mg-os kezdeti dózisokkal és 200— 250 mg-os napi adagokkal kezdeni. A depressziós zavarok dinamikájától függően a cseppekben történő beadás a 2—25 napon fokozatos átmenettel intramuszkuláris vagy perorális adagolással váltjuk fel. A gyógyhatás növelése érdekében célszerű az intramuszkuláris és a perorális adagolást együttesen alkalmazni. Az intramuszkuláris adagolásnál a gyógyhatású egyszeri adag 10— 25 mg, a napi dózis 20—50 mg.

A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszer mellékhatásai jelentéktelenek, ez

-10199135 lehetővé teszi, hogy veszélytelenül, hosszabb időn keresztül is, akár az ambuláns kezelésben is alkalmazzuk. Nagy dózisokban történő beadás esetén az artériás vérnyomás rövid idejű csökkenése, fejfájás, a fej elnehezülése lehetséges. Ebben az esetben ajánlatos az egyszeri adagokat csökkenteni. Egyes esetekben kórképben meglévő nyugtalanság és ingerlékenység erősödése mutatható ki. Ahhoz, hogy ezeket a jelenségeket megelőzzük vagy megszüntessük, a találmány szerinti eljárással előállított gyógyszert neuroleptikummal és nyugtátokkal kombináljuk. A vese és a máj akut gyulladásos megbetegedése narkotikumokkal, altatókkal és analgetikumokkal történt mérgezés esetén és az akut alkohol absztinencia periódusában a találmány szerinti eljárással előállított gyógyszer kontraindikált.

A következő példákban a találmány jobb megvilágítása érdekében a találmány szerinti vegyűletek előállítási eljárásának különböző megvalósítását soroljuk fel.

1. példa ml abszolút etanolban oldott 2,9 g (0,02 mól) N-(3-amino-propil)-morfolinhoz keverés és 8—15°C hőmérsékletű vízzel kívülről történő hűtés közben 6 ml abszolút etanolban frissen .oldott 3,5 g (0,02 mól) para-klór-benzoil-kloridot csepegtetünk. Az elegyet 12 órán át állni hagyjuk. A keletkezett csapadékot leszűrjük, 5 ml abszolút etanollal mossuk, vákuumexszikkátorban szárítjuk.

5,7 g (90,4% kitermelés) 184—186°C olvadáspontú para-klór-N- (3-morfolino-propil) -benzamid-hidrokloridot kapunk, ezt abszolút etanolban aktív szénnel átkristályosítjuk. A végtermék 188—189°C olvadáspontú, fehér, kristályos anyag, amely vízzel jói, etilalkoholban, acetónban gyengén oldható. A végtermék egyéb jellemzői:

R/=0,77 (vékonyréteg-kromatográfiás Silufol lemezen, 5:2:1 arányú izopropanol-etil-éter — 25%-os vizes ammónia rendszerrel); IR-spektruma vazelinolajban:

1656 cm¹ (v_c=0) 3280 cm' (vnh, kötött),

3460 cm^-1 (vnh, szabad).

2. példa ml izopropanolban oldott 2,9 g (0,02 mól) N-(3-amino-propil)-morfolinhoz keverés és 8- — 1$°C hőmérsékletű vízzel kívülről történő hűtés közben 4 ml izopropanolban frissen oldott 3,5 g (0,02 mól) para-klór-benzoil-kloridot csepegtetünk. Az elegyet 12 órán át állni hagyjuk. A keletkezett csapadékot leszűrjük, 5 ml izopropanollal mossuk, vákuumexszikkátorban szárítjuk, 5,3 g (84,1% kitermelés) 181 —183°C olvadáspontú para-klór-N- (3-morfolino-propil)-benzamid-hidrokloridot kapunk, amely átkristályosítás után azonos az 1. példában leírtak szerint előállított végtermékekkel.

3. példa ml 1,2-diklór-etánban oldott 3,5 g (0,02 mól) para-klór-benzoil-kloridhoz keverés közben és a reakcióelegy hőmérsékletének max. 40°C hőmérsékleten tartása mellett 14 ml 1,2-diklór-etánban oldott 2,9 g (0,02 mól) N-(3-amino-propil)-morfolint csepegtetünk. A reakcióelegyet 1 órán át állni hagyjuk. A keletkezett csapadékot leszűrjük, 5 ml izopropanollal mossuk, vákuumexszikkátorban szárítjuk 5,4 g (85,7% kitermelés) para-klór-N- (3-morfolino-propil)-benzamid-hidrokloridot kapunk, amely azonos az 1. példában leírtak szerint előállított termékkel.

4. példa ml acetonban oldott 3,5 g (0,02 mól) para-klór-benzoil-kloridhoz keverés közben és a reakcióelegy hőmérsékletének max 40°C hőmérsékleten tartása mellett 14 ml acetonban oldott 2,9 g (0,02 mól) N-(3-amino-propil)-morfolint csepegtetünk. A. reakcióelegyet 1 órán át állni hagyjuk. A keletkezett csapadékot leszűrjük, 5 ml izopropanollal mossuk, vákuumexszikkátorban szárítjuk. 5,3 g (84,1% kitermelés) para-klór-N-(3-morfolino-propil)-benzamid-hidrokloridot kapunk, amely azonos az 1. példában leírtak szerint előállított termékkel.

5. példa ml metilén-kloridban 3,5 g (0,02 mól) para-klór-benzoil-kloridhoz keverés közben és a reakcióelegy hőmérsékletének max. 40°C hőmérsékleten tartása mellett 14 ml metilén-kloridban oldott 2,9 g (0,02 mól) N-(3-amino-propil)-morfolint csepegtetünk. A reakcióelegyet 1 órán át állni hagyjuk. A keletkezett csapadékot leszűrjük, 5 ml izopropanollal mossuk, vákuumexszikkátorban szárítjuk. 6,0 g (95,2% kitermelés) para-klór-N-(3-morfolino-propil)-benzamid-hidrokloridot kapunk, amely azonos az 1. példában leírtak szerint előállított termékkel.

6. példa ml acetonitrilben oldott 3,5 g (0,02 mól) para-klór-benzoil-kloridhoz keverés közben és a reakcióelegy hőmérsékletének max. 40°C hőmérsékleten tartása mellett 14 ml acetonitrilben oldott 2,9 g (0,02 mól) N-(3-amino-propil)-morfolint csepegtetünk. A reakcióelegyet 1 órán át állni hagyjuk. A keletkezett csapadékot leszűrjük, 5 ml izopropanollal mossuk, vákuumexszikkátorban szárítjuk.

6,1 g (96,8% kitermelés) para-klór-N-(3-morfolino-propil)-benzamid-hidrokloridot kapunk, amely azonos az 1. példában leírtak szerint előállított termékkel.

7. példa

Az 1. példában leírtak szerint para-klór-N- (3-morfolino-propil) -benzamid-hidrokloridot állítunk elő. 3,19 g (0,01 mól) para-klór-N-(3-morfolino-propil)-benzamid-hidrokloridot 40 ml vízben oldott 0,6 g NaOH-dal reagál11

-11199135 tatunk, a kapott terméket benzollal extraháljuk, a benzolos extraktumot magnézium-szulfáttal szárítjuk, a benzolt ledesztilláljuk. így kapjuk a para-klór-N-(3-morfolino-propil) -benzamidot, amely 87—88°C olvadáspontú, fehér kristályos anyag, és amely acetonban, etilalkoholban, kloroformban oldható, vízben nehezen oldható.

A termék egyéb jellemzői:

fy=0,77 (vékonyréteg-kromatográfiás Silufol lemezen, 5:2:1 arányú izopropanol-etiléter —25%-os vizes ammónia rendszerrel); IR-spektrum:

vazelinolajban: 1632 cm^-1 (v_c=0),

3334cm^-1 (vnh, kötött), kloroformban: 1661 cm^-1 (v_c=!0),

3272 cm^-1 (vnh kötött),

3453cm^-1 (vnh szabad).

Claims (4)

1. Eljárás az (1) általános képletű [a képletben X jelentése vagy semmi, vagy HC1] para-klór-N- (3-morfolino-propil) -benzamid és hidrokloridja előállítására, azzal jellemezve, hogy N-(3-amino-propil)-morfolint reagáltatunk para-klór-benzoil-kloriddal poláris szerves oldószerben, kívánt esetben a kapott hidroklorid bázissal reagáltatjuk.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy poláris szerves oldószerként etanolt, izopropanolt, acetont, 1,2-diklór-etánt, kloroformot, metilén-kloridot vagy acetonitrilt alkalmazunk.

3. Az 1. és 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a para-klór-N-(3-morfolino-propil)-benzamidot az alapreakcióban izolált para-klór-N- (3-morfolino-propil) -benzamid-hidrokloridból vizes közegben lúggal reagáltatva állítjuk elő.

4. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az

1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet a gyógyszerkészítésben szokásos vivő-, hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk.