JPS6284052A - 〔（２，３，９，９ａ‐テトラヒドロ―３‐オキソ‐９ａ‐置換‐１Ｈ‐フルオレン―７‐イル）オキシ〕エタンイミドアミド類、〔（２，３，９，９ａ‐テトラヒドロ‐３‐オキソ‐９ａ‐置換‐１Ｈ‐フルオレン‐７‐イル）オキシ〕エタンイミド酸ヒドラジド類その誘導体および塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 頭骨またはを柱に作用する物理的力、貧血発作、呼吸停
止、６搏動停止、ライ症候群、脳血栓症、脳塞栓症、脳
出血、脳を髄炎、水頭症、術後の脳損傷、脳感染症、種
々の振盪症および頭蓋向上昇圧に起因する脳またはを髄
への損傷は影響を受けた組織の浮腫および膨化な生じる
。これは貧血、酸素圧低下、壊死、一時性のまたは永久
的な脳および／またはを髄損傷を伴い、死に至るかもし
れない。

主に影響を受ける組織は灰白質さらに詳細には星状膠細
胞（ａｓｔｒｏｇｌｉａｌ　ｃｅｌｌｓ　）　　として
分類される。記載した問題の治療に現在使用される特定
の療法は様々な種類の利尿剤（特に浸透圧性利尿剤）、
ステロイド系（例えば６−α−メチルプレドニソロンコ
ハク酸塩）およびバルビッール酸誘導体を包含する。こ
れらの薬剤の有効性は疑しく様々な都合の悪い合併症や
副作用を伴う。従って本発明の化合物は特定の療法が利
用できない問題の新規且つ特定の治療を包含する。

クラゴエ（Ｃｒａｇｏｅ　）等、ジエイ、メト、ケム（
Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　）　（１９８２年）第２
５巻、５６７〜７９頁の９脳損傷治療用薬剤（Ａｇｅｎ
ｔｓ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｂ
ｒａｉｎ工ｎｊｕｒｙ　’　　１　（アリースオキシ）
アルカン酸と題する最近の発表には、脳損傷の治療用薬
剤の新しい実験試験について報告し、脳損傷の治療の現
行の状態を再検査している。さらに米国特許第４．３１
６．０４３号、同第４．３１７，９２２号、同第４，３
３７，３５４号、同第４．３５６，３１３号および同第
４．３５６，３１４号は灰白質浮腫の治療に特定のアル
カン酸およびシクロアルカン酸を開示している。

本発明の化合物は利尿剤ステロイド系およびバルビッー
ル酸誘導体特有の薬理学的、毒性または種々の副作用が
全くないという利点が追加される。

本発明の化合物は次の構造式（Ｉ）に関して最も良く特
徴を示している： 式中 Ｒは１〜５個の炭素原子を含有する分枝鎖または直鎖低
級アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イ
ソプロピル等、アリール、例工ばフェニル、八日置換ア
リール例えばｐ−フルオロフェニル、Ｏ−フルオロフェ
ニル％ｐ−クロロフェニル等、アラルキル例えばベンジ
ル、３〜６個の被災素原子を含有するシクロアルキル、
例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル
等または４〜７個の全炭素原子を含有するシクロアルキ
ル−低級アルキル例えばシクロペンチルメチル等であシ
： Ｒ’Ｉｒ１ＮＨ，、ＮＨＲ３またはＮＲ”Ｒ’であシ：
Ｒ２はＮＨまたはＮＲ３であシ： Ｒ３、Ｒ４は各々独立に１〜５個の炭素原子を含有する
分枝鎖または直鎖低級アルキルまたはアミノ（但しＲ３
とＲ４は同時に７ミノであることはない）であり； Ｒ１とＲ２はＲ３によって一緒に結合して２個の窒素原
子および３または４個の炭素原子を含有する５または６
個の原子の複素環例えば を形成してもよくあるいはＲ３とＲ４は一緒に結合して
１個の窒素原子と４または５個の炭素原子を含有する５
または６員環例えば を形成してもよく、そして ＸとＹはハロまたは低級アルキル例えばメチルである。

分子内の９ａ炭素原子が不斉であることから、本発明の
化合物は、ラセミ化合物である。

しかしながらこれらの化合物またはその前駆物質を分割
することができるので純粋な鏡像異性体を製造すること
ができ、従って本発明は純粋な鏡像異性体を包含する。

ラセミ化合物のいくつかがもう一方のものよシかなり活
性な鏡像異性体からなることからこれは重要なポイント
である。さらに、活性の劣る鏡像異性体は一般により活
性な鏡像異性体と同じ固有毒性を有する。さらに活性の
劣る鏡像異性体は組織レベルにおいて活性な鏡像異性体
の阻害作用を抑制することを証明することができる。従
って３つの理由でラセミ化合物よシむしろよシ活性な純
粋な鏡像異性体を使用することが有利である。

本発明の生成物が塩基性であるため、本発明はさらに塩
酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、イセチオン酸塩、酢酸塩
、メタンスルホン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩およ
び類似の塩のような明白な医薬的に許容できろ酸付加塩
を包含する。

また式■の化合物、並びにその塩がしばしば調製される
溶媒とまたは再結晶される溶媒と溶媒化合物を生成する
ことは特に言及されるべきである。これらの溶媒化合物
はそのままで使用することができあるいは真空中で加熱
（例えば７０℃で）することによって脱溶媒和すること
ができる。

本発明は主として新規な［（２，３，９゜９ａ−テトラ
ヒドロ−３−オキソ−９ａ−置換−１Ｈ−フルオレン−
７−イル）オキシ］エタンイミドアミド類および〔（２
，３，９゜９ａ−テトラヒドロ−３−オキソ−９ａ−置
換−１Ｈ−フルオレン−７−イル）オキシ〕エタンイミ
ド酸ヒドラジド類およびそれらの塩を包含するが、それ
らの誘導体、例えばオキシム類、ヒドラゾン類などもま
た包含する。

さらに本発明は脳損傷を治療するために医薬担体と式■
の化合物、そのＲまたはＳ鏡像異性体またはその医薬的
に許容できる塩を含有する単位用量形態の医薬組成物を
包含する。

また該化合物または該医薬組成物を投与することによる
脳損傷の患者の治療方法も本発明の一部である。

本発明の好適な具体例は構造式■で認識される： 式中 Ｒば１〜５個の炭素原子を含有する分枝鎖または直鎖低
級アルキルであり； Ｒ′はＮＨ２、ＮＨＲ’またはＮＲ３Ｒ’であシ；Ｒ２
はＮＨまたはＮＲ３であシ； Ｒ３・Ｒ４は各々独立に１〜５個の炭素原子を含有する
分枝鎖または直鎖低級アルキルまたはアミノ（但しＲ３
とＲ４は同時にアミノであることはない）であり： Ｒ１およびＲ２はＲ３によって一緒に結合して２個の窒
素原子および３または４個の炭素原子を含有する５また
は６個の原子の複素環、例えば を形成してもよくあるいはＲ３とＲ’ｆｌ−緒に結合し
て１個の窒素原子と４または５個の炭素原子を含有する
５または６員環例えば を形成してもよい。

また各ラセミ化合物の鏡像異性体を包含する。

好適な化合物は２−〔（５，６−ジクロロ−９ａ−プロ
ピル−３−オキソ−２，３，９゜９ａ−テトラヒドロ−
１Ｈ−フルオレン−７−イル）オキシフエタンイミドア
ミド、そのＲ（＋）鏡像異性体およびそれらの塩である
。

また２−〔（５，６−ジクロロ−９ａ−エチル−３−オ
キソ−２，３，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フルオ
レン−７−イル）オキシフエタンイミドアミド、そのＲ
（＋）鏡像異性体およびそれらの塩も好適である。

またＮ、Ｎ−ジメチル−２−〔（５，６−ジクロロ−９
ａ−プロピル−３−オキソ−２゜３．９．９ａ−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−フルオレン−７−イル）オキシフエタン
イミドアミド、そのＲ（＋）鏡像異性体およびそれらの
塩も好適である。

また２−〔（５，６−ジクロロ−２，３゜９．９ａ−テ
トラヒドロ−３−オキソ−９ａ−プロピル−１Ｈ−フル
オレン−７−イル）オキシメチル〕イミダゾリン、その
Ｒ（＋）鏡像異性体およびそれらの塩も好適である。

またＮ−メチル−２−（：（５，６−ジクロロ−９ａ−
プロピル−３−オキソ−２，３゜９．９ａ−テトラヒド
ロ−１Ｈ−フルオレン−７−イル）オキシフエタンイミ
ドアミドそのＲ（＋）鏡像異性体およびそれらの塩も好
適である。

またＮ、Ｎ−テトラメチレン−２−〔（５゜６−ジクロ
ロ−２，３，９，９ａ−テトラヒドロ−３−オキソ−９
ａ−プロピル−１Ｈ−フルオレン−７−イル）オキシフ
エタンイミドアミド、そのＲ（＋）鏡像異性体およびそ
れらの塩も好適である。

また２−〔（９，５−ジクロロ−９ａ−プロピル−３−
オキソ−２，３，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フル
オレン−７−イル）オキシフエタンイミド酸ヒドラジド
、そのＲ（＋）鏡像異性体およびそれらの塩も好適であ
る。

特にほとんどの場合、ある鏡像異性体はその対掌体よシ
さらに生物学的に活性であるため純粋な鏡像異性体が好
適である。

〔（２，３，９，９ａ−テトラヒドロ−３−オキソ−９
ａ−置換−１Ｈ−フルオレン−７−イル）オキシフエタ
ンイミドアミド類および〔（２，３，９，９ａ−テトラ
ヒドロ−３−オキソ−９ａ−置換−１Ｈ−フルオレン−
７−イル）オキシ〕エタンイミド酸ヒドラジド類の医薬
的に許容できる塩はこれらの化合物の主な薬剤用途が非
経口的に投与される可溶性塩の溶液であるため本発明の
範囲内に包含される。

従って本発明の〔（２，３，９，９ｍ−テトラヒドロ−
３−オキソ−９ａ−置換−１Ｈ−フルオレン−７−イル
）オキシフエタンイミドアミド類および〔（２，３，９
ｔ９ａ−テトラヒドロ−３−オキソ−９ａ−置換一１Ｈ
−フルオレン−７−イル）オキシ〕エタンイミド酸ヒド
ラジド類を適当な水性鉱酸またはカルボン酸例えば塩酸
、硫酸、臭化水素酸、イセチオン酸、メタンスルホン酸
、マレイン酸、コハク酸、酢酸などと反応させることに
よって酸付加塩を製造することができる。

選択される塩は無毒性の医薬的に許容できる酸の中から
誘導される。

〔（２，３，９，９ａ−テトラヒドロ−３−オキソ−９
ａ−置換−１Ｈ−フルオレン−７−イル〕オキシ〕エタ
ンイミドアミド類および〔（２，３，９，９ａ−テトラ
ヒドロ−３−オキソ−９ａ−置換−１Ｈ−フルオレン−
７−イル）オキシ〕エタンイミド酸ヒドラジド類の合成
は数種の異なった方法で達成される。１方法によれば米
国特許第４，３１６，０４３号に記載されるように式■
のフェノールを炭酸カリウム、ヨウ化カリウムおよびジ
メチルホルムアミドの存在下クロロアセトニトリルと反
応させて式■のアセトニトリルを生成する。次に式■の
化合物をメタノール中ナトリウムメトキシドと反応させ
てイミドエステルＭを生成した後塩化アンモニウムと反
応させＮｌ（ 式ＶのイミドエステルをＲ’＝ＮＨ２およびＲ″＝Ｈの
式■の化合物即ちとドラジン塩と反応させる場合、式Ｉ
ｃの〔（ｚ　ｔ　ａ　ｓ　９　。

９ａ−テトラヒドロ−３−オキソ−９ａ−置換−１Ｈ−
フルオレン−７−イル）オキシフエタンイミド酸ヒドラ
ジドが得られる。

（Ｉｃ） 式Ｖのイミドエステルはまたジアミノアルカン塩例えば
エチレンジアミンジヒドロクロリドと反応させてＲ′と
Ｒ“がＲ３またはＲ４によって一緒に結合して環構造を
形成する本発明の化合物を生成することができる（Ｉｄ
）。

この合成経路は以下に示される。

Ｖ　＋工（ｚ　ＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ’Ｈ２’　２Ｍ　Ｃ１
Ｈ，）ＩＣＩ！ ■ （Ｉｄ） 分子の９ａ位に不斉炭素原子を有するそれらの化合物は
２つの鏡像異性体で構成されるラセミ化合物からなる。

本発明の純粋な鏡像異性体の好適な合成は式■の鏡像異
性体的に純粋なフェノールで合成を開始することである
。他方式■のラセミ化合物の分割はメタノール、エタノ
ール、２−プロパツール、ベンゼン、アセトニトリル、
ニトロメタン、アセトンなどの適当な溶媒中（＋）およ
び（−）リンゴ酸、（＋）および（−）ジベンゾイル酒
石酸、（＋）および（−）−α−メトキシ−α−（トリ
フルオロメチル）フェニル酢酸、（＋）および（−）酒
石酸、ｄ−およびｔ−１０−ショウノウスルホン酸、ｄ
−およびＬ−α−ブロモショウノウスルホン酸などでラ
セミ混合物の塩を生成することによって達成される。溶
液中２つのジアステレオマー塩が生成され通常そのうち
の１つは他の塩より溶媒に溶解しにくい。一般的には結
晶性塩を繰シ返し再結晶させて純粋なジアステレオマー
塩を生成して所望の純粋な鏡像異性体が得られる。式Ｉ
の化合物の光学的に純粋な鏡像異性体は塩と塩基を反応
させ、濾過てよる単離し、光学的に純粋な対掌体を再結
晶することてよって得られる。

他の光学的に純粋な対掌体は一般に異種の酸を使用して
ジアステレオマー塩を生成することによって得ることが
できる。最初のジアステレオマー塩の精製のＰ液から一
部分割し　　　□た塩基を単離し、さらにこの物質を別
の光学的に活性な酸の使用によって精製することが有利
である。特に最初の鏡像異性体の単離に使用した酸の対
掌体である光学的に活性な酸を第二の鏡像異性体の分離
に使用することが有利である。例えば（→−リンゴ酸を
最初に使用するならば、次に（＋）−リンゴ酸を第二の
（残存する）鏡像異性体の単離に使用する。

酸付加塩は式Ｉの塩基を適当な酸例えば塩酸を硫酸・イ
セチオン酸、メタンスルホン酸、酢酸などのような、水
性鉱酸、カルボン酸または他の有機酸と反応させること
によって製造する。もし化合物がすてて塩の形態にあり
異なった塩を所望する場合には開始の塩を水酸化ナトリ
ウムのような塩基と反応させて遊離の塩基を生成し、そ
の塩基を順次別の酸と反応させて新しい塩を生成しても
よい。

反応は水中で行なうことができるがエーテル、エタノー
ル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で反
応を行なうことが好ましい。

好適な塩はヒドロクロリド塩などのような医薬的に許容
できる塩である。

灰白質に伴う様々な症状および程度があるため、特に頭
部外傷、打撃（５ｔｒｏｋｅ　）　　脳出血、または塞
栓、術後の脳外科損傷、を髄損傷、脳感染症、種々の脳
震盪症および頭蓋向上昇圧に起因する場合、正確な治療
は医師に委ねられる。一般に患者は最初の神経学的全身
状態、特定の臨床的脳幹機能についての所見およびコン
ピューターによる軸断層撮影（ＣＡＴ）、核磁気共鳴（
ＮＭＲ）または脳の陽電子発光断層撮影（ＰＥＴ　）ス
キャンについての所見の結果によって指示されることに
なる。神経学的評価の総計はグラスコーコマスコア（Ｇ
ｌａｓｃｏｗ　Ｃｏｍａ　５ｃｏｒｅ　）　　または類
似の記録システムに表わされる。かかる記録システムは
しばしばこの種類の治療をする患者の選択に有効である
。

本発明の化合物は静脈内、筋肉内、皮下または経口を包
含する様々な確立した方法によって投与することができ
る。非経口的経路、特に静脈経路の投与は重篤な昏睡患
者に特に好適である。静脈経路の投与の別の利点は脳の
治療レベルに薬剤が到達する速度である。

出来るだけ速かに治療を開始し、臨界時間中維持するこ
とは記載したタイプの脳損傷に極めて重要である。この
目的に対して塩形態の式Ｉのタイプの薬剤の静脈投与は
優れている。

治療のための服用量は一回の服用量として体重ＩＫｆ当
たり０．０５〜５０μ？、好ましくは０．５〜２０μｔ
である。−回の服用に代わるものとしては最初の負荷服
用量を投与し、次に４〜２４時間毎に最初の服用量の半
分〜等しい量の持続服用量を投与することである。

この多数の服用を使用する場合、用量範囲は一回の服用
方法よシ犬きぐてもよい。別の方法は開始服用量の次に
４〜２４時間毎に開始服用量の１１７２〜２倍の持続服
用量を投与する上昇服用量の連続を投与することである
。

例えば体重Ｉ　Ｋｑ当たり８．１２および１６■の３回
の静脈服用量を６時間間隔で投与することができる。必
要があれば体重Ｉ　Ｋｑ当たり１６〜の４回の追加服用
量を１２時間間隔で投与することができる。別の有効な
服用方法は０．０５〜３．０’９　／　Ｋｑ　／　ｈｒ
　　の連続静脈内注入からなる。勿論他の用法および用
量が可能である。

本発明の１態様は式■の化合物またはその塩および抗炎
症ステロイドの併用投与による灰白質浮腫患者の治療で
ある。これらのステロイド類は、制限があるが、貧血発
作および頭部外傷に伴う白質浮腫の制御にいくつかの用
途を有する。ステロイド治療は与明細書中別の個所で教
示されるように式■の化合物の補助として確立された実
施に従って投与されろ。同様にバルビッール酸塩も弐Ｉ
の化合物と共に治療の補助として投与することができる
。

式■の化合物は経口投与として錠剤、カプセル剤または
エリキシル剤のような医薬組成物に処方することによっ
て利用される。非経口投与として滅菌の液または懸濁液
を使用することができる。式■の化合物または混合物ま
たはその生理的に許容できる塩は容認された医薬実施に
求められる用量形態で生理的に許容できるビヒクル、担
体、賦形剤、結合剤、防腐剤、安定剤、香味剤などと配
合される。

錠剤、カプセル剤などに混和することができる補助薬の
例示は次のものである：トラガカントゴム、アラビアゴ
ム、コーンスターチまたはゼラチンのような結合剤ニリ
ン酸二カルシウムのような賦形剤；コーンスターチ、ポ
テトスターチ、アルギニン酸などのような崩壊剤ニステ
アリン酸マグネシウムのような潤滑剤ニスクロース、ラ
クトースまたはサッカリンのような甘味剤：ペパーミン
トアカモノ油またはチェリーのような香味剤である。

用量単位形態がカプセルの場合、上記のタイプの材料の
ほかに脂肪酸のような液体担体を含有することができる
。様々な他の材料は被覆としであるいは別に製剤の医薬
的優雅さを高めるために存在させることができる。例え
ば錠剤はシェラツク、砂糖などで被覆することができる
。シロップまたはエリキシル剤は有効化合物、甘味剤と
してスクロース、防腐剤としてメチルおよびプロピルパ
ラベン類、染料およびチェリーまたはオレンジ香味のよ
うな香味剤を含有させることができる。

注射または注入用滅菌組成物は有効物質を水、食塩水ま
たはデキストロースのような通常のビヒクルに溶解し、
医薬的に許容できるカルボン酸または鉱酸のような適当
な酸を用いて水に可溶性の塩を生成することによる通常
の薬学的プラクテイスに従って処方することができる。

他方、ごま油、やし油、落花生油、綿実油などのような
天然の植物油またはオレイン酸エチルのような合成脂肪
ビヒクル中有効物質の懸濁液は注射または注入用に処方
することができる。緩衝剤、防腐剤、酸化防止剤などは
必要に応じて混和することができろ。

記載したタイプの脳損傷の治療のための薬剤の開発の基
本的前提はアール・ニス、ボウルヶ等（Ｒ１５ｓ　Ｂｏ
ｕｒｋｅ　ａｔ、　ａｌ、）による実検頭部損傷ｃアー
ル、ニス、ボウルヶ、エム。

ニー、ダゼおよびＨ，Ｋ、キメルバーグ、モノグラフ　
オブ　ザ　インターナショナル　グリアル　セル　シン
ポジウム　レイゲ　ベルギー（Ｒ，Ｓ、　Ｂｏｕｒｋｅ
　％Ｍ、　Ａ、　Ｄａｚｅ　ａｎｄ　Ｈ。

Ｋ、　Ｋｉｍｅｌｂｅｒｇ　、　Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ　
ｏｆ　ｔｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＧｌｉａｌ　Ｃｅ１
ｌ　ｓｙｍｐｏｓｔｕｍ、ｌＬｅｉｇｅ　、　Ｂｅ１．
　）１９７７年８月２９〜３１日、および引用される文
献）およびジエイ、エッチ、ガルシア（Ｊ、　Ｈ，Ｇａ
ｒｃｉａ　）　　等による実験発作（ジエイ、エッチ　
ガルシア、エッチ、カリモ（Ｋａｌｉｒｎｏ　）　、ク
イ。カミジヨウおよびビー。

エフ、トランプ（Ｔｒｕｍｐ　）　、ピルチョフスアル
チフＶｉｒｃｈｏｗｓ　Ａｒｅｈｉｖ、　［：ツエロパ
ス。

（Ｚｅｌｌｏｐａｔｈ　）　］第２２巻１１９頁（１９
７７年）の研究に基づいている。

これらのおよび他の研究は外傷性脳損傷の最初の部位が
灰白質にあり、その過程は発作、浮腫、貧血、酸素圧低
下、ニューロンの死および壊死を伴い多くの場合、不可
逆性昏睡または死に至るということを示した。特に浮腫
を防止する薬剤の発見は余病を未然に防げるようになっ
た。

実験頭部損傷は二次的阻害過程として星状膠細胞の膨化
な主として包含する異常生理学応答を生じることが示さ
れている。分子レベルでその順序は外傷、細胞外に＋の
上昇および／または神経伝達物質の放出、浮腫、酸素圧
低下および壊死であるように思われる。星状膠細胞の膨
化は水の浸透圧当量（＆ｎ　ｏｓｍｏｔｉｃｅｑｕｉｖ
ａｌｅｎｔ　）　　の随伴運動のために細胞外から細胞
内隔室へのに＋−依存カチオン結合塩化物の輸送で直接
生じる。従って星状膠細胞の塩化物輸送を特に遮断する
薬剤は脳への外傷および他の発作によって引き起とされ
る浮腫　　゛を遮断することが予期される。またかかる
塩化物輸送阻害剤は特に利尿性のような多くの塩化物輸
送阻害剤の特徴である副作用がないかまたは比較的ない
ことが重要である。式■で例示されるタイプの化合物に
、脳浮腫に所望の効果を示すが、腎の影響は比較的ない
。

この研究が有効であることは塩化物輸送阻害剤の試験管
内星状膠細胞浮腫阻害効果と実験的な生体内頭部損傷を
受ける動物の死亡率を低下させる能力との相関に示され
ている。

最終的証明として試験管内および動物体内の両方の検定
に活性を示した１つの化合物（エタクリン酸）は頭部損
傷の臨床の場合に死亡率を低下させるのに有効であった
。これらの研究はザ　ジャーナル　オブ　メジシナルケ
ミストリー（ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｃ
ｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ　）第２５巻５６７頁（
１９８２年）に記載されている。

３種の主な生物学的アッセイを化合物の生物学的作用を
示すために使用することができる。（１）試験管内ネコ
大脳皮質組織薄片検定（２）試験管内ラット星状膠細胞
−次培養検定および（３）生体内ネコ頭部損傷検定。第
一の検定の試験管内ネコ大脳皮質組織薄片検定はマーシ
ャル（Ｍａｒｓｈａｌｌ　Ｌ　Ｌ−Ｆ−：シアピロ（５
ｈａｐｉｒｏ　）、　Ｈ，Ｍ、　ニスミス（Ｓｍ１ｔｈ
　）、Ｒ，Ｗ、の１セミナーズ　イン　ニューロロジカ
ル　サージエリ−：　ニューラル　トラウマ（Ｓｅｍ１
ｎａｒｓ　ｉｎ　Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｓｕｒｇ
ｅｒｙ　：Ｎｅｕｒａｌ　Ｔｒａｕｍａ　）”：ポツプ
（Ｐｏｐｐ　）　。

Ａ、　Ｊ、　：ボウルヶ、Ｒ，Ｓ、ネルソン（Ｎｅｌｓ
ｏｎ）　−Ｌ、　Ｒ，：キメルバーグ（Ｋｉｍｅｌｂｅ
ｒｇ　）、Ｈ０゛に、２編集（Ｅｄｓ、　）　ニラベン
プレス（ＲａｖｅｎＰｒｅｓｓ　）−ニューヨーク、１
９７９年、　　　３４７頁に、ボウルヶＲ，Ｓ、　：キ
メルバーグ、Ｈ，に、；ダゼ（Ｄａｚｅ　）　、Ｍ、　
Ａ　のプレイン・レス（Ｒｅｓ）、１９７８年第１５４
巻１９６頁におよびボウルケ、Ｒ，Ｓ　：キメルバーグ
Ｈ，に、；ネルソン、Ｌ、Ｒ，のプレインレス、１９７
６年第１０５巻、３０９頁に記載されている。この方法
は目標組織における本発明の化合物の固有の塩化物阻害
特性を定量する迅速且つ正確な方法を構成する。

冨二の検定方法は試験管内ラット星状胚細胞−次検定を
包含する。その方法はキメルバーグ、Ｈ，に、：ビッド
ルカム（Ｂｉｄｄｌｅｃｏｍｅｌ　。

Ｓ、；ボウルヶ、Ｒ，Ｓ、のプレインレス、１９７９年
第１７３巻第１１１頁に：キメルバーグ、Ｈ，Ｋ、　：
ボウマン（Ｂｏｗｍａｎ　）、　Ｃ，；ピッドルカム、
Ｓ、；ボウルケＲ，Ｓ、プレインレス、１９７９年第１
７７巻、５３３頁におよびキメルバーグ　Ｈ，Ｋ、　：
ヒラタ、Ｈ０αツク、ニューロサイ、アブストル、　（
Ｓｏｃ。

Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、　Ａｂａｔｒ、　）　　１９８１年
、第７巻６９８頁に記載されている。この方法は純粋な
目標細胞である星状膠細胞中化合物の塩化物輸送阻害特
性を確認するために用いられる。

第三の検査方法、動物体内ネコ頭部損傷検定はネルソン
、Ｌ、Ｒ，：ボウルヶ、ＲｏＳ、：ポツプ、Ａ、Ｊ、；
クラゴエ（Ｃｒａｇｏｅ　）　。

Ｅ、　Ｊ、　Ｊｒ、　ニジゲルす（Ｓｉｇｎｏｒｅｌｌ
ｉ　）％Ａ、；ホスター（Ｆｏｓｔｅｒ　）、Ｖ、　Ｖ
、　：クレール（Ｃｒｅｓｔ　）のマーシャルＬ、　Ｆ
、シアピロ）（、Ｍ、スミス、Ｒ，ｗ、　’セミナーイ
ン　ニューロロジカル　サーシェリー：ニューラルトラ
ウマ〃：ポップ、Ａ、Ｊ、：ポウルケ、ＲｏＳ、；ネル
ソン、Ｌ、　Ｒ，；キメルバーグ、Ｈ２Ｋ、；編集；ラ
ヘンプレス（Ｒａｖｅｎ　Ｐｒｅｓｓ　）ニューヨーク
１９７９年２９７頁に記載されている。

この検定は動物の頭部に迅速な繰り返し加速度−減速度
衝撃を加え、次に一定期間低酸素症へ動物を曝すことに
よって得られる非常に適切なネコの脳損傷からなる。検
定の実験条件は対照動物の死亡率が約２５〜７５チの範
囲になるように調節することができる。次に同時実験の
対照動物の死亡率の低下で本発明の化合物の投与効果を
示すことができる。

実施例１に記載される試験管内ネコ大脳皮質組織薄片検
定で本発明の化合物は著しい活性を示した。この試験は
主な試験管内評価を提供したそして応答曲線に対する濃
度の定量からなる。等張のＫ　の多い食塩水−グルコー
ス培地へＨＣＯ，−の添加は哺乳類の脳皮質の薄片の培
養でＮａ＋と結合したα−の輸送および水の浸透圧当量
を特に刺激することが知られている。実験は膨化の組織
部が膨張した星状膠細胞隔室であることを示した。従っ
て培地へのＨＣＯ，−の添加は大脳皮質組織の膨化およ
びイオンレベルに統計学的に意味のある匹敵する増加を
刺激した。培地に薬剤を添加した後詳細な薬剤濃度一応
答曲線を得た。

データは薬剤濃度に対するＨＣＯ，−刺激膨化チとして
表わしｋＩ（ＣＯ８−一刺激膨化の５０係阻害を生じる
薬剤の濃度Ｃモル濃度で工、。）を書き入れた。以下の
表■に表わされる結果は本発明の化合物の例示である。

表　　■ ２−［（５，６−ジクロロ−（土）　　　　　１Ｏ−７
９ａ−エチル−３−オキソ− ２、３Ｂ　、　９ａ−テトラヒド ロ−１Ｈ−フルオレン−７− イル）オキシフエタンイミド アミドヒドロクロリド ２ｔ３＋９，９ａ−テトラヒ ドロー１Ｈ−フルオレン−７ −イル）オキシ〕エタンイミ ドアミドヒドロクロリド水和 物 従って試験管内検定では式Ｉの化合物は２　Ｘ　１０−
”モルの低い濃度で塩化物輸送を５０係阻害する。

次の実施例は試験管内大脳皮質組織薄片検定、弐丁の代
表化合物の製造およびこれらの化合物の代表的な用量形
態を例示するために包含される。明細書および実施例は
例示としてのみ見なされ本発明の正確な範囲および精神
は特許請求の範囲で示される。

実施例１ 試験管内大脳皮質組織薄片検定 体重２〜３　Ｋ９の大人のネコを組織薄片研究で使用し
た。犠牲にする前に動物をケタミノヒドロクロリドＣケ
タセット（Ｋｅｔａｓｅｔ　）　）１０■／Ｋｑで筋肉
内に麻酔した。８個（３個は対照、５個は実験）の柔膜
面大脳皮質組織薄片（０，５１厚さ新しい開始Ｍ１約１
５０η）を給温せずに目盛を定めたスタジェーリッグス
（５ｔａｄｔ＠−Ｒｉｇｇｓ　）　　の新しい組織ミク
ロトームで連続してカットし、ねじりばかりで連続して
計量した。薄片作製中計量を除くすべての操作は恒湿室
に限った。各薄片を室温で培地２ｒｎｌを含有する個々
のワルブルグ（Ｗａｒｂｕｒｇ　ｌフラスコに迅速に配
置した。培地の基本的な組成ｒ／′１１を当たりのミリ
モルで次の通りであるニゲルコース１０　：　Ｃａα２
１．ａ：均ＳＯ４１，２：　ＫＨ８Ｏ４１，２：ヘペス
（Ｈｅｐｅｓ　）　（ＮａＯＨでｐＨ７，４に滴定した
Ｎ−２−とドロキシエチルピペラジン−Ｎ　／　−２−
エタンスルホン酸）２０゜ＨＣＯ、−を添加する時を除
いて培地の浸透圧はに＋２７　ｍＭの濃度を得るように
Ｎａ＋またはに＋の相互の変化によって等浸透圧（約２
８５　ｍｏｓｍ／Ｌ　）を維持した。基本的な培地を使
用３０分前に溶液よシ純粋な酸素を泡立てることによっ
て酸素で飽和した。添加の際ＮａＨＣＯａまたは重炭酸
トリエチルアンモニウム（ＴＥＡＢ　）を完全培地０．
５−中５０　ｍＭの初期濃度で各フラスコの横に初めに
存在させた。非重炭酸塩対照薄片を基本的な培地２．５
−中３７℃で６０分間インキュベートした。重炭酸塩対
照薄片を基本的な培地２．０−中３７℃で開始２０分間
同様にインキュベートし、５０　ｍＭＨｃＯ３−を含有
する培地０．５　ｒｎｔの追加を横から添加し、混合し
た後ＨＣＯ，−濃度１０　ｍＭおよび全容量２．５−と
なった。インキュベーションをさらに４０分間続けた。

ヒドロクロリド塩を水に溶解することによって種々の化
合物を試験した。遊離塩基のみが利用できる場合、ヒド
ロクロリド塩は遊離塩基を塩酸１モル当量で処理し、適
当な濃度に希釈することによって生成される。インキュ
ベーション直前にＨｃｏ’。

を含有するフラスコ全てを１００４０．０代わりに２．
５　％　Ｃｏｗ　／　９７．５　％　Ｏ！で５分間供給
した。

６０分間インキュベートした後、組織薄片を濾過によっ
て培地から分離し、再び目方を量り電解質分析のために
Ｉ　ＮＨαＯ，（１０％Ｗ／ｖ　）中で均質にした。組
織のイオン含有率は初めのプレスエリングの新しい重量
１ｆ当たりのミクロモルで表わす。対照薄片膨化は初め
のプレスエリングの新しい重量１ｆ当たりμｔとして表
わす。一定濃度における阻害剤の有効性はその存在で生
じるＨＣＯ１″″−刺激膨化量によって測定し、可能な
最大値のチとして計算した。組織および培地のＮａ＋お
よびに＋レベルはＬ】　内部標準で発光炎光光度法によ
って定量し、α−レベルは電流滴定法によって定量した
。インキュベーション中組織生存率は検圧法によって監
視した。

実施例２ ２−〔（５，６−ジクロロ−９ａ−エチル−３−オキソ
−２＝３．９．９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フルオレン
−７−イル）オキシ〕段階Ａ：〔（５，６−ジクロロ−
２，３，９゜９ａ−テトラヒドロ−３−オキソ− ９ａ−エチル−１Ｈ−フルオレン− アセトン（１ｔ）中５，６−ジクロロー９ａ−エチル−
７−ヒドロキシ−２ｅ３，９．９ａ−テトラヒドロ−１
Ｈ−フルオレン−３−オン（５，９４ｆ、２０ミリモル
）、クロロアセトニトリル（ｌ、６６Ｆ、２２ミリモル
）、炭酸カリウム（４，１４ｆ、３０ミリモル）および
ヨウ化カリウム（０，５Ｆ）を３０分間攪拌した後１６
時間還流した。その混合液を冷却し、濾過し、溶媒を蒸
発させた。残渣をエーテルで粉砕し、生成物６．６１を
得た。この材料をベンゼンとへブタンの混合物で、次に
アセトニトリルで再結晶して１７１〜１７２℃で融解す
る（　（ｓ　ｓ　６−ジクロロ−２，３゜９．９ａ−テ
トラヒドロ−３−オキソ−９ａ−エチル−１Ｈ−フルオ
レン−７−イル）オキシコアセトニトリル６．３７ｔを
得た。

ＣＩ？Ｈ□、αｔ　Ｈａ　、に対する元素分析計算値：
Ｃ，６０，７２：Ｈ，４，５０：Ｎ、４．１７ 測定値：Ｃ，６０，８３：Ｈ１４，３１：Ｎ、４．３１ 段階Ｂ　　２−〔（５，６−ジクロロ−９ａ−エチル−
３−オキソ−２，３，９゜ ９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フルオ レン−７−イル）−オキシ〕エタン メタノール（５０Ｑｒｎｌり中［（５，６−ジクロロ−
２，３，９，９ａ−テトラヒドロ−３−オキソ−９ａ−
エチル−１Ｈ−フルオレン−７−イル）オキシコアセト
ニトリル（２，４７Ｓ’、７．３５ミリモル）の攪拌混
合液にナトリウムメトキシド（０，１５８ｒ、２．９４
ミリモル）を添加し、その混合液を１時間攪拌した。生
成したイミドエステルを微粉砕塩化アンモニウム（０，
４３２ｆ、８．０９ミリモル）で処理した。混合液を一
晩攪拌した後濾過し、メタノールを真空中で蒸発させて
除去した。残渣をジエチルエーテルで粉砕し濾過し乾燥
した。その固体をインプロピルアルコール１５ゴに溶解
し、濾過し、ジエチルエーテルで処理した。分離した固
体を濾過によって除去し、乾燥して２０５〜２０７℃で
融解する２−１：（５，６−ジクロロ−９ａ−エチル−
３−オキソ−２，３，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−
フルオレン−７−イル）オキシフエタンイミドアミドヒ
ドロクロリド２．２２を得た。

Ｃ＋７　Ｈｏ＋　ＣＩ　３Ｎ２０２に対する元素分析計
算値：Ｃ，５２，３９：　　Ｈ，４，９１；Ｎ、７．１
９ 測定値：Ｃ，５２，３４：　　Ｈ，５，００：Ｎ、６．
９２ 実施例３ ２−［（５，６−ジクロロ−９ａ−プロピル−３−オキ
ソ−２，３，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フルオレ
ン−７−イル）−オキシフエタンイミドアミドヒドロク
ロリド水和段階Ａ　　Ｒ（＋）Ｉ：（５，６−ジクロロ
−２，３゜９．９ａ−テトラヒドロ−３−オキ ソ−９３−プロピル−１Ｈ−フルオ レン−７−イル）オキシ〕アセト二 Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｄ）中５．６−ジ
クロロー９ａ−プロピル−７−ヒドロキシ−２，３，９
，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フルオレン−３−オン（
８，３？、２８．１ミリモル）のＲ（＋）−鏡像異性体
と炭酸カリウム（７，４Ｆ、５３．２ミリモル）の混合
液を乾燥窒素下６０℃で１／２時間攪拌した。

クロロアセトニトリル（３，Ｏｆ、３９．５ミリモル）
を添加し、その混合液をさらに２時間攪拌した。次に反
応混合液を氷水に注ぎ入れ、ジエチルエーテルで抽出し
た。有機層を水と食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し
て真空中で蒸発させた。残渣を温塩化ブチル５０ゴで粉
砕して濾過し、乾燥してアセトニトリルで再結晶した後
１４９℃で融解するＲ（＋１〔（５゜６−ジクロロ−２
，３，９，９ａ−テトラヒドロ−３−オキソ−９ａ−プ
ロピル−１Ｈ−フルオレン−７−イル）オキシコアセト
ニトリル６．５２を得た。

Ｃ＋ａ　Ｈ１？　Ｃｔ２ＣＯｚＶＣ対ｆル元素分析計算
値：Ｃ，６１，７３：　　Ｈ，４，８９：Ｎ、４．００ 測定値：Ｃ，６１，５８：　　Ｈ，４，８５：Ｎ、４．
２１ 段階Ｂ　　Ｒ（＋１２−〔（５，６−ジクロロ−９ａ−
プロピル−３−オキソ−２，３゜９ ．９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フル オレン−７−イル）オキシ〕エタン イミドアミドヒドロクロリド水和物 メタノール（１８０ｄ）中ナトリウム金属（０，１１６
Ｆ）の溶液に（：（５，６−ジクロロ−２，３，９，９
ａ−テトラヒドロ−３−オキソ−９ａ−プロピル−１Ｈ
−フルオレン−７−イル）オキシコアセトニトリルのＲ
（＋）−鏡像異性体（６，４ｔ、　１８．３ミリモル）
を添加した。反応混合液を乾燥窒素雰囲気中で１１／４
時間攪拌した後、塩化アンモニウム（２，Ｏｆ、３７ミ
リモル）で処理し、攪拌を２弓　時間続けた。メタノー
ルる真空中で蒸発させ、残渣を水に溶解し、１０　Ｎ　
ＮａＯＨ（１０ｍ／）で処理し、ジエチルエーテル（１
００ｄ）、次にＣＨ２αｚ　（３Ｘ　５０　ｍｌ　）で
抽出し、水で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥して真空中で
蒸発させた。残渣をジエチルエーテルに溶解し、わずか
に過剰のエタノール性Ｈαで処理し、窒素下で瀘過し、
ジエチルエーテルで洗浄してエタノールとジエチルエー
テルの混合液から再結晶した後１５８〜１６２℃で融解
する２−１：（５，６−ジクロロ−９ａ−プロピル−３
−オキソ−２，３，・９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−
フルオレン−７−イル）オキシフエタンイミドアミドヒ
ドロクロリド水和物のＲ（＋）−鏡像異性体５．３２を
得た。

Ｃ１８Ｈ２０α宜Ｎ、Ｏ，・ＨαＨ冨Ｏの元素分析計算
値　Ｃ，５１，２６：　　Ｈ，５，５０：Ｎ、６．６４ 測定値　Ｃ，５０，７１：　　Ｈ，５，２０：８％６．
４８ 実施例４ Ｎ、Ｎ−ジメチル−２−〔（５，６−ジクロロ−９ａ−
プロピル−３−オキソ−２，３゜９．９ａ−テトラヒド
ロ−１Ｈ−フルオレン−７−イル）−オキシフエタンイ
ミドアミドヒドロクロリド半水和物のＲ（＋）−鏡像異
性体の製造 メタノール（３０ｄ）中ナトリウム金属（２０＃ｖ）の
溶液に〔（５，６−ジクロロ−２，３，９，９ａ−テト
ラヒドロ−３−オキソ−９ａ−プロピル−１Ｈ−フルオ
レン−７−イル）オキシコアセトニトリルのＲ（＋）鏡
像異性体（１，Ｏｆ、　２．９ミリモル）を添加した。

反応混合液を乾燥窒素雰囲気中で１１７２時間攪拌した
後ジメチルアミンヒドロクロリド（４７５■、５．８ミ
リモル）で処理し、攪拌を２１７２時間続けた。メタノ
ールを真空中で蒸発させ、残渣を水に溶解し、ｌ　Ｑ　
Ｎ　Ｎａ０Ｈ（ｌｄ）で処理し、１０チテトラヒドロフ
ランを含有するジエチルエーテルで抽出し、水と食塩水
で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥し真空中で蒸発させた。

残渣をエタノールとジエチルエーテルの混合液に溶解し
、エタノール性Ｈαで処理し、窒素下で濾過し、ジエチ
ルエーテルで洗浄してＮ、Ｎ−ジメチル−２−〔（５，
６−ジクロロ−９ａ−プロピル−３−オキソ−２，３，
９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フルオレン−７−イル
）オキシフエタンイミドアミドヒドロクロリド半水和物
のＲ（＋）−鏡像異性体０．８１を得た。

Ｃ２ｏＨ２４ｃｔａＮ２０２　Ｈα１／２Ｉ（，００元
素分析計算値：Ｃ，５４，４９：　　Ｈ，５，９５：Ｎ
、６．３５ 測定値：０％５４．６１：　　Ｈ，５，９８：Ｎ、６．
４９ 実施例５ ２−〔（５，６−ジクロロ−２，３，９゜９ａ−テトラ
ヒドロ−３−オキソ−９ａ−プロピルー１Ｈ−フルオレ
ン−７−イル）オキシメチル〕イミダゾリンのＲ（＋）
−鏡像異性体メタノール（３０ｍ）中ナトリウム金属（
２０〜）の溶液に（＋１　〔（５、６−ジクロロ−２，
３，９ｙ９ａ−テトラヒドロ−３−オキソ−９ａ−プロ
ピル−１Ｈ−フルオレン−７−イル）オキシコアセトニ
トリル（１，０５？、３．０ミリモル）を添加した。反
応混合液を窒素雰囲気中１１７４時間攪拌した後エチレ
ンジアミンジヒドロクロリド（４１０ｍｇ、３．１ミリ
モル）で処理し、攪拌を２時間続けた。

反応混合液がちょうど酸性になるまでエタノール性塩化
水素を添加した。１７２時間後、メタノールを減圧下で
蒸留し、残渣を水に溶解し、１ＯＮ水酸化ナトリウム（
ｌＩＲｔ）で処理し、５チテトラヒドロフランを含有す
るエーテルで抽出し、水、食塩水で洗浄し、炭酸カリウ
ムで乾燥し、蒸発乾固して１５２〜１５４℃で融解する
２−〔（５，６−ジクロロ−２゜３．９，９ａ−テトラ
ヒドロ−３−オキソ−９ａ−プロピル−１Ｈ−フルオレ
ン−７−イル）−オキシメチル〕イミダゾリンの（＋）
　−ｆｉ像異性体を得た。

Ｃ２０Ｈ２２Ｃ１２Ｎ２０ｚ　ノ分析 計算値：Ｃ，６１，０７：　　Ｈ，５，６４：Ｎ、７．
１２ 測定値：Ｃ，６０，９６：　　Ｈ，５，８３：Ｎ、７．
０４ 実施例６ Ｎ−メチル−２−〔（５，６−ジクロロ−２゜３．９，
９ａ−テトラヒドロ−３−オキソ−９ａ−プロピル−１
Ｈ−フルオレン−７−イル）オキシ〕エタンイミドヒド
ロクロリドのジメチルアミンヒドロクロリドを等モル量
のメチルアミンクロリドに置き換えたほかは実施例４に
記載した反応を実施してＢ　（＋）　−Ｎ−メチル−２
−〔（５，６−ジクロロ−２゜３．９，９ａ−テトラヒ
ドロ−３−オキソ−９８−プロピル−１Ｈ−フルオレン
−７−イル）オキシ〕エタンイミドアミドヒドロクロリ
ドを得た。

実施例７ Ｎ、Ｎ−テトラメチレン−２−〔（５，６−ジクロロ−
２，３，９，９ａ−テトラヒドロ−３−オキソ−９ａ−
プロピル−１Ｈ−プロピル−１Ｈ−フルオレン−７−イ
ル）オキシ〕エタンイミドアミドヒドロクロリドのＲ（
＋）−ジメチルアミンヒドロクロリドを等モル量のピロ
リジンヒドロクロリドに置き換えたほかは実施例４に記
載した反応を実施してＲ（＋）−２−〔（５，６−ジク
ロロ−２，３，９゜９ａ−テトラヒドロ−３−オキソ−
９ａ−プロピル−１Ｈ−フルオレン−７−イル）オキシ
〕エタンイミドアミドヒドロクロリドを得た。

実施例８ ２−〔（５，６−ジクロロ−９ａ−プロピル−３−オキ
ソ−２，３，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フルオレ
ン−７−イル）オキシフエタンイミド酸ヒドラジドヒド
ロクロリドのＲ（＋）−鏡像異性体の製造 アンモニウムヒドロクロリドを等モル量ノヒドラジンヒ
ドロクロリドに置き換えたほかは実施例３段階Ｂに記載
した反応を実施してＲ（＋１２−〔（５、６−ジクロロ
−２，３，９。

９ａ−テトラヒドロ−３−オキソ−９ａ−プロピル−１
Ｈ−フルオレン−７−イル）−オキシフエタンイミド酸
ヒドラジドヒドロクロリドを得た。

実施例９ ２−ＣＣ５，６−ジクロロ−９ａ−プロピル−３−オキ
ソ−２，３，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フルオレ
ン−７−イル）オキシ〕エタンイミドアミドヒドロクロ
リド水和物の２−１：（５，６−ジクロロ−９ａ−プロ
ピル−３−オキソ−２，３，９，９ａ−テトラヒドロ−
１Ｈ−フルオレン−７−イル）オキシ〕エタンイミドア
ミドヒドロクロリド水和物のＲ（＋）−鏡像異性体（実
施例３）（５７４，１７〜）を水（５，４７りと攪拌お
よび加温することによって溶解した。溶液を水で１０−
に希釈し、濾過で滅菌した。製造に使用される水は全て
発熱物質がない。最終溶液の有効成分の濃度（遊離塩基
として計算）は５憾であった。

この実施例の有効成分を本発明の他の化合物のいずれか
に置き換えることによって同様な非経口溶液を製造する
ことができた。

実施例１０ １力プセル当シ有効成分（遊離塩基）１００１カプセル
当り ２−１：（ｓ、６−ジクロロ−９ａ −プロピル−３−オキソ−２，３゜ ９．９ａ−プロピル−３−オキソ −１，２，９，９，−テトラヒド ロー１Ｈ−フルオレン−７−イル） オキシ〕エタンイミレアミドーヒドロクロリド水和物の
Ｒ（＋）−鏡像異性体　′１００Ｉ１９ラクトース　　
　　　　　　　　　　　９９〜ステアリン酸マグネシウ
ム　　　　　　　１＃ｖカプセル（サイズ階１　）　　
　　　　　２００ダ２−１：（５，６−ジクロロ−９ａ
−プロピル−３−オキソ−２，３，９，９ａ＝テトラヒ
ドロ−１Ｈ−フルオレン−７−イル）オキシ〕エタンイ
ミドアミドヒドロクロリド水和物のＲ（＋）−鏡像異性
体（実施例３）をＮ１６０粉末に細くした後、その粉末
の上にラクト−又とステアリン酸マグネシウムをＮａ６
０篩絹を通過させ、合わせた成分を１０分間混合した後
Ｎｌｌ乾燥ゼラチンカプセルに充填した。

この実施例の有効成分を本発明の他の化合物のいずれか
に置き換えることによって同様のカプセル剤を製造する
ことができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中 Ｒは１〜５個の炭素原子を含有する分枝鎖 または直鎖低級アルキル、アリール、ハ ロ置換アリール、アラルキル、３〜６個 の核炭素原子を含有するシクロアルキル または４〜７個の全炭素原子を含有する シクロアルキル−低級アルキルであり； Ｒ＾１はＮＨ＿２、ＮＨＲ＾３またはＮＲ＾３Ｒ＾４で
   あり；Ｒ＾２はＮＨまたはＮＲ＾３であり； Ｒ＾３、Ｒ＾４は各々独立に１〜５個の炭素原子を含有
   する分枝鎖または直鎖低級アル キルまたはアミノ（但しＲ＾３とＲ＾４は同時にアミノ
   であることはない）であり； Ｒ＾１とＲ＾２はＲ＾３によつて一緒に結合して２個の
   窒素原子および３または４個の炭 素原子を含有する５または６個の原子の 複素環を形成してもよく、あるいはＲ＾３ とＲ＾４は一緒に結合して１個の窒素原子 と４または５個の炭素原子を含有する５ または６員環を形成してもよく；そして ＸおよびＹはハロまたはメチルのような低 級アルキルである。） の化合物またはその医薬的に許容できる塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中 Ｒは１〜５個の炭素原子を含有する分枝鎖 または直鎖低級アルキルであり、 Ｒ＾１はＮＨ＿２、ＮＨＲ＾３またはＮＲ＾３Ｒ＾４で
   あり；Ｒ＾２はＮＨまたはＮＲ＾３であり； Ｒ＾３、Ｒ＾４は各々独立に１〜５個の炭素原子を含有
   する分枝鎖または直鎖低級アル キルまたはアミノ（但し、Ｒ＾３とＲ＾４は同時にアミ
   ノであることはない）であり； Ｒ＾１とＲ＾２はＲ＾３によつて一緒に結合して２個の
   窒素原子と３または４個の炭素原 子を含有する５または６個の原子の複素 環を形成してもよく、あるいはＲ＾３とＲ＾４は一緒に
   結合して１個の窒素原子と４ま たは５個の炭素原子を含有する５または ６員環を形成してもよい。） の化合物またはその医薬的に許容できる塩。 ３、２−〔（５，６−ジクロロ−９ａ−プロピル−３−
   オキソ−２，３，９，９ａ−テ トラヒドロ−１Ｈ−フルオレン−７−イル）オキシ〕エ
   タンイミドアミド； ２−〔（５，６−ジクロロ−９ａ−エチ ル−３−オキソ−２，３，９，９ａ−テト ラヒドロ−１Ｈ−フルオレン−７−イル） オキシ〕エタンイミドアミド； Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−〔（５，６−ジ クロロ−９ａ−プロピル−３−オキソ−２，３，９，９
   ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フル オレン−７−イル）オキシ〕エタンイミド アミド； ２−〔（５，６−ジクロロ−２，３，９， ９ａ−テトラヒドロ−３−オキソ−９ａ− プロピル−１Ｈ−フルオレン−７−イル） オキシメチル〕イミダゾリン； Ｎ−メチル−２−〔（５，６−ジクロロ −２，３，９，９ａ−テトラヒドロ−３− オキソ−９ａ−プロピル−１Ｈ−フルオレ ン−７−イル）オキシ〕エタンイミドアミ ド； Ｎ，Ｎ−テトラメチレン−２−〔（５， ６−ジクロロ−２，３，９，９ａ−テトラ ヒドロ−３−オキソ−９ａ−プロピル− １Ｈ−フルオレン−７−イル）オキシ〕エ タンイミドアミド； ２−〔（５，６−ジクロロ−９ａ−プロ ピル−３−オキソ−２，３，９，９ａ−テ トラヒドロ−１Ｈ−フルオレン−７−イル）オキシ〕エ
   タンイミド酸ヒドラジド； である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４、Ｒ（＋）鏡像異性体である特許請求の範囲第３項記
   載の化合物。 ５、ヒドロクロリド塩である特許請求の範囲第４項記載
   の化合物。 ６、医薬担体および特許請求の範囲第１項記載の化合物
   の有効量を包含している脳損傷 の治療に有用な医薬組成物。 ７、医薬担体および特許請求の範囲第３項記載の化合物
   の有効量を包含している脳損傷 の治療に有用な医薬組成物。 ８、医薬担体および特許請求の範囲第４項記載の化合物
   の有効量を包含している脳損傷 の治療に有用な医薬組成物。 ９、特許請求の範囲第１項記載の化合物の有効量を患者
   に投与することを特徴とする脳 損傷の患者の治療方法。 １０、特許請求の範囲第３項記載の化合物の有効量を脳
   損傷の患者に投与する特許請求の 範囲第９項記載の方法。 １１、特許請求の範囲第４項記載の化合物の有効量を脳
   損傷の患者に投与する特許請求の 範囲第９項記載の方法。 １２、特許請求の範囲第８項記載の医薬組成物の有効量
   を脳損傷の患者に投与する特許請 求の範囲第９項記載の方法。