PT1420788E

PT1420788E - Novos sais bissulfato de piperidino-2, 6- diona e a sua utilização para o tratamento de doenças afectivas relacionadas com stresse

Info

Publication number: PT1420788E
Application number: PT02755226T
Authority: PT
Inventors: Maurice Ward Gittos
Original assignee: Prestwick Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2001-08-28
Filing date: 2002-08-22
Publication date: 2007-03-30
Also published as: NZ531345A; DE60216776D1; IL160615A0; EP1420788A1; KR100906893B1; GB0120821D0; ATE347891T1; DE60216776T2; BR0212175A; US20040249159A1; CN100506229C; EP1420788B1; ES2275898T3; AU2002321522B2; JP2005502677A; DK1420788T3; KR20040031000A; CY1105979T1; IL160615A; WO2003020275A1

Description

ΡΕ1420788 1 DESCRIÇÃO "NOVOS SAIS BISSULFATO DE PIPERIDINO-2,6-DIONA E A SUA UTILIZAÇÃO PARA O TRATAMENTO DE DOENÇAS AFECTIVAS RELACIONADAS COM STRESSE" A presente invenção relaciona-se com sais hidro-genossulfato (i.e. bissulfato) de certas 3-fenil-3-dimetil-aminoalquil-4,4-dimetilpiperidino-2, β-dionas e com a sua utilização no tratamento de doenças afectivas relacionadas com stresse. O termo "doença afectiva induzida por stresse" é aqui utilizado para incluir qualquer patologia associada a niveis elevados de 5-HT (5-hidroxitriptamina; serotonina) resultante de 5-HT sintetizada de novo.

As 3-fenil-3-dimetilaminoalquil-4,4-dimetilpi- peridino-2,β-dionas de Fórmula I seguinte e os seus sais de adição de ácido são conhecidos desde 1974 (ver BE-A-808 958; correspondendo à GB-A-1 455 687 e US-A-3 963 729):

em que: 2 ΡΕ1420788

Ri representa metoxi, etoxi ou hidroxilo; R2 representa metoxi, etoxi, hidroxilo ou hidrogénio; e n representa 2 ou 3.

Foi descrito que têm uma gama de actividades farmacológicas (ver US-A-3 963 729; US-A-4 461 771; US-A-4 738 973; US-A-4 835 151; US-A-4 835 151; US-A-4 918 084; US-A-4 994 475; US-A-5 1177 086 ; GB-A-2 196 251 e GB-A-2 206 491) mas tinham interesse sobretudo para o tratamento de doenças afectivas relacionadas com stresse, especialmente ansiedade e depressão. São os únicos compostos actualmente conhecidos que bloqueiam selectivamente a activação de triptofano hidroxilase induzida por despolarização, inibidores metabólicos, metil xantina ou stresse. O composto de eleição para investigação clinica foi 3-(3-metoxifenil)-3-(3-dimetilaminopropil)-4,4-dimetilpipe-ridino-2,6-diona, que tem sido identificado variadamente como AGN 2979 (designação essa que será utilizada nesta especificação); BTG 1501; MDL 72415 e SC 48274. Foi proposto um grande número de sais de adição de AGN 2979 mas o cloridrato tem sido o sal de eleição porque os sais de adição cloridratos são os sais de adição de ácido mais vulgarmente utilizados e podem ser facilmente preparados de forma barata e não há motivos para crer que quaisquer outros sais pudessem ter qualquer vantagem em relação ao cloridrato. Não houve qualquer proposta ou sugestão anterior de utilização de um sal bissulfato de AGN 2979, ou de qualquer outra base de fórmula 1 ou qualquer outra 3-fenil substituido-3-dialquilaminoalquil-4,4-dialquilpipe-ridino-2,6-diona, para qualquer fim. 3 ΡΕ1420788

Foram realizados vários artigos relacionados com ensaios clínicos do sal cloridrato de AGN 2979 e os resultados foram publicados. Estes mostraram que o sal é eficaz no tratamento da ansiedade e depressão a cerca 4 mg/kg/dia (200-400 mg/dia para doentes seres humanos). Contudo, um estudo de toxicidade sub-aguda do cloridrato (200 mg/kg/dia p o. (i.e. pela boca)) durante 1 ano em ratos mostrou que os animais sofriam de uma perda de peso imediata e continuada (40% durante o período de 1 ano) e, como revelado pelo exame post-mortem, de alterações nos hepatócitos que não haviam sido detectadas por determinações de transaminases de rotina durante o ano. Como resultado, a USA Food and Drugs Administration ("F.D.A") excluiu a utilização dos níveis de dose anteriormente utilizados nos ensaios clínicos. Um estudo clínico subsequente por Cutler et al. (Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 1994 Jul; 18(4):685-94) utilizando uma dose permitida pela F.D.A. de 1 mg b.i.d. (i.e. duas vezes por dia) (cerca de 30 pg/kg/dia) mostrou que o sal cloridrato de AGN 2979 possuía propriedades ansiolíticas só marginalmente eficazes aos níveis de dose permitidos pela FDA.

Verificou-se agora surpreendentemente que os problemas anteriormente referidos de perda de peso e alterações dos hepatócitos podem ser superados pela utilização do sal bissulfato em vez do cloridrato, ou outro sal anteriormente descrito, de composto de Fórmula 1. Estes sais bissulfato não provocam perda de peso e as indicações 4 ΡΕ1420788 são que não vão causar alterações dos hepatócitos durante períodos prolongados de tratamento. Assim, de acordo com um primeiro aspecto da presente invenção, são proporcionados sais bissulfato de 3-fenil-3-dimetilaminoalquil-4,4-dimetilpiperidino-2,6-dionas de Fórmula I:

O em que:

Ri representa metoxi, etoxi ou hidroxilo; R2 representa metoxi, etoxi, hidroxilo ou hidrogénio; e n representa 2 ou 3, e os seus solvatos farmacologicamente aceitáveis.

Os compostos de Fórmula 1 existem em isómeros ópticos e em conformidade os sais bissulfato podem ser utilizados em forma de racemato ou como isómeros (+) ou (-) individuais. Presentemente é preferido o isómero (-) . Os sais podem existir em forma solvatada, especialmente na hidratada, e podem hidratar por armazenagem num ambiente não estanque ao ar. No caso do AGN 2979, o bissulfato hidrata por absorção de vapor de água para formar o sesqui-hidrato.

Num segundo aspecto, a presente invenção propor- 5 ΡΕ1420788 ciona composições farmacêuticas compreendendo o sal bis-sulfato de um composto de Fórmula 1 ou um seu solvato farmacologicamente aceitável e um diluente ou veículo far-macologicamente aceitável.

Num terceiro aspecto, a presente invenção proporciona os sais bissulfato de compostos de Fórmula I e os seus solvatos farmacologicamente aceitáveis para utilização em tratamentos do organismo humano ou animal por terapêutica ou diagnóstico realizados no corpo humano ou animal.

Num quarto aspecto, a presente invenção proporciona a utilização de sais bissulfato de compostos de Fórmula I e os seus solvatos farmacologicamente aceitáveis no fabrico de medicamentos para o tratamento ou profilaxia de doenças afectivas relacionadas com o stresse.

Exemplos de sais bissulfato de compostos de Fórmula I incluem os seguintes: bissulfato de 3-(3'-metoxifenil)-3-(2"-N,N-dime-tilaminoetil)-4,4-dimetilpiperidino-2,6-diona; bissulfato de 3-(3'-metoxifenil)-3-(3"-N,N-dime-tilaminopropil)-4,4-dimetilpiperidino-2,6-diona; bissulfato de 3-(3'-hidroxifenil)-3-(2"-N,N-dime-tilaminoetil)-4,4-dimetilpiperidino-2,6-diona; 6 ΡΕ1420788 bissulfato de 3-(3'-hidroxifenil)-3-(3"-N,N-dime-tilaminopropil)-4,4-dimetilpiperidino-2,6-diona; bissulfato de 3-(3'-etoxifenil)-3-(3"-N,N-dime-tilaminopropil)-4,4-dimetilpiperidino-2,6-diona; bissulfato de 3-(3',5'-dimetoxifenil)-3-(3"-N,N-dimetilaminopropil)-4,4-dimetilpiperidino-2,6-diona; bissulfato de 3-(3' , 5'-di-hidroxi)-3-(3"-N,N-di-metilaminopropil)-4,4-dimetilpiperidino-2, 6-diona; e bissulfato de 3-(3', 5'-dietoxi)-3-(3"-N,N-dime-tilaminopropil)-4,4-dimetil-piperidino-2,6-diona.

Os sais bissulfato preferidos são os compostos de Fórmula 1, em que Ri representa metoxi e R2 representa me-toxi ou hidrogénio. Os sais mais preferidos são bissulfato de 3-(3,5-dimetoxifenil)-3-(3-dimetilaminopropil)-4, 4-di- metilpiperidino-2,6-diona e, especialmente, bissulfato de 3-(3-metoxifenil)-3-(3-dimetilaminopropil)-4,4-dimetilpi-peridino-2,6-diona (AGN 2979).

Os sais bissulfato da invenção podem ser preparados por técnicas convencionais para converter uma base livre num sal de adição de ácido ou para converter um sal de adição de ácido noutro sal. Num processo presentemente preferido, o sal bissulfato é preparado por tratamento de uma solução de etanol de um composto de Fórmula 1 com uma solução arrefecida de ácido sulfúrico em etanol; evaporação 7 ΡΕ1420788 do solvente a pressão reduzida e recristalização do resíduo de etanol.

Os compostos de Fórmula 1 podem ser preparados por processos descritos no US-A-3 963 729 ou US-A-5 104 990, sendo a descrição desses documentos aqui incorporada por citação. Os isómeros ópticos podem ser separados de modo convencional, por exemplo os isómeros (-) podem ser separados por cristalização dos seus sais do ácido ( + ) binaftil fosfórico de um solvente adequado tal como etanol.

Os sais bissulfato dos compostos de Fórmula 1 têm a mesma actividade farmacológica que a descrita anteriormente para a base livre e outros sais de adição de ácidos, especialmente o cloridrato, e é especialmente útil para o tratamento ou profilaxia de qualquer doença afectiva induzida por stresse. Como referido acima, o termo "doença afectiva induzida por stresse" é aqui utilizado para incluir qualquer doença associada a níveis elevados de 5-HT (5-hidroxitriptamina; serotonina) resultantes de 5-HT sintetizada de novo. Em particular, os sais bissulfato podem ser utilizados para tratar ou prevenir as doenças e patologias neurológicas e psicológicas em que está implicada 5-HT sintetizada de novo e para as quais estão actualmente indicados fármacos antidepressivos, ansiolí-ticos e antipsicóticos. Exemplos não limitativos dessas doenças ou patologias são agorafobia; anorexia nervosa; ansiedade; ansiogénese associada a abstinência de drogas de abuso; bulimia nervosa; hemicrania paroxísmica crónica; depressão (incluindo prevenção de recorrências depres- 8 ΡΕ1420788 sivas); diminuição da resposta imune associada a ansiedade, depressão ou luto; perturbações do inicio ou da manutenção do sono; perturbações do ciclo dormir-acordar; ataques de ansiedade associados a sonhos; coreia de Huntington; síndroma de Kleine-Levin; perturbação da memória; doença de Ménière, síndroma do sono associada ao período menstrual; enxaqueca; cinetose; náusea não completamente aliviada por administração de um antagonista de 5HT3, dor neurogénica; dor neuropática; doença obsessivo-compulsiva; ataques de pânico; perturbação de stresse pós-traumático; perturbação disfórica pré-menstrual; depressão breve recorrente; síndroma das pernas inquietas, esquizofrenia; demência senil; síndroma de irritação por serotonina; apneia do sono; sintomas cardiovasculares relacionados com o sono; ataques epilépticos relacionados com o sono; dores de cabeça em salvas relacionadas com o sono; síndroma de mioclonus relacionado com o sono; fobia social; síndroma da morte súbita do lactente; e zumbido.

Os sais bissulfato da invenção podem ser administrados por qualquer dos modos anteriormente propostos para o sal cloridrato. Podem ser administrados sós ou na forma de preparações farmacêuticas ao doente a ser tratado quer oralmente quer parentericamente, por exemplo subcutanea-mente ou intravenosamente. A quantidade de sal bissulfato variará e pode ser qualquer quantidade eficaz. Dependendo do doente e do modo de administração, a quantidade de sal bissulfato administrada pode variar numa gama muito ampla para proporcionar desde 0,1 mg/kg até 20 mg/kg, normalmente de 0,5 mg/kg até 10 mg/kg e preferencialmente de 1 até 5 9 ΡΕ1420788 mg/kg, de peso corporal do doente por dose. As doses unitárias destes sais podem conter, por exemplo, desde 10 mg até 500 mg, com vantagem de 25 até 200 mg, normalmente de 50 até 100 mg do sal bissulfato e podem ser administradas, por exemplo, entre 1 e 4 vezes por dia. O termo "forma de dosagem unitária" é aqui utilizado para significar uma forma de dosagem individual ou múltipla contendo uma quantidade da substância activa em mistura intima com ou em associação com um diluente ou veiculo, sendo a referida quantidade tal que uma ou mais unidades pré-determinadas são normalmente necessárias para uma administração terapêutica única. No caso de formas de dosagem múltiplas tais como líquidos ou comprimidos ranhurados, a referida unidade pré-determinada será uma fracção, tal como uma quantidade de 5 ml (colher de chá) de um líquido ou metade ou um quarto de um comprimido ranhurado, da forma de dosagem múltipla.

As formulações farmacêuticas em cuja forma os sais bissulfato da invenção serão normalmente utilizados são preparadas de modo bem conhecido per se na arte farmacêutica e habitualmente compreendem pelo menos um sal bissulfato activo da invenção em mistura íntima ou de outro modo em associação com um veículo ou diluente farmaceu-ticamente aceitável. Para a preparação dessas formulações, a substância activa normalmente será misturada com um veículo, ou diluída com um diluente, ou encerrada ou encapsulada numa cápsula, saqueta, hóstia, papel ou outro recipiente. Um veículo ou diluente pode ser material sólido, semi-sólido ou líquido que serve como veículo, 10 ΡΕ1420788 excipiente ou meio para a substância activa. Os veículos ou diluentes adequados são bem conhecidos per se. As formulações podem ser adaptadas para utilização entérica ou parentérica e podem ser administradas ao doente na forma de comprimidos, cápsulas, drageias, supositórios, xaropes, suspensões ou outras semelhantes. A invenção é ilustrada nos seguintes Exemplos não limitativos.

Exemplo 1

Preparação de bissulfato de 3-(3-metoxifenil)-3-(3-dimetil- aminopropil)-4,4-dimetilpiperidino-2, 6-diona (bissulfato de AGN 2979)

Uma solução arrefecida de ácido sulfúrico (9,8 g) em etanol (100 cm3) foi misturada para dentro de uma solução etanol de 3(3-metoxifenil)-3-(3-dimetilamino-propil)-4,4-dimetilpiperidina-2, 6-diona (AGN 2979) (33,25 g). Substancialmente imediatamente após a mistura, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo recristalizado a partir do etanol para se obter o bissulfato de AGN 2979 na forma de cristais tendo um ponto de fusão de 164°C. Após armazenamento durante um período prolongado num contentor não estanque ao ar, uma amostra tinha uma porção que fundiu a 110°C mas o maior volume de massa da amostra fundiu a 164°C, indicando a presença de um hidrato. ΡΕ1420788 11

Exemplo 2

Preparação de bissulfato de 3-(3-metoxifenil)-3-(3-dime-tilaminopropil)-4, 4-dimetilpiperidino-2,6-diona (bissulfato de AGN 2979) (A) Preparação de 2-[2-ciano-5-(dimetilamino)-2-(3-metoxi-fenil)-1,1-dimetilpentil]propanodioato de dietilo, mono-cloridrato

1, LOA / THF / -5ΘΧ ......................................... COgEt HjC COaEt 2. 2,5N HC:

Aplicou-se atmosfera de azoto a um reactor e adicionou-se 50 ml de tetra-hidrofurano seco. O solvente foi arrefecido a menos de -40°C e adicionou-se 32 mmoles de diisopropilamida de litio em tetrahidrofurano-heptano (16 ml de uma solução 2 M). Adicionou-se uma solução de 6,97 g (30 mmoles) de a-[3-(dimetilamino)propil]-3-metoxiben-zenoacetonitrilo em 30 ml de tetrahidrofurano a menos de -20°C e deixou-se a esta temperatura durante 30 min. A mistura foi então arrefecida a -50°C e adicionou-se uma solução de 6,62 g (33 mmoles) de isopropilidenomalonato de dietilo em 30 ml de tetrahidrofurano à mistura reaccional a uma velocidade tal que a temperatura não excedeu -50°C. A mistura foi agitada a -50°C durante 30 min e a mistura reaccional fria foi adicionada a uma solução com agitação 12 ΡΕ1420788 de 30 ml de ácido clorídrico aquoso (36% p/p) em 100 ml de água arrefecida a 10°C. A mistura foi extraída duas vezes com tolueno e a fase de tolueno é reextraída com uma solução de 2 ml de ácido clorídrico (36% p/p) em 8 ml de água. O extracto aquoso ácido foi combinado com a fase aquosa ácida acima referida e extraído duas vezes com porções de 50 ml de cloreto de metileno. Os extractos combinados de cloreto de metileno foram lavados com água e a fase de cloreto de metileno foi filtrada e concentrada até um pequeno volume por destilação à pressão atmosférica. Adicionou-se uma porção de 100 ml de acetato de etilo e a suspensão resultante foi arrefecida a 5-10°C. O sólido resultante foi recolhido por filtração, lavado com acetato de etilo e seco a 50°C para dar 10,1 g de pó branco. (B) Preparação de sal bissulfato de 3-(3-metoxifenil)-3-(3-dimetilaminopropil]-4, 4-dimetil-piperidino-2,6-diona (anidro)

Carregou-se um balão de fundo redondo de 250 ml com 10 g do monocloridrato de 2-[2-ciano-5-(dimetilamino)-2-(3-metoxifenil)-1,1-dimetilpentil]-propanodioato de dietilo preparado acima, e adicionou-se uma solução de 10,2 g de ácido sulfúrico (96% p/p) em 90 ml de água. A mistura reac- 13 ΡΕ1420788 cional foi aquecida a refluxo durante cerca de 54 horas. Quando a reacção estava completa (indicado por cromato-grafia em camada fina) a solução foi arrefecida a 25°C. A solução aquosa foi lavada com cloreto de metileno, a fase aquosa foi misturada com cloreto de metileno e basificada com hidróxido de amónio aquoso (29% p/p) enquanto se mantinha a temperatura a menos de 30°C. Após separação das camadas, a fase aquosa foi extraída duas vezes com cloreto de metileno, as fases orgânicas combinadas foram concentradas e o residuo cristalizado de éter terc-butil metílico para dar 5,7 g de pó branco. O composto em bruto foi suspenso em 200 ml de álcool etílico absoluto, adicionou-se 1 equivalente de ácido sulfúrico concentrado e a mistura foi aquecida a refluxo durante 30 minutos para dissolver o sal. Após arrefecimento, a maior parte do solvente foi evaporada a pressão reduzida e o resíduo foi cristalizado de uma mistura 50/50 de éter dietílico-álcool etílico para dar 6 g de pó branco (ponto de fusão = 159°-161°C) que foi seco a pressão reduzida. (C) Preparação de sal bissulfato de 3-(3-metoxifenil)-3-(3-dimetilaminopropil]-4, 4-dimetil-piperidino-2, 6-diona (sesqui-hidrato)

14 ΡΕ1420788

Foram adicionados 50 μΐ de água (1,6 mmoles) a uma suspensão do bissulfato anidro supracitado (430 mg, 1 mmole) em 25 ml de isopropanol e a suspensão aquosa foi aquecida para completar a dissolução do sal. Após arrefecimento lento, o sal sesqui-hidrato cristalizou e foi filtrado para fora, e os cristais foram secos à temperatura ambiente. O seu ponto de fusão é 150°-152°C.

Exemplo 3

Preparam-se comprimidos cada um com a composição seguinte por técnicas convencionais de produção de comprimidos :

Componente mg por comprimido (a) Bissulfato de AGN 2979 50 (b) Lactose 51,5 (c) Amido de milho seco 45 (d) Estearato de magnésio 1,5 Exemplo 4

Formam-se supositórios a partir da seguinte composição:

Componente mg/supositório 20 (a) Bissulfato de AGN 2979 (b) Óleo de Teobroma (manteiga de cacau) 980 15 ΡΕ1420788 O composto (a) é pulverizado e passado através de um crivo BS N° 100 (0, 125 mm) e triturado com o óleo de

Teobroma fundido a 45°C para formar uma suspensão homogénea. A mistura é bem misturada e vertida em moldes cada um com a capacidade nominal de 1 g para produzir supositórios.

Exemplo 5

Preparam-se pílulas, cada uma com a composição seguinte, por mistura da substância activa (a) e do amido de milho (b), depois adição da glucose líquida (c) amassando muito bem para formar uma massa plástica a partir da qual são cortadas e formadas as pílulas:

Componente por pílula (a) Bissulfato de AGN 2979 50 mg (b) Amido de milho 45 mg (c) Glucose líquida 7 cm^ Exemplo 6

Preparam-se cápsulas de gelatina contendo cada uma 50 mg de bissulfato de AGN 2979 e 20 mg de talco por passagem de AGN 2979 e talco separadamente através de um peneiro com malha fina, mistura dos pós peneirados e 16 ΡΕ1420788 enchimento da mistura de pós em cápsulas de gelatina duras com um peso liquido de enchimento de 70 mg por cápsula.

Exemplo 7

Actividade antidepressiva do bissulfato de AGN 2979

Ratos Wistar machos foram trazidos para o laboratório 2 meses antes do inicio da experiência, altura em que pesavam aproximadamente 300 g. Excepto tal como descrito abaixo, todos os animais foram alojados isoladamente, com comida e água livremente disponíveis, e mantidos num ciclo de 12 horas de luz/escuridão. Os animais foram primeiramente treinados para consumirem uma solução de sacarose a 1%. O treino consistiu em nove testes de referência de 1 hora, nos quais a sacarose foi apresentada em garrafas pré-pesadas, na gaiola de alojamento, e no seguimento de 14 horas de privação de água e comida; a toma de sacarose foi medida pesando as garrafas pré-pesadas no final do teste. Subsequentemente, o consumo de sacarose foi monitorizado, sob condições similares, em intervalos semanais ao longo de toda a experiência.

Com base nas suas tomas de sacarose no final do teste de referência, os animais foram divididos em dois grupos equiparados. Um grupo de animais foi submetido a um procedimento de stresse crónico ligeiro ("CMS") durante um período de 9 semanas consecutivas. Cada semana do regime de stresse consistiu em: dois períodos com privação de comida 17 ΡΕ1420788 ou água, dois períodos em que a gaiola sofreu uma inclinação de 45 graus, dois períodos com iluminação intermitente (luzes ligadas e desligadas a cada 2 horas), dois períodos com a gaiola suja (250 ml de água no leito de serradura), dois períodos de alojamento aos pares, dois períodos de iluminação estroboscópica de baixa intensidade e dois períodos sem stresse. Todos os factores de tensão tiveram a duração de 10 - 14 horas e foram aplicados individualmente e continuamente, dia e noite. Os animais de controlo foram alojados numa divisão separada e não tiveram qualquer contacto com os animais submetidos a stresse. Foram privados de comida e água durante as 14 horas que precederam cada teste com sacarose, mas fora destes periodos foram livremente disponibilizadas comida e água na gaiola de alojamento. Com base nos seus valores de toma de sacarose após um período inicial de 3 semanas de stresse, tanto os animais submetidos a stresse como os animais de controlo foram por sua vez novamente divididos em subgrupos equiparados (n=8) e, durante as 5 semanas subsequentes, receberam administrações diárias de veículo (1 cm3/kg, oralmente), bissulfato de AGN 2979 (1, 4 e 16 mg/kg, oralmente) ou imipramina (10 mg/kg, i.p. (ou seja, por injecção intraperitoneal)) . A uma dose de 10 mg/kg, i.p., a imipramina provoca efeitos estáveis e comparáveis no modelo CMS, pelo que tem sido usada como tratamento de referência na maior parte dos estudos CMS comparativos. Os fármacos foram administrados aproximadamente às 10 horas da manhã e os testes de sacarose foram efectuados 24 horas após o último tratamento com fármacos. Após cinco semanas, 18 ΡΕ1420788 todos os tratamentos foram terminados e depois de uma semana de desabituação foi efectuado um teste de sacarose final. 0 stresse foi continuado ao longo de todo o período de tratamento e desabituação. O stresse crónico ligeiro provoca uma diminuição gradual no consumo da solução de sacarose a 1%. No teste final de referência, todos os animais beberam aproxima-damente 12 g de solução de sacarose. Após as três semanas iniciais de stresse, as tomas permanecerem ao mesmo nível nos animais de controlo mas caíram para 7,5 (± 0,3) g nos animais submetidos a stresse. Esta diferença entre os animais de controlo e os submetidos a stresse tratados com veículo persistiu a um nível semelhante durante o resto da experiência [Efeito no grupo: F (1, 98) = 67,256; P<0,001].

Nos animais de controlo, o consumo da solução de sacarose não foi modificado pela imipramina [ F(1,84) = 0,919; NS] e qualquer uma das três doses de bissulfato de AGN 2979 [F(3,168) = 1,698; NS], mas nos animais submetidos a stresse ambos os agentes causaram um aumento gradual nas tomas de sacarose, que resultou num significativo efeito do tratamento [imipramina: F (1,84) = 21,467; p<0,001, AGN 2979: F(3, 168) = 8,315; p<0,001]. , A toma de sacarose nos animais submetidos a stresse tratados com imipramina foi aumentada de forma significativa a partir dos resultados iniciais (Semana 0) após três semanas de tratamento (p=0,01) e após cinco semanas de tratamento não ocorreram 19 ΡΕ1420788 diferenças significativas entre os animais submetidos a stresse tratados com fármacos e os animais de controlo tratados com veiculo (p=0,851).

Apenas a dose de 4 mg/kg de bissulfato de AGN 2979 foi activa [F=(1,84)=24,574; p<0,001] e causou um aumento significativo na toma de sacarose ainda durante a primeira semana de tratamento (p=0,008). Este efeito foi posteriormente mantido a um nivel semelhante, e no final do periodo de tratamento (Semana 5) a quantidade de solução de sacarose bebida pelos animais submetidos a stresse que receberam esta dose de bissulfato de AGN 2979 foi comparável à dos controlos tratados com veículo (p=0,536), e significativamente maior do que as dos animais submetidos a stresse tratados com veículo (p=0,048). Nas outras duas doses testadas neste estudo, o bissulfato de AGN 2979 foi ineficaz contra o défice no consumo da solução de sacarose provocado pelo stresse e os animais submetidos a stresse tratados com estas doses não diferiram significativamente dos animais submetidos a stresse tratados com veículo durante todo o período de tratamento [1 mg/kg: F(l,84) = 0, 008; NS, 16 mg/kg: F (1, 84) = 0,207; NS] . Tanto os animais de controlo como os submetidos a stresse que receberam a dose mais elevada de bissulfato de AGN 2979 (16 mg/kg) mostraram alguma degradação comportamental. Esta incluiu sedação, hipoactividade (mas não catalepsia) e hipo-reactividade ao manuseamento e às injecções com fármacos. Estes efeitos começaram no início da administração dos 20 ΡΕ1420788 fármacos mas desapareceram no final da terceira semana de tratamento.

Uma semana após a desabituação do tratamento com imipramina e bissulfato de AGN 2979, o consumo de solução de sacarose era comparável ao observado na Semana 5 do tratamento, e o efeito global da desabituação em todos os grupos tratados com fármacos não foi significativo tanto nos animais de controlo [F (6,98) = 1,410; NS] como nos animais submetidos a stresse [F (6,98) = 1, 507; NS] . O CMS diminuiu os pesos corporais dos animais que receberam o veiculo durante cinco semanas mas este efeito não atingiu relevância estatística [F (3, 1) = 2,092; NS] . O tratamento crónico com veiculo, imipramina e bissulfato de AGN 2979 não teve efeito significativo nos pesos corporais dos animais de controlo [F (3,28) = 1, 035; NS] e nos submetidos a stresse [F (3,28) = 2,484; NS]. O estudo demonstra que a administração crónica de bissulfato de AGN 2979 pode normalizar o défice comporta-mental produzido num modelo animal de depressão e confirma os relatórios clínicos prévios que demonstravam que o cloridrato de AGN 2979 é eficaz no alívio da depressão. A actividade do bissulfato de AGN 2979 no modelo CMS tem vários paralelos com a da imipramina. Em particular, os aumentos nas tomas de sacarose foram observados apenas em animais submetidos ao procedimento CMS e ambos os fármacos normalizaram o défice comportamental provocado por CMS sem 21 ΡΕ1420788 qualquer efeito significativo no peso corporal (tal como descoberto em testes similares usando o cloridrato de AGN 2979). Isto confirma os relatórios anteriores de que a actividade terapêutica de fármacos no modelo CMS não pode ser atribuída a alterações no peso dos animais. Também a magnitude do efeito do bissulfato de AGN 2979 no modelo CMS foi comparável à da imipramina; no final do período de tratamento foi observada uma recuperação total do défice comportamental provocado por CMS. Este efeito foi mantido por pelo menos uma semana após cessação do tratamento, e não foram observados sinais de desabituação tanto nos animais submetidos a stresse como nos de controlo que receberam bissulfato de AGN 2979 ou imipramina. Isto é consistente com as observações clínicas prévias de que o cloridrato de AGN 2979 não causa quaisquer efeitos adversos após a descontinuação da administração crónica do composto.

Embora o bissulfato de AGN 2979 e a imipramina tenham sido igualmente eficazes na reversão completa do efeito do stresse, o bissulfato de AGN 2979 teve um início mais rápido do processo de acção, com efeitos significativos observados durante a primeira semana de tratamento, em comparação com uma fase lag de três semanas para a imipramina. Esta descoberta confirma os resultados obtidos num ensaio clínico anterior com cloridrato de AGN 2979 de que o início do processo de acção antidepressiva do AGN 2979 pode ser mais rápido do que o de outros antidepres-sivos. A comparação da velocidade de acção do bissulfato de AGN 2979 e da imipramina encontra-se limitada pelo facto de 22 ΡΕ1420788 que, neste estudo, a imipramina foi testada numa única dose de 10 mg/kg. Contudo, em estudos anteriores a imipramina foi administrada numa dose de 20 mg/kg por dia e causou efeitos semelhantes, tanto em termos de magnitude como de curso temporal. Também outros fármacos, tais como a amitriptilina, a buspirona e o citalopram, não foram mais eficazes contra a anedonia provocada por CMS quando as suas doses foram aumentadas acima das que primeiro exerceram actividade. Em todos os estudos com o modelo CMS, várias classes de fármacos antidepressivos (ou seja, triciclicos, agentes "atípicos", inibidores selectivos da reabsorção de serotonina e inibidores da monoamina oxidase) necessitaram de pelo menos três a cinco semanas de tratamento até conseguirem reverter o défice comportamental provocado pelo stresse, e o único tratamento que mostrou restaurar a receptividade normal à recompensa em animais submetidos a stresse após uma única semana de administração foi o choque electroconvulsivo. O efeito antidepressivo do bissulfato de AGN 2979 no modelo CMS não foi dependente da dose; apenas a dose intermédia de 4 mg/kg, correspondendo a uma dose clinica-mente eficaz de 200-400 mg/dia, foi activa. Na dose mais elevada de 16 mg/kg, o bissulfato de AGN 2979 foi ineficaz contra o défice provocado por CMS no consumo de sacarose. Não existe explicação óbvia para esta observação, mas é possível especular que a perda de actividade associada à dose mais elevada do bissulfato de AGN 2979 no modelo CMS poderá resultar de outros efeitos que não os relacionados 23 ΡΕ1420788 com os antidepressivos, uma vez que tanto os animais submetidos a stresse como os de controlo que receberam esta dose evidenciaram sinais de sedação, hipoactividade e hipo-reactividade. Deficiências comportamentais semelhantes provocadas pela inibição da triptofano hidroxilase também foram observados noutros estudos. A acção antidepressiva do bissulfato de AGN 2979 parece resultar da inibição da activação da triptofano hidroxilase, e o mecanismo deste efeito pode envolver o bloqueio dos canais K+ uma vez que outros inibidores metabólicos, tais como a guanidina e o cianeto de sódio, que se sabe abrirem os canais K+, podem activar a triptofano hidroxilase e esta activação pode ser bloqueada pelo bissulfato de AGN 2979.

Exemplo 8

Efeito do bissulfato de AGN 2979 no peso de Ratos

Quatro ratos Sprague-Dawley machos foram alimentados com a sua dieta de laboratório padrão, à qual tinha sido adicionado bissulfato de AGN 2979 a 0,36% durante um período de 9 dias, e o seu peso monitorizado numa base diária e comparado com 2 ratos de controlo que receberam a dieta de laboratório padrão sem o bissulfato. Para um rato pesando 360 g e consumindo 23 g da dieta, a quantidade consumida de bissulfato de AGN 2979 foi de cerca de 230 mg/kg. Os resultados são mostrados na Tabela 1 que se 24 ΡΕ1420788 encontra a seguir, na qual o bissulfato é identificado como "BS de AGN 2979". É de salientar que, após o período inicial de 3 ou 4 dias durante o qual os ratos do teste estavam a habituar-se à nova dieta, o ganho em peso nos ratos do teste foi o mesmo dos ratos de controlo. Em contraste, sabe-se de experiências anteriores que a dose correspondente (200 mg/kg) de cloridrato de AGN 2979 produz uma disparidade de peso (perda) contínua em ratos de teste, por comparação com ratos de controlo. Em particular, os ratos de teste perderam ou meramente mantiveram o seu peso corporal. Os ganhos em peso após um período inicial de 3 dias para os dois ratos de controlo e para os ratos de teste 3 e 6 são mostrado graficamente na Figura 1 e os ganhos em peso para todos os 6 ratos após um período inicial de 4 dias são mostrado na Figura 2.

Tabela 1

Dia Animal Trata mento Comida Peso do Animal Início Final Porção Comida Início Final Ganho Diário Ganho total Ganho total (após (após (g) (g) (g) (g) (g) (g) dia 3) dia 4) (g) (g) 1 1 nenhum 89,1 63,1 26 362 368 +6 - - 2 nenhum 92,6 67,4 25,2 396 404 +8 - - 3 BS de AGN 2979 85,4 70,6 14,8 364 369 +5 - - 4 BS de AGN 2979 93,4 77,5 15,9 375 370 -5 - - 5 BS de AGN 2979 95,6 75,5 20,1 364 371 +7 - - 6 BS de AGN 2979 99 73 26 367 378 +11 - - ΡΕ1420788 25 (continuação)

Dia Animal Trata mento Comida Peso do Animal Início Final Porção Comida Início Final Ganho Diário Ganho total Ganho total (após (após (g) (g) (g) (g) (g) (g) dia 3) dia 4) (g) (g) 2 1 nenhum 95,6 73,3 22,3 368 371 +3 - - 2 nenhum 96,6 71 25,6 404 406 +2 - - 3 BS de AGN 2979 90,8 71,9 18,9 369 360 -9 - - 4 BS de AGN 2979 99,5 83,1 16, 4 370 367 -3 - - 5 BS de AGN 2979 99,1 87,8 11,3 371 360 -11 - - 6 BS de AGN 2979 97, 7 75,9 21,8 378 374 -4 - - 3 1 nenhum 89, 4 62,8 26,6 371 377 +6 - - 2 nenhum 89,3 64,5 24,8 406 407 + 1 - - 3 BS de AGN 2979 85,3 67,8 17,5 360 358 -2 - - 4 BS de AGN 2979 96,3 75,8 20,5 367 368 + 1 - - 5 BS de AGN 2979 100,2 81,8 18, 4 360 361 + 1 - - 6 BS de AGN 2979 97,8 76,9 20,9 374 371 -3 - - 4 1 nenhum 89,5 62,9 26,6 377 375 -2 -2 - 2 nenhum 90, 7 64,8 25,9 407 409 +2 +2 - 3 BS de AGN 2979 86,9 63,8 23,1 358 361 +3 +3 - 4 BS de AGN 2979 99,5 84 15,5 368 361 -7 - - 5 BS de AGN 2979 96 78,8 17,2 361 357 -4 - - 6 BS de AGN 2979 96,8 74, 4 22, 4 371 374 +3 +3 - 5 1 nenhum 91,3 65,8 25,5 375 380 +5 +3 +5 2 nenhum 93,9 66,2 27, 7 409 411 +2 + 4 +2 3 BS de AGN 2979 81,3 57,6 23, 7 361 366 +5 +8 +5 4 BS de AGN 2979 97,8 78, 4 19, 4 361 362 + 1 - + 1 5 BS de AGN 2979 98,5 78,1 20, 4 357 359 +2 - +2 6 BS de AGN 2979 97,5 72, 4 25,1 374 377 +3 +6 +3 ΡΕ1420788 26 (continuação)

Dia Animal Trata mento Comida Peso do Animal Início Final Porção Comida Início Final Ganho Diário Ganho total Ganho total (após (após (g) (g) (g) (g) (g) (g) dia 3) dia 4) (g) (g) 6 1 nenhum 94,3 68,3 26 380 384 + 4 + 7 +9 2 nenhum 96,1 66,8 29,3 411 419 +8 + 12 + 10 3 BS de AGN 2979 85,1 60, 4 24, 7 366 367 + 1 +9 +6 4 BS de AGN 2979 102,3 77,3 25 362 370 +8 - +9 5 BS de AGN 2979 92, 7 71,2 21,5 359 365 +6 - +8 6 BS de AGN 2979 94,1 68,3 25,8 377 385 +8 + 14 + 11 7 1 nenhum 89,5 63,9 25,6 384 392 +8 + 15 + 17 2 nenhum 93,8 70,6 23,2 419 423 + 4 + 16 + 14 3 BS de AGN 2979 83 59,1 23,9 367 374 + 7 + 16 + 13 4 BS de AGN 2979 101,9 79, 7 22,2 370 375 +5 - + 14 5 BS de AGN 2979 93,8 76,1 17, 7 365 369 + 4 - + 12 6 BS de AGN 2979 94,5 72,6 21,9 385 389 + 4 + 18 + 15 8 1 nenhum 97,1 71,9 25,2 392 388 -4 + 11 + 13 2 nenhum 97, 7 68,6 29,1 423 425 +2 + 18 + 16 3 BS de AGN 2979 86,3 61,6 24, 7 374 373 -1 + 15 + 12 4 BS de AGN 2979 94,6 72,3 22,3 375 375 0 - + 14 5 BS de AGN 2979 91, 4 69, 4 22 369 374 +5 - + 17 6 BS de AGN 2979 95,2 74,8 20, 4 389 384 -5 + 13 + 10 9 1 nenhum 93,3 68,6 24, 7 388 391 +3 + 14 + 16 2 nenhum 92, 4 67, 4 25 425 424 -1 + 17 + 15 3 BS de AGN 2979 81,8 55,8 26 373 376 +3 + 18 + 15 4 BS de AGN 2979 91, 4 71,2 20,2 375 374 -1 - + 13 5 BS de AGN 2979 88, 7 66,6 22,1 374 376 +2 - + 19 6 BS de AGN 2979 99,6 76,9 22, 7 384 387 +3 + 16 + 13 27 ΡΕ1420788 (continuação)

Dia Animal Trata mento Comida Peso do Animal Início Final Porção Comida Início Final Ganho Diário Ganho total Ganho total (após (após (g) (g) (g) (g) (g) (g) dia 3) dia 4) (g) (g) 10 1 nenhum 92 64,3 27, 7 391 396 +5 + 19 + 21 2 nenhum 93,8 64,2 29,6 424 428 + 4 +21 + 19 3 nenhum 81,5 55,5 26 376 379 +3 +21 + 18 5 nenhum 90,2 64,8 25, 4 376 381 +5 - +24 6 nenhum 98,6 71,5 27,1 387 401 +14 +30 +27 10 1 nenhum 94,6 74 20,6 396 397 +1 +20 +22 2 nenhum 95 73 22 428 432 +4 +25 +23 3 nenhum 80,3 51,4 28,9 379 389 +10 +31 +28 5 nenhum 95, 4 72,5 22,9 381 388 + 7 - +31 6 nenhum 85, 4 63,6 21,8 401 398 -3 +27 + 24

Exemplo 9

Um indivíduo do sexo masculino com a idade de 67 anos, 178 cm de altura e pesando 90 quilogramas, tendo tido episódios persistentes de despertar devido a apneia obstrutiva do sono (manifestada por asfixia nocturna) tinha sido tratado durante vários anos com cloridrato de AGN 2979, inicialmente a um nível de dosagem oral de 120 mg e subsequentemente a uma única dose oral de manutenção de 120 mg a cada 4 dias. O sal cloridrato foi substituído pelo sal bissulfato a uma única dose oral de manutenção de 65 mg a 28 ΡΕ1420788 cada dois dias, com ausência continuada de episódios de despertar e sem quaisquer efeitos secundários. Quando a administração do sulfato de AGN 2979 recente foi suspensa, a asfixia nocturna regressou passadas três semanas. O paciente também relata que os anteriores surtos regulares de enjoo não têm tido recorrência desde o tratamento com bissulfato de AGN 2979.

Lisboa, 1 de Março de 2007

Claims

ΡΕ1420788 1 REIVINDICAÇÕES 1. Um sal bissulfato de uma 3-fenil-3-dimetil-aminoalquil-4,4-dimetilpiperidino-2,6-diona de Fórmula I:

em que: Ri representa metoxi, etoxi ou hidroxi; R.2 representa metoxi, etoxi, hidroxi ou hidrogénio; e n representa 2 ou 3, ou um seu solvato farmacologicamente aceitável.
2. Um sal bissulfato de acordo com a reivin dicação 1, em que Ri representa metoxi e R2 representa metoxi ou hidrogénio.
3. Um sal bissulfato de acordo com a reivindicação 2, em que o sal bissulfato é bissulfato de 3(3 — metoxifenil)-3-(3-dimetilaminopropil)-4,4-dimetilpiperi-dino-2,6-diona.
4. Um sal bissulfato de acordo com a reivin dicação 2, em que o sal bissulfato é bissulfato de 3(3,5 2 ΡΕ1420788 dimetoxifenil)-3-(3-dimetilaminopropil)-4,4-dimetilpipe-ridino-2,6-diona.
5. Um sal bissulfato de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o sal bissulfato está na forma do seu isómero (-).
6. Um sal bissulfato de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o sal bissulfato é anidro.
7. Um sal bissulfato de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o sal bissulfato está na forma do sesqui-hidrato.
8. Uma composição farmacêutica compreendendo um sal bissulfato de uma 3-fenil-3-dimetilaminoalquil-4,4-dimetilpiperidino-2,6-diona de Fórmula I:

em que: Ri representa metoxi, etoxi ou hidroxi; R.2 representa metoxi, etoxi, hidroxi ou hidrogénio; e n representa 2 ou 3, 3 ΡΕ1420788 ou um seu solvato farmacologicamente aceitável, e um diluente ou veículo farmacologicamente aceitável.
9. Uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 8 para o tratamento ou profilaxia de doença afectiva relacionada com stresse.
10. Uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 8 ou a reivindicação 9, em que a 3-fenil-3-dimetilaminoalquil-4,4-dimetilpiperidino-2,β-diona é como definida em qualquer uma das reivindicações 2 a 7.
11. Um sal bissulfato de uma 3-fenil-3-dimetil-aminoalquil-4,4-dimetilpiperidino-2,6-diona de fórmula I:

R R <CHefeN~“ O em que: Ri representa metoxi, etoxi ou hidroxi; R.2 representa metoxi, etoxi, hidroxi ou hidrogénio; e n representa 2 ou 3, ou um seu solvato farmacologicamente aceitável para utilização no tratamento do corpo humano ou animal por 4 ΡΕ1420788 terapêutica ou diagnóstico praticado no corpo humano ou animal.
12. Um sal bissulfato de acordo com a reivindicação 11, em que a 3-fenil-dimetilaminoalquil-4,4-dimetilpiperidino-2,6-diona é como definida em qualquer uma das reivindicações 2 a 7.
13. Utilização de um sal bissulfato de uma 3-fenil-dimetilaminoalquil-4,4-dimetilpiperidino-2,6-diona de Fórmula I:

em que: Ri representa metoxi, etoxi ou hidroxi; R.2 representa metoxi, etoxi, hidroxi ou hidrogénio; e n representa 2 ou 3, ou um seu solvato farmacologicamente aceitável, no fabrico de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de doenças afectivas relacionadas com stresse.
14. Utilização de acordo com a reivindicação 13, em que a doença afectiva relacionada com stresse é selec-cionada de entre agorafobia; anorexia nervosa; ansiedade; 5 ΡΕ1420788 ansiogénese associada a abstinência de drogas de abuso; bulimia nervosa; hemicrania paroxísmica crónica; depressão (incluindo prevenção de recorrências depressivas); diminuição da resposta imune associada a ansiedade, depressão ou luto; perturbações do inicio ou da manutenção do sono; perturbações do ciclo dormir-acordar; ataques de ansiedade associados a sonhos; coreia de Huntington; síndroma de Kleine-Levin; perturbação da memória; doença de Ménière, síndroma do sono associada ao período menstrual; enxaqueca; cinetose; náusea não completamente aliviada por administração de um antagonista de 5HT3, dor neurogénica; dor neuropática; doença obsessivo-compulsiva; ataques de pânico; perturbação de stresse pós-traumático; perturbação disfórica pré-menstrual; depressão breve recorrente; síndrome das pernas inquietas, esquizofrenia; demência senil; síndroma de irritação por serotonina; apneia do sono; sintomas cardiovasculares relacionados com o sono; ataques epilépticos relacionados com o sono; dores de cabeça em salvas relacionadas com o sono; síndroma de mioclonus relacionado com o sono; fobia social; síndrome da morte súbita do lactente; e zumbido.
15. Utilização de acordo com a reivindicação 14, em que o medicamento é para o tratamento ou profilaxia da ansiedade.
16. Utilização de acordo com a reivindicação 15, em que o medicamento é para o tratamento ou profilaxia da depressão. 6 ΡΕ1420788
17. Utilização de acordo com a reivindicação 14, em que o medicamento é para o tratamento ou profilaxia da enxaqueca.
18. Utilização de acordo com a reivindicação 14, em que o medicamento é para o tratamento ou profilaxia da apneia do sono.
19. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 18, em que a 3-fenil-3-dimetilamino-alquil-4,4-dimetilpiperidino-2,6-diona é como definido em qualquer uma das reivindicações 2 a 7. Lisboa, 1 de Março de 2007