KR100372906B1 - 뇌의 아세틸콜린 방출 증진제 - Google Patents
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본 발명은 뇌에서 아세틸콜린(ACh) 방출을 증진시키기 위한 N-아니소일-γ-아미노부티르산(N-아니소일-GABA) 또는 p-아니스산을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 일주기성 리듬 장애, 수면 장애, 주의력 부족 장애 및 문제성 행동의 치료를 위한 N-아니소일-GABA 또는 p-아니스산을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 뇌에서 아세틸콜린(ACh) 방출을 증진시키는 약학 조성물로서, N-아니소일-γ-아미노부티르산(N-아니소일-GABA) 또는 p-아니스산의 유용성에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 일주기성 리듬 장애, 수면 장애, 주의력 부족 장애 및 문제성 행동의 치료를 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
ACh는 중요한 전형적인 신경전달물질로 널리 공지되어 왔다. 포유동물의 뇌안에 있는 메소폰틴 망상조직의 핵-시상, 중격-해마 및 전뇌 기저의 핵-신피질에 다수의 콜린성 경로가 존재한다[Neuroscience,10, 1185-1201(1983)]. 이러한 콜린성 경로는, 신속한 안구 운동성 수면(REMS)의 유도 및 유지에서 뿐만 아니라 각성 및 주의, 학습 및 기억, 및 동인의 조절에서 기능상 중추적인 역할을 한다고 교시되었다[Journal of Neuroscience,10, 2541-2559(1990); Brain Research Review,19, 298-318(1994)]. 그러나, 신경세포 변성(즉, 알쯔하이머병, 파킨슨씨병 및 진행성 핵상 마비)을 앓는 환자[Lancet,2, No.8000, 1403(1976); Journal of Neurological Neurosurgical Psychiatry,51, 540-543(1988)] 및 뇌혈관 질환을 앓는 환자[Dementia,5, 163-167(1994); Journal of Neural Transmisson,103, 1211-1220(1996)]에서 중추 콜린성 신경세포 활성은 감소하였다. 이러한 콜린성 결핍 및/또는 기능부전은, 치매, 수면 장애, 낮은 각성, 주의력 부족 및 문제성 행동(예: 섬망 및 야간의 배회)과 같은 각종 신경정신과적 증상과 관련된다고 제안되어 왔다.
뇌 기능 개선제인 1-p-아니소일-2-피롤리디논(아니라세탐, 유럽 특허 제 5143 호 및 제 44088 호)은 뇌경색 이후의 후유증으로 보이는 감정상의 동요(근심/초조 및 우울한 기분)를 치료하기 위해 사용되어 왔다[Igaku No Ayumi,156, No.2, 143-187(1991); Geriatric Medicine,36, 1513-1520(1998)]. 이러한 약물이 중추 콜린성 시스템을 활성화시킨다는 것이 보고되었지만, 이의 대사물질을 비롯하여 어느 물질(들)이 경구 투여된 1-p-아니소일-2-피롤리디논에 의한 콜린성 활성에 실제로 관여하는지는 명확하지 않다[Drug Investigation,5, 1-108(1993)]. 더욱이, 1-p-아니소일-2-피롤리디논의 주요한 생체내 대사물질인 N-아니소일-GABA 및 p-아니스산의 생물학적 활성은 그다지 명확하지 않다.
한편, ACh 에스테라제 억제제를 사용하여 중추 ACh 수준을 증가시킴으로써 전술한 질환을 치료하기 시작하였다. 그러나, ACh 에스테라제가 뇌 뿐만 아니라 말초 조직에 널리 분포되므로, ACh 에스테라제 억제제가 혈액-뇌 배리어를 잘 통과하지 못함으로써 유발되는 말초 부작용으로 인해 약제로서의 상기 효소 억제제에 대해 심각한 문제가 일어날 수 있다. 따라서, 본 발명에서 해결하고자 하는 문제는 중추 ACh 수준을 안전하게 증가시킬 수 있는 바람직한 화합물을 제공하는 것이다.
놀랍게도 N-아니소일-GABA 및 p-아니스산이 각각 뇌에서 뇌의 ACh 방출을 증진시킨다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 포유동물, 바람직하게는 사람의 뇌에서 ACh 방출을 증진시키기 위해, N-아니소일-GABA 또는 p-아니스산을, 바람직하게는 약학 조성물의 형태로 사용하는 것에 관한 것이다. N-아니소일-GABA 또는 p-아니스산 화합물 및 이를 포함하는 약학 조성물은 일주기성 리듬 장애, 수면 장애, 주의력 부족 장애 및 문제성 행동의 치료에 특히 유용하다.
본 발명은 상기 질환의 치료를 위한 유효 성분으로서 N-아니소일-GABA 또는 p-아니스산을 포함하는 뇌의 아세틸콜린의 방출을 증진시키기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 뇌에서 ACh 방출을 증진시키기 위해, 특히 일주기성 리듬 장애, 수면 장애, 주의력 부족 장애 및 문제성 행동을 치료하기 위해 N-아니소일-GABA 또는 p-아니스산을 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 하기에 상세히 설명된다. 하기 설명 및 실시예는 본 발명의 이해를 돕지만, 어떠한 방식으로도 본 발명을 한정하는 것으로 인식해서는 안된다. 실시예에서 수득된 결과는 첨부된 도면으로 입증된다.
도 1은 자유롭게 움직이는 발작성의 자발적 고혈압성 래트(stroke-prone spontaneously hypertensive rats: SHRSP)의 시상의 망상조직 핵에서 ACh 방출에 대한 아니라세탐(A), 및 2-피롤리디논, p-아니스산 및 N-아니소일-GABA(B)의 효과를 도시한 것이다. 상기 화합물들을 20분 동안 관류시켰다(고체 바아). 데이타는 평균±S.E.M.을 나타낸다. 기저의 ACh 방출은 0.35±0.03p㏖/20min(n= 24)였다. 비히클 대조군과 비교하여*P<0.05 이다.
도 2는 자유롭게 움직이는 SHRSP의 후부의 해마에서 ACh 방출에 대한 아니라세탐(A), 및 2-피롤리디논, p-아니스산 및 N-아니소일-GABA(B)의 효과를 도시한 것이다. 상기 화합물들을 20분 동안 관류시켰다(고체 바아). 데이타는 평균±S.E.M.을 나타낸다. 기저의 ACh 방출은 0.63±0.04p㏖/20min(n= 15)였다. 아니라세탐과 비교하여*P<0.05,**P<0.01 이다.
도 3은 자유롭게 움직이는 SHRSP의 전두엽의 피질에서 ACh 방출에 대한 아니라세탐(A), 2-피롤리디논 및 p-아니스산(B), 및 N-아니소일-GABA(C)의 효과를 도시한 것이다. 상기 화합물을 20분 동안 관류시켰다(고체 바아). 데이타는 평균±S.E.M.을 나타낸다. 기저의 ACh 방출은 0.58±0.03p㏖/20min(n= 24)였다. 아니라세탐과 비교하여*P<0.05,**P<0.01 이다.
도 4는 젊은 래트와 늙은 래트에서 일주기성 운동성 활동 리듬 및 식사시간과 관련된 예상 활동도를 도시한 것이다. 24시간(당일) 동안 단식시킨 후, 연속 6일(1일에서 6일까지) 동안 13시 30분부터 단지 1 시간으로 제한하여 먹이를 주었다. 7일째 되는 날 다시 먹이를 주지 않았다. 데이타는 그룹당 7마리의 래트로부터 수득된 것으로, 1시간 마다 측정된 운동성 활동도의 평균±S.E.M.을 나타낸다. 점으로 이루어진 기둥은 먹이 공급 기간을 나타낸다. △는 -1일; ○는 6일; ●는 7일이다.
도 5는 늙은 래트에서 일주기성 운동성 및 식사시간과 관련된 예상 활동 리듬에 대한 아니라세탐의 효과를 도시한 것이다. 연속 7일(1일에서 7일까지) 동안의 1일 1회 먹이 공급을 중단한 후 즉시 아니라세탐을 래트에게 경구 투여하였다. 데이타는 그룹당 5내지 6마리의 래트로부터 수득된 평균±S.E.M.을 나타낸다. 점으로 이루어진 기둥은 먹이 공급 기간을 나타낸다. ○는 6일; ●는 7일이다.
도 6은 SHRSP 및 연령이 일치된 위스타 교토(Wistar Kyoto) 래트(WKY)에서의 REMS, 비-REMS(NREMS) 및 뇌의 온도의 주간과 야간의 변화를 도시한 것이다. 데이타는 1시간 마다 측정된 변수 각각의 평균±S.E.M.을 나타낸다.
도 7은 SHRSP에서 REMS, NREMS 및 뇌의 온도에 대한 아니라세탐의 반복적 투여 효과를 도시한 것이다. 연속 5일 동안 1일 2회(09:00 및 20:00) 동물에게 아니라세탐을 경구 투여하였고, 9회 및 10회 투약후의 데이타를 나타낸다.
N-아니소일-GABA 및 p-아니스산은 둘다 공지된 화합물이다. N-아니소일-GABA는 스페인 특허 공개공보 제 84-538772 호에 기술된 방법에 의해 합성될 수 있다. p-아니스산은 문헌[Journal of American Chemical Society 78,907-909(1956)]에 기술된 방법에 의해 제조될 수 있고, 시그마 켐. 컴파니(Sigma Chem. Co.)(미국, 세인트 루이스 소재), 랭커스터 신세시스 리미티드(Lancaster Synthesis Ltd.)(영국, 랭커셔 소재), 와코 퓨어 켐. 인더스트리즈 리미티드(Wako Pure Chem. Ind. Ltd.)(일본, 오사카 소재) 등으로부터 또한 구입할 수 있다.
N-아니소일-GABA 및 p-아니스산은 각각 약학적으로 허용가능한 제제의 형태로 사용될 수 있다. 이러한 제제의 형태는 정제, 피복된 정제, 당제, 경질 젤라틴 캡슐, 연질 젤라틴 캡슐 뿐만 아니라 용액, 에멀젼 또는 현탁액일 수 있다. 이러한 형태는 경구 투여될 수 있다. 추가로, 상기 제제는 직장내 투여를 위한 좌약, 또는 비경구적으로 투여될 수 있는 주사제 형태일 수 있다.
정제, 피복된 정제, 당제, 또는 경질 젤라틴 캡슐과 같은 경구성 고체 제제를 제조하는 경우, N-아니소일-GABA 또는 p-아니스산은 각각, 락토스, 옥수수 전분 및 이들의 유도체, 활석, 스테아르산 및 이의 염기 또는 염 등과 같은 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 담체와 함께 배합될 수 있다.
연질 또는 경질 젤라틴 캡슐제를 형성하는 경우, 예를들어 식물성 오일, 왁스, 지방, 오일, 겔, 반고체 또는 액체 폴리올 등의 담체가 적합하게 사용될 수 있다.
액체 및 시럽제를 형성하는 경우, 예를들어 물, 폴리올, 자당, 전화 당, 포도당 등의 담체가 적합하게 사용될 수 있다.
주사제를 형성하는 경우, 예를들어 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등의 담체가 적합하게 사용될 수 있다.
좌약을 형성하는 경우, 예를들어 식물성 오일, 왁스, 오일, 겔 또는 액체 폴리올 등의 담체가 적합하게 사용될 수 있다. 추가로, 이러한 제제는 방부제, 용매, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 삼투압을 변화시키는 염기, 완충액, 피포 및 산화방지제, 및 추가로 치료 활성 화합물과 혼합하여 사용할 수 있다.
상기 제제의 투여 경로는 이에 한정되는 것이 아니라, 제제 형태, 또는 연령, 성별, 환자의 증상 등에 따라 적절히 변경될 수 있다.
투여 경로, 투여량 및 투여 횟수는 연령, 체중 및 환자의 증상에 따라 적절히 변경될 수 있다. 경구 투여인 경우, 정상 성인에 대한 1일 투여 용량은 1 내지 300㎎/㎏(바람직하게는 3 내지 30㎎/㎏)이고, 이러한 용량은 1회 내지 수회로 나뉘어 투여될 수 있다.
N-아니소일-GABA 또는 p-아니스산을 래트에게 경구 투여하는 경우, N-아니소일-GABA의 급성 독성값(LD50값)은 숫컷 및 암컷 둘다에서 5,000㎎/㎏이상이고, p-아니스산의 급성 독성값은 숫컷 및 암컷에서 각각 1,813 및 2,124㎎/㎏이었다. 상기 약물을 둘다 4주에 걸쳐 반복적으로 래트에게 경구 투여하는 경우, 혈액학성, 혈액 생화학성 및 중독성 시험에서 치사율 및 기형과 같은 아급성 독성은 600㎎/㎏이하에서 관찰되지 않았다.
N-아니소일-GABA 및 p-아니스산에 의한 ACh 방출 증진 효과 및 1-p-아니소일-2-피롤리디논에 의한 일주기성 리듬 장애 및 수면 장애의 개선 효과가 하기에 구체적으로 설명된다.
실시예 1
ACh 방출 증진 효과에 대한 시험
시험 동물: 실험 전에 5주 동안 물 대신 1%의 NaCl 용액을 섭취한, 13주된 발작성의 자발적 고혈압성 래트(SHRSP) 숫컷.
시험 방법: SHRSP를 마취시키고, 시상, 후부의 해마 및 전두엽의 피질내로 도자 캐뉼러(guide cannula)를 삽입하였다. 회복후, 동심성 미세분리 탐침을 도자 캐뉼러내로 삽입하고 자유롭게 움직이는 조건하에서 2μℓ/min의 일정한 유동 속도로 10-5M의 에세린(미국 세인트 루이스 소재의 시그마(SIGMA) 제품)을 함유한 통상의 링거 용액으로 관류시켰다. 10-7, 10-6및 10-5M의 최종 농도로 N-아니소일-GABA 또는 p-아니스산을 상기 링거 용액에 용해시키고, 동일한 탐침을 통해 20분 동안 각각의 약물을 관류시켰다. 20분마다 투석물을 수집하고 고압 액체 크로마토그래피 시스템내로 삽입하여 세포외 ACh 수준을 정량하였다. ACh 방출은 약물을 관류시키기 전에 수집된 3개의 연속적인 안정한 샘플의 평균에 대한 변화율(%)로서 나타냈다.
시험 결과: 시상(도 1), 후부의 해마(도 2) 및 전두엽의 피질(도 3)에서, N-아니소일-GABA는 ACh 방출을 32%, 48% 및 70%로 증가시키고, p-아니스산은 ACh 방출을 22%, 51% 및 61%로 증가시켰다. 반대로, 1-p-아니소일-2-피롤리디논의 효과는 어떠한 뇌 영역에서도 관찰되지 않았다. 따라서, N-아니소일-GABA 및 p-아니스산은 1-p-아니소일-2-피롤리디논의 주요 대사물질로서 중추 콜린성 신경세포의 활성화에 기여하는 활성화 물질(ACh 방출 증진)로 여겨졌다.
실시예 2
악화된 일주기성 리듬의 개선 효과에 대한 시험
시험 동물: 9주(젊은 그룹) 및 30개월 정도(늙은 그룹)의 위스타 래트 숫컷.
시험 방법: 동물을 각각 우리에 가두고 음식과 물을 자유롭게 이용하게 하였다. 24시간 동안(당일) 단식시킨 후, 연속 6일 동안 13시 30분부터 1일 1시간으로 제한하여 먹이를 주었다. 7일째 되는 날 다시 먹이를 주지 않고, 먹이로 유발된 일주기성의 예상 활동도를 조사하였다. 30 및 100㎎/㎏의 1-p-아니소일-2-피롤리디논 또는 비히클을 연속 7일 동안 하루 한번씩 먹이를 공급한 후 즉시 경구 투여하였다. 자발적인 운동성 활동도를 각각의 우리에서 측정하였다.
시험 결과: 늙은 래트에서 7일째 먹이로 유발되는 예상 활동도는 젊은 래트와 비교하여 현저히 줄었고, 일주기성 리듬 조절에서도 비정상적이며 나이가 들수록 시간을 지키는 능력도 부족하였다. 비히클을 제외한 1-p-아니소일-2-피롤리디논의 반복된 경구 투여로 인해 늙은 래트에서 악화된 예상 활동도가 개선되었다(도 5).
실시예 3
불안한 수면 패턴의 개선 효과에 대한 시험
시험 동물: 5주에 걸쳐 물대신 1%의 NaCl 용액을 섭취한 13주된 SHRSP 숫컷 및 같은 주령의 위스타 교토 래트(WKY).
시험 방법: 동물을 마취시키고, 뇌파(EEG)용 전극 및 뇌 온도용 센서를 뇌의 피질에 삽입하고 근전도(EMG)용 전극을 등 경추 근육에 삽입했다. 7일 동안 모든 변수를 연속적으로 기록하고, EEG 및 EMG파의 진폭 및 진동수를 분석하여 래트의 활동 상태를 깨어있는 상태, REMS 및 NREMS로 분류하였다. 15㎎/㎏의 1-p-아니소일-2-피롤리디논 또는 비히클을 연속 5일 동안 1일 2회(아침과 저녁) 경구 투여하였다.
시험 결과: 비교용 WKY와 비교하여, SHRSP는 잠이 깨는 리듬의 장애를 나타내면서주간(수면 기간) 동안 REMS가 감소하고 야간(활동 기간) 동안 NREMS가 증가하여 뇌 온도가 감소하였다(도 6). 비히클을 제외한 1-p-아니소일-2-피롤리디논의 반복적인 경구 투여로 인해 SHRSP에서 감소된 주간 REMS를 개선시켰다(도 7).
이러한 결과를 근거로, 뇌혈관 질환(즉 뇌경색 및 뇌출혈) 뿐만 아니라 신경세포 변성(즉, 알쯔하이머병, 파킨슨씨병 및 진행성 핵상 마비) 및 과운동성 증상(주의력 부족 활동 항진병)에서 관찰되는, 일주기성 리듬 장애, 수면 장애, 주의력 부족 장애 및 문제성 행동(섬망 및 야간의 배회)과 같은 각종 신경정신과적 증상에 대한 치료로서 N-아니소일-GABA 또는 p-아니스산이 유용하다는 결론을 내릴 수 있다.
실시예 4
약학 조성물의 제법
하기 제공된 약학적으로 허용가능한 제제는 단지 적합한 예일 뿐이고, 어떠한 방식으로도 본 발명의 약학 조성물을 제한하는 것으로 간주해서는 안된다.
4.1N-아니소일-GABA를 함유한 정제의 제법
하기 조성(정제 당)을 사용하여 하기 방법에 의해 100㎎의 N-아니소일-GABA를 함유한 정제를 제조한다.
조성물(A):
N-아니소일-GABA 100㎎
락토스 20㎎
콜리돈(Kollidon) CL(BASF) 15㎎
옥수수 전분 30㎎
아비셀(Avicel) PH 101[아사히케미칼 컴파니, 리미티드(AsahiChemical Co., Ltd)] 50㎎
조성물(B):
폴리비닐피롤리디논 K-90 5㎎
광 무수 규산 18㎎
마그네슘 스테아레이트 2㎎
합계 240㎎
전술된 조성물(A)의 혼합물을 8%의 폴리비닐피롤리디논 K-90 수용액에서 혼련한다. 이를 60℃에서 건조시킨 후, 조성물(B)와 혼합한다. 이 혼합물을 중량이 240㎎이고 직경이 8mm인 원형 정제로 정제화한다.
4.2p-아니스산을 함유한 정제의 제법
하기 조성(정제 당)을 사용하여 하기 방법에 의해 100㎎의 p-아니스산을 함유한 정제를 제조한다.
조성물(A):
p-아니스산 100㎎
락토스 20㎎
콜리돈 CL(BASF) 15㎎
옥수수 전분 30㎎
아비셀 PH 101(아사히케미칼 컴파니 리미티드) 50㎎
조성물(B):
폴리비닐피롤리디논 K-90 5㎎
광 무수 규산 18㎎
마그네슘 스테아레이트 2㎎
합계 240㎎
상기 조성물(A)의 혼합물을 8%의 폴리비닐피롤리디논 K-90 수용액에서 혼련한다. 이를 60℃에서 건조시킨 후, 조성물(B)와 혼합한다. 이 혼합물을 중량이 240㎎이고 직경이 8㎜인 원형 정제로 정제화한다.
4.3N-아니소일-GABA를 함유한 캡슐의 제법
하기 조성(캡슐 당)을 사용하여 하기 방법에 의해 100㎎의 N-아니소일-GABA를 함유한 캡슐을 제조한다.
조성물(A):
N-아니소일-GABA 100㎎
락토스 20㎎
콜리돈 CL(BASF) 2㎎
옥수수 전분 53㎎
조성물(B):
폴리비닐피롤리디논 K-90 5㎎
아비셀 PH 101(아사히케미칼 컴파니, 리미티드) 18㎎
마그네슘 스테아레이트 2㎎
합계 200㎎
전술된 조성물(A)의 혼합물을 8%의 폴리비닐피롤리디논 K-90 수용액에서 혼련한다. 이를 60℃에서 건조시킨 후, 조성물(B)와 혼합한다. 이 혼합물을 3번 젤라틴 캡슐에 부어 200㎎을 함유한 캡슐을 수득한다.
본 발명에 의하여, N-아니소일-GABA 및 p-아니스산을 포함하는 약학 조성물을 사용하여 뇌에서 ACh 방출을 안전하게 증가시키고, 일주기성 리듬 장애, 수면 장애, 주의력 부족 장애 및 문제성 행동을 개선시킬 수 있다.
Claims (3)
- 유효 성분으로서 N-아니소일-GABA 또는 p-아니스산 및 치료 불활성 담체를 포함하는, 일주기성 리듬 장애, 수면 장애, 주의력 부족 장애 또는 문제성 행동을 치료하기 위해 뇌의 아세틸콜린 방출을 증진시키기 위한 약학 조성물.
- 삭제
- 제 1 항에 있어서,유효 성분인 N-아니소일-GABA 또는 p-아니스산이 성인에게 1일 1 내지 300㎎/㎏의 투여량으로 투여되는 약학 조성물.
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