DE10020237A1

DE10020237A1 - Verwendung von N-Anisoyl-gamma-aminobuttersäure oder p-Anissäure zur Herstellung einer pharmazeutichen Zusammensetzung

Info

Publication number: DE10020237A1
Application number: DE10020237A
Authority: DE
Inventors: Kazuo Nakamura; Masatoshi Shirane; Yushiro Tanaka
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1999-04-27
Filing date: 2000-04-25
Publication date: 2001-02-08
Also published as: SE0001499D0; SE0001499L; NL1015043A1; FR2792833B1; BE1013314A3; AU3011300A; KR100372906B1; CA2307022A1; ES2176078A1; BR0002381A; FR2792833A1; JP2000309529A; DK200000687A; ITMI20000914A0; ATA7162000A; GR20000100145A; GR1003591B; US20030073744A1; CN1277019A; GB0010049D0

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von N-Anisoyl-Ü-aminobuttersäure (N-Anisoyl-GABA) oder p-Anissäure für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die die Acethylcholinfreisetzung (ACh) im Gehirn erhöht. Insbesondere betrifft die Erfindung die Verwendung von N-Anisoyl-GABA oder p-Anissäure für die Behandlung von Zirkadian-Rhythmus-Störungen, Schlafstörungen, Aufmerksamkeitsdefizitsyndrom und problematischem Verhalten. Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die N-Anisoyl-GABA oder p-Anissäure als Wirkstoff umfassen.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von N-Anisoyl-γ-aminobuttersäure (N-Anisoyl-GABA) oder p-Anissäu re als eine die Freisetzung von Acetylcholin (ACh) im Gehirn erhöhende pharmazeutische Zusammensetzung. Insbesondere be trifft die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung ge gen Zirkadian-Rhythmus-Störungen, Schlafstörungen, Aufmerk samkeitsdefizitsyndrom und problematisches Verhalten.

ACh ist bekanntlich ein wichtiger klassischer Neu rotransmitter. Die hauptsächlichen cholinergen Bahnen liegen bei Säugergehirnen im mesopontinischen retikulären Kern- Thalamus, Septum-Hippocampus und basalem Kern-Neocortex des Vorderhirns [Neuroscience, 10, 1185-1201 (1983)]. Von diesen cholinergen Bahnen wurde angenommen, daß sie bei der Induzie rung und Beibehaltung des Rapid-eye-movement-Schlafs (REMS) und bei der Regulierung von Schlaflosigkeit und Aufmerksam keit, Lernen und Behalten und der Motivierung eine funktio nelle Schlüsselrolle spielen [Journal of Neuroscience, 10, 2541-2559 (1990); Brain Research Review, 19, 298-318 (1994)]. Andererseits wurde die zentrale cholinerge neuronale Aktivi tät bei Patienten mit neuronaler Degeneration (das heißt Alz heimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit und fortschreitender supranuklearer Paralyse) [Lancet, 2, Nr. 8000, 1403 (1976); Journal of Neurological Neurosurgical Psychiatry, 51, 540-543 (1988)] und mit cerebrovaskulären Erkrankungen [Dementia, 5, 163-167 (1994); Journal of Neural Transmission, 103, 1211-1220 (1996)] gesenkt. Es wurde angenommen, daß das cholinerge Defizit und/oder die cholinerge Dysfunktion mit verschiedenen neuropsychiatrischen Symptomen, wie Demenz, Schlafstörung, langsame Schlaflosigkeit, Aufmerksamkeitsdefizit und proble matisches Verhalten, einschließlich Delirium und Nachtwan deln, verbunden sind.

1-p-Anisoyl-2-pyrrolidinon (Aniracetam, EP-B-005 143 und 044 088), ein Verbesserer der Hirnfunktion, wurde für die Behandlung von emotionalen Störungen (Angst/Reizung und de pressive Stimmungen) verwendet, die nach einem Schlaganfall als Folgezustand auftreten [Igaku No Ayumi, 156, Nr. 2, 143-187 (1991); Geriatric Medicine, 36, 1513-1520 (1998)]. Obwohl mitgeteilt wurde, daß das Arzneimittel die zentralen choli nergen Systeme aktiviert, bleibt es unklar, welcher/welche Substanz(en), einschließlich ihrer Metaboliten, für die cho linerge Aktivierung durch oral verabreichtes 1-p-Anisoyl-2- pyrrolidinon eigentlich verantwortlich ist [Drug Investigati on, 5, 1-108 (1993)]. Des weiteren sind die biologischen Ak tivitäten von N-Anisoyl-GABA und p-Anissäure, die in vivo die hauptsächlichen Metaboliten von 1-p-Anisoyl-2-pyrrolidinon darstellen, nicht hinreichend aufgeklärt.

Seit einiger Zeit hat man mit der Behandlung der vor stehend beschriebenen Erkrankungen durch Erhöhung von zentra len ACh-Spiegeln mit ACh-Esterase-Inhibitoren begonnen. Weil ACh-Esterase nicht nur im Gehirn, sondern ebenfalls in den peripheren Geweben stark verbreitet ist, können die periphe ren Nebenwirkungen, die durch den schlechten Durchtritt der ACh-Esterase-Inhibitoren durch die Blut-Hirn-Schranke verur sacht werden, starke Probleme für diese als Arzneimittel ein gesetzten Enzyminhibitoren aufwerfen. Folglich bestand die durch die vorliegende Erfindung zu lösende Aufgabe in der Be reitstellung erfolgversprechender Verbindungen, die in siche rer Weise die zentralen ACh-Spiegel erhöhen können.

Es wurde nun gefunden, daß überraschenderweise N- Anisoyl-GABA und p-Anissäure jeweils die cerebrale ACh- Freisetzung im Gehirn erhöhen.

Somit betrifft die vorliegende Erfindung die Verwen dung von N-Anisoyl-GABA oder p-Anissäure, vorzugsweise in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung, zur Erhöhung der ACh-Freisetzung im Gehirn von Säugern, vorzugsweise Menschen. Diese Verbindungen und pharmazeutischen Zusammensetzungen, die N-Anisoyl-GABA oder p-Anissäure umfassen, sind besonders für die Behandlung von Zirkadian-Rhythmus-Störungen, Schlaf störungen, Aufmerksamkeitsdefizitsyndrom und problematischem Verhalten verwendbar.

Die Erfindung betrifft ebenfalls pharmazeutische Zu sammensetzungen zur Erhöhung der cerebralen Acetylcholinfrei setzung, die N-Anisoyl-GABA oder p-Anissäure als Wirkstoff für die Behandlung der vorstehenden Erkrankungen umfassen.

Die Erfindung betrifft auch die Verfahren zur Verwen dung von N-Anisoyl-GABA oder p-Anissäure zur Erhöhung der ACh-Freisetzung im Gehirn, insbesondere zur Behandlung von Zirkadian-Rhythmus-Störungen, Schlafstörungen, Aufmerksam keitsdefizitsyndrom und problematischem Verhalten.

Die vorliegende Erfindung wird nachstehend genauer erläutert. Die Beschreibung und die Beispiele, die nachste hend bereitgestellt werden, unterstützen beim Verstehen der Erfindung, sollten jedoch keinesfalls als die Erfindung in irgendeiner Weise begrenzend angesehen werden. Die in den Beispielen erhaltenen Ergebnisse werden durch die beigefügten Figuren dokumentiert. Eine kurze Beschreibung dieser Figuren erfolgt nachstehend:

Fig. 1 Wirkungen von Aniracetam (A), 2-Pyrrolidinon, p-Anissäure und N-Anisoyl-GABA (B) auf die Freisetzung von ACh in dem retikulären Kern des Thalamus von sich frei bewegenden, für Schlag anfall anfälligen, spontan hypertensiven Ratten (SHRSP). Die Verbindungen wurden 20 Minuten (Vollbalken) perfundiert. Die Daten geben Mit telwerte ± S.E.M. (mittlerer Standardfehler) wieder. Die basale ACh-Freisetzung betrug 0,35 ± 0,03 pMol/20 Minuten (n = 24).
* P<0,05, verglichen mit der Trägerkontrolle.

Fig. 2 Wirkungen von Aniracetam (A), 2-Pyrrolidinon, p-Anissäure und N-Anisoyl-GABA (B) auf die ACh- Freisetzung des dorsalen Hippocampus von sich frei bewegenden SHRSP. Die Verbindungen wurden 20 Minuten (Vollbalken) perfundiert. Die Daten geben Mittelwerte ± S.E.M. wieder. Die basale ACh-Freisetzung betrug 0,63 ± 0,04 pMol/20 Mi nuten (n = 15).
* P<0,05, ** P<0,01, verglichen mit Aniracetam.

Fig. 3 Wirkungen von Aniracetam (A), 2-Pyrrolidinon, p-Anissäure (B) und N-Anisoyl-GABA (C) auf die ACh-Freisetzung im prefrontalen Cortex von sich frei bewegenden SHRSP. Die Verbindungen wurden 20 Minuten (Vollbalken) perfundiert. Die Daten geben Mittelwerte ± S.E.M. wieder. Die basale ACh-Freisetzung betrug 0,58 ± 0,03 pMol/20 Mi nuten (n = 24).
* P<0,05, ** P<0,01, verglichen mit Aniracetam.

Fig. 4 Zirkadian-motorischer Aktivitätsrhythmus und Fütterungszeit-bedingte antizipatorische Akti vität bei jungen und alten Ratten. Nach 24 Stunden Fasten (Tag 0) wurde das Füttern auf nur 1 Stunde von 13.30 Uhr für 6 aufeinander folgende Tage (Tag 1 bis 6) begrenzt. Die Nah rung wurde am Tag 7 wiederum zurückgehalten. Die Daten zeigen Mittelwerte ± S.E.M. motori scher Aktivität, jeweils 1 Stunde gemessen, er halten von 7 Ratten pro Gruppe. Die gestrichel te Säule weist den Fütterungszeitraum aus.
∆: = Tag -1; ○: = Tag 6; ⚫: = Tag 7.

Fig. 5 Wirkungen von Aniracetam auf Zirkadian-moto rische und Fütterungszeit-bedingte antizipato rische Aktivitätsrhythmen bei alten Ratten. Aniracetam wurde oral an Ratten, unmittelbar nach Beendigung der Fütterung, einmal täglich für 7 aufeinanderfolgende Tage (Tage 1 bis 7) gegeben. Die Daten zeigen Mittelwerte ± S.E.M., erhalten von 5-6 Ratten pro Gruppe. Die ge strichelte Säule weist den Fütterungszeitraum aus.
○: = Tag 6; ⚫: = Tag 7.

Fig. 6 tägliche und nächtliche Änderungen von REMS, Nicht-REMS (NREMS) und Hirntemperatur bei SHRSP und vom Alter her passenden Wistar Kyoto-Ratten (WKY). Die Daten zeigen Mittelwerte ± S.E.M. von jeder Variable, die jede Stunde gemessen wurde.

Fig. 7 Wirkungen von wiederholter Verabreichung von Aniracetam auf REMS, NREMS und Hirntemperatur bei SHRSP. Aniracetam wurde oral zweimal täg lich (9.00 Uhr und 20.00 Uhr) für 5 aufeinan derfolgende Tage verabreicht und die Daten nach den 9. und 10. Dosierungen werden gezeigt.

Sowohl N-Anisoyl-GABA als auch p-Anissäure sind be kannte chemische Verbindungen. N-Anisoyl-GABA kann durch die Verfahren, die in der Spanischen Patent-Veröffentlichung Nr. 84-538772 beschrieben werden, synthetisiert werden. p- Anissäure kann durch die in The Journal of American Chemical Society 78, 907-909 (1956) beschriebenen Verfahren herge stellt werden und ebenfalls von Sigma Chem. Co. (St. Louis, USA), Lancaster Synthesis Ltd. (Lancashire, GB), Wako Pure Chem. Ind. Ltd. (Osaka, Japan), usw. bezogen werden.

N-Anisoyl-GABA und p-Anissäure werden jeweils in Form einer pharmazeutisch verträglichen Zubereitung verwendet. Diese Zubereitung kann zu Tabletten, beschichteten Tabletten, Arzneimittel enthaltenden Süßigkeiten, Hartgelatinekapseln, Weichgelatinekapseln sowie zu einer Lösung, Emulsion oder Suspension formuliert werden. Die erhaltene Formulierung kann oral verabreicht werden. Außerdem kann diese Zubereitung zu Suppositorien zur intrarektalen Verabreichung oder zu einer injizierbarer Form, die parenteral verabreicht werden kann, formuliert werden.

Wenn perorale feste Zubereitungen, wie Tabletten, be schichtete Tabletten, Arzneimittel-enthaltende Süßigkeiten oder Hartgelatinekapseln, formuliert werden, können N- Anisoyl-GABA oder p-Anissäure jeweils zusammen mit pharmazeu tisch inerten anorganischen oder organischen Trägern, wie Lactose, Mais- oder Getreidestärke und deren Derivate, Tal kum, Stearinsäure und deren Basen oder Salze usw., formuliert werden.

Wenn Weich- oder Hartgelatinekapselprodukte formu liert werden, können beispielsweise Pflanzenöle, Wachse, Fet te, Öle, Gele, halbfeste oder flüssige Polyole, usw. verwen det werden.

Wenn flüssige oder Sirupprodukte formuliert werden, können geeignete Träger, z. B. Wasser, Polyole, Saccharose, Invertzucker, Glucose, usw. verwendet werden.

Wenn injizierbare Produkte formuliert werden, können geeignete Träger, z. B. Wasser, Alkohole, Polyole, Glycerine, Pflanzenöle, usw. angewendet werden.

Wenn Suppositorien formuliert werden, können geeigne te Träger, z. B. Pflanzenöl, Wachs, Öle, Gele oder flüssige Polyole usw., angewendet werden. Des weiteren können diese Zubereitungen in Kombination mit Antiseptika, Lösungsmitteln, Stabilisatoren, Feuchthaltemitteln, Emulgatoren, Süßungsmit teln, Grundlagen zur Änderung des osmotischen Drucks, Puffer, hochmolekulare Überzugsmittel (Epiboly) und Antioxidations mittel und darüber hinaus einer therapeutisch wichtigen Ver bindung angewendet werden.

Der Verabreichungsweg der vorstehenden Zubereitung wird nicht als darauf begrenzt angesehen, kann jedoch, in Ab hängigkeit von Zubereitungsformen oder Alter, Geschlecht, den Symptomen des Patienten, usw., hinreichend variiert werden.

Der Verabreichungsweg, die Dosierung und die Anzahl der Verabreichungen können in Abhängigkeit von dem Alter, dem Gewicht und den Symptomen des Patienten hinreichend variiert werden. Im Fall der oralen Verabreichung beträgt die Dosie rung gewöhnlich 1 bis 300 mg/kg (vorzugsweise 3 bis 30 mg/kg) pro Erwachsenen pro Tag und diese Dosierung kann in einer bis einigen Portionen verabreicht werden.

Wenn N-Anisoyl-GABA oder p-Anissäure oral an Ratten verabreicht wurde, betrug die akute Toxizität (LD₅₀-Werte) von N-Anisoyl-GABA nicht mehr als 5 000 mg/kg für beide Ge schlechter und jene von p-Anissäure betrug 1 813 und 2 124 mg/kg für männliche bzw. weibliche Tiere. Wenn beide Arznei mittel wiederholt über einen Zeitraum von 4 Wochen an Ratten verabreicht wurden, wurde keine subakute Toxizität, wie Leta lität und Abnormalität bei hämatologischen, hämatobiochemi schen und toxipathologischen Tests bis zu 600 mg/kg beobach tet.

Die die Freisetzung von ACh erhöhenden Wirkungen von N-Anisoyl-GABA und p-Anissäure und die bessernden Wirkungen bei Zirkadian-Rhythmus-Störung und Schlafstörung durch 1-p- Anisoyl-2-pyrrolidinon werden nachstehend genauer erläutert.

Beispiel 1 Test zur erhöhenden Wirkung von ACh-Freisetzung Testtiere

Männliche Schlaganfall-empfindliche, spon tan hypertensive Ratten (SHRSP) mit einem Alter von 13 Wo chen, die 5 Wochen vor dem Versuch eine 1%ige NaCl-Lösung an stelle von Wasser erhalten hatten.

Testverfahren

SHRSP wurden anästhesiert und eine Führungskanüle wurde in den Thalamus, dorsalen Hippocampus und prefrontalen Cortex implantiert. Nach der Erholung wurde eine konzentrische Mikrodialysesonde in die Hauptkanüle ein geführt und Ringer-Normal-Lösung, die 10^-5 M Eserin (SIGMA, St. Louis, USA) enthielt, bei einer konstanten Fließgeschwin digkeit von 2 µl/min unter sich frei bewegendem Zustand per fundiert. N-Anisoyl-GABA oder p-Anissäure wurden zu Endkon zentrationen von 10^-7, 10^-6 und 10^-5 M in der Ringer-Lösung ge löst und jeder Arzneistoff wurde 20 Minuten durch die gleiche Sonde perfundiert. Die Dialysate wurden alle 20 Minuten ge sammelt und in das Hochdruck-Flüssigchromatographie-System eingespritzt, um die extrazellulären ACh-Spiegel zu quantifi zieren. Die ACh-Freisetzung wurde als Prozent Änderung gegen über dem Durchschnitt von drei aufeinanderfolgenden stabilen Proben, die vor der Arzneistoffperfusion gesammelt wurden, ausgedrückt.

Testergebnisse

N-Anisoyl-GABA erhöhte die Freiset zung von ACh um 32%, 48% und 70% und p-Anissäure erhöhte sie um 22%, 51% und 61% im Thalamus (Fig. 1), im dorsalen Hippo campus (Fig. 2) bzw. prefrontalen Cortex (Fig. 3). Im Gegen satz dazu wurde die Wirkung von 1-p-Anisoyl-2-pyrrolidinon in einen beliebigen cerebralen Bereich nicht beobachtet. Folg lich wurde angenommen, daß N-Anisoyl-GABA und p-Anissäure Wirkstoffe sind, die zur Aktivierung von zentralen choliner gen Neuronen (Erhöhung der Freisetzung von ACh) als Hauptme taboliten von 1-p-Anisoyl-2-pyrrolidinon beitragen.

Beispiel 2 Test zur verbessernden Wirkung von ciestörtem Zirkadi an-Rhythmus Testtiere

Männliche Wistar-Ratten mit einem Alter von 9 Wochen (Jungtier-Gruppe) und einem Alter von rund 30 Monaten (Alttier-Gruppe).

Testverfahren

Die Tiere wurden einzeln gehalten und hatten freien Zugang zu Futter und Wasser. Nach Fasten für 24 Stunden (Tag 0) wurde das Füttern auf nur 1 Stunde/Tag von 13.30 Uhr für 6 aufeinanderfolgende Tage beschränkt. Das Fut ter wurde am Tag 7 wiederum zurückgehalten und die Futter motivierte antizipatorische Zirkadian-Aktivität wurde unter sucht. 1-p-Anisoyl-2-pyrrolidinon bei 30 und 100 mg/kg oder Träger wurde unmittelbar nach der Fütterungszeit einmal täg lich für 7 aufeinanderfolgende Tage oral verabreicht. Sponta ne motorische Aktivität wurde in jedem Käfig gemessen.

Testergebnisse

Bei Rattenalttieren war die nahrungs motivierte antizipatorische Aktivität am Tag 7, verglichen mit jener von Rattenjungtieren (Fig. 4), vermindert, was eine Abnormalität in der Regulierung im Zirkadian-Rhythmus und Mangel der Fähigkeit zur Zeiteinhaltung mit dem Altern vermu ten läßt. Die wiederholte orale Verabreichung von 1-p- Anisoyl-2-pyrrolidinon, jedoch kein Träger, verbessert die beeinträchtigte antizipatorische Aktivität bei Rattenalttie ren signifikant (Fig. 5).

Beispiel 3 Test zur verbessernden Wirkung von gestörtem Schlaf muster Testtiere

Männliche SHRSP mit einem Alter von 13 Wo chen, die 5 Wochen eine 1%ige NaCl-Lösung anstelle von Wasser erhielten und Wistar Kyoto-Ratten (WKY) mit dem gleichen Al ter.

Testverfahren

Die Tiere wurden anästhesiert und Elektroden für ein Elektro-Enzephalogramm (EEG) und ein Sen sor für die Gehirntemperatur wurden in den cerebralen Cortex implantiert und Elektroden für ein Elektromyogramm (EMG) wur den in den Rückenzervikalmuskel implantiert. Alle Variablen wurden 7 Tage kontinuierlich aufgezeichnet und die Verhal tenszustände von Ratten wurden durch Analysieren der Amplitu de und Frequenz von EEG- und EMG-Wellen in Schlaflosigkeit, REMS, NREMS eingeteilt. 1-p-Anisoyl-2-pyrrolidinon mit 15 mg/kg oder Träger wurden zweimal täglich (morgens und abends) über 5 aufeinanderfolgende Tage oral verabreicht.

Testergebnisse

Mit den Kontroll-WKY verglichen, zeigten SHRSP während der Hellperiode (Schlafperiode) eine Verminderung im REMS und eine Erhöhung im NREMS und eine Sen kung der Gehirntemperatur während der Dunkelperiode (aktive Periode), was eine Störung des Schlaf-Wach-Rhythmus anzeigt (Fig. 6). Die wiederholte orale Verabreichung von 1-p- Anisoyl-2-pyrrolidinon, jedoch kein Träger, verbesserte den verminderten bei Tage auftretenden REMS in SHRSP (Fig. 7).

Auf Grundlage der vorstehenden Aussagen kann ge schlossen werden, daß N-Anisoyl-GABA oder p-Anissäure als Heilmittel für verschiedene neuropsychiatrische Symptome, wie Zirkadian-Rhythmus-Störung, Schlafstörung, Aufmerksamkeitsde fizitsyndrom und problematisches Verhalten (Delirium und Nachtwandeln), die nicht nur bei cerebrovaskulären Erkrankun gen (das heißt Hirnschlag und -bluten), sondern ebenfalls bei neuronaler Degeneration (das heißt Alzheimer-Krankheit, Par kinson-Krankheit und fortschreitender supranuklearer Paraly se) und hyperkinetischem Syndrom (Aufmerksamkeitsdefizit- Hyperaktivitätssyndrom) beobachtet werden, verwendbar sind. Des weiteren können die kombinierte Wirkung von N-Anisoyl- GABA und p-Anissäure sowie jede einzelne Wirkung hinreichend erwartet werden.

Beispiel 4 Zubereitung von pharmazeutischen Zusammensetzungen

Die nachstehend angegebenen pharmazeutisch verträgli chen Zubereitungen sind nur geeignete Beispiele und sollten nicht als die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorlie genden Erfindung in irgendeiner Weise begrenzend aufgefaßt werden.

4.1 Zubereitung einer Tablette, die N-Anisoyl-GABA enthält

Eine Tablette, die 100 mg N-Anisoyl-GABA enthält, wird durch das folgende Verfahren unter Verwendung der nach stehenden Zusammensetzungen (pro Tablette) hergestellt.

Zusammensetzung A

N-Anisoyl-GABA	100 mg
Lactose	20 mg
Kollidon CL (BASF)	15 mg
Maisstärke	30 mg
Avicel PH 101 (Asahi Chemical Co., Ltd.)	50 mg

Zusammensetzung B

Polyvinylpyrrolidinon K-90	5 mg
Leichte wasserfreie Kieselsäure	18 mg
Magnesiumstearat	2 mg
Gesamt	240 mg

Ein Gemisch von vorstehend beschriebener Zusammenset zung A wird mit einer 8%igen wässerigen Lösung von Polyvinyl pyrrolidinon K-90 verknetet. Nach Trocknen bei 60°C wird Zu sammensetzung B damit vermischt. Das Gemisch wird zu einer kreisförmigen Tablette mit einem Gewicht von 240 mg und mit einem Durchmesser von 8 mm tablettiert.

4.2 Zubereitung einer Tablette, die p-Anissäure ent hält

Eine Tablette, die 100 mg p-Anissäure enthält, wird durch das folgende Verfahren unter Verwendung der nachstehen den Zusammensetzungen (pro Tablette) hergestellt.

Zusammensetzung A

p-Anissäure	100 mg
Lactose	20 mg
Kollidon CL (BASF)	15 mg
Maisstärke	30 mg
Avicel PH 101 (Asahi Chemical Co., Ltd.)	50 mg

Zusammensetzung B

4.3 Zubereitung einer Kapsel, die N-Anisoyl-GABA ent hält

Eine Kapsel, die 100 mg N-Anisoyl-GABA enthält, wird durch das folgende Verfahren unter Verwendung der nachstehen den Zusammensetzungen (pro Kapsel) hergestellt.

Zusammensetzung A

N-Anisoyl-GABA	100 mg
Lactose	20 mg
Kollidon CL (BASF)	2 mg
Maisstärke	53 mg

Zusammensetzung B

Polyvinylpyrrolidinon K-90	5 mg
Avicel PH 101 (Asahi Chemical Co., Ltd.)	18 mg
Magnesiumstearat	2 mg
Gesamt	200 mg

Ein Gemisch von vorstehend beschriebener Zusammenset zung A wird mit einer 8%igen wässerigen Lösung von Polyvinyl pyrrolidinon K-90 verknetet. Nach Trocknen bei 60°C wird Zu sammensetzung B damit vermischt. Das Gemisch wird in eine Ge latinekapsel Nr. 3 gegossen, unter Gewinnung einer Kapsel, die 200 mg enthält.

Claims

1. Verwendung von N-Anisoyl-GABA oder p-Anissäure für die Herstellung einer N-Anisoyl-GABA oder p-Anissäure umfas senden pharmazeutischen Zusammensetzung zur Erhöhung der cerebralen Acetylcholinfreisetzung.

2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Zirkadian-Rhythmus- Störungen, Schlafstörungen, Aufmerksamkeitsdefizitsyn drom und problematischem Verhalten vorgesehen ist.

3. Verwendung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei N- Anisoyl-GABA oder p-Anissäure als Wirkstoff in einer Do sierungseinheit von 1 bis 300 mg/kg pro Erwachsenen pro Tag vorliegt.

4. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Erhöhung der cere bralen Acetylcholinfreisetzung, umfassend N-Anisoyl-GABA oder p-Anissäure als Wirkstoff und einen therapeutisch inerten Träger.

5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 4, zur Be handlung von Zirkadian-Rhythmus-Störungen, Schlafstörun gen, Aufmerksamkeitsdefizitsyndrom und problematischem Verhalten.

6. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 4 oder An spruch 5, wobei der Wirkstoff N-Anisoyl-GABA oder p- Anissäure in einer Dosierung von 1 bis 300 mg/kg pro Er wachsenen pro Tag verabreicht wird.