DE10020237A1 - Verwendung von N-Anisoyl-gamma-aminobuttersäure oder p-Anissäure zur Herstellung einer pharmazeutichen Zusammensetzung - Google Patents
Verwendung von N-Anisoyl-gamma-aminobuttersäure oder p-Anissäure zur Herstellung einer pharmazeutichen ZusammensetzungInfo
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Abstract
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von N-Anisoyl-Ü-aminobuttersäure (N-Anisoyl-GABA) oder p-Anissäure für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die die Acethylcholinfreisetzung (ACh) im Gehirn erhöht. Insbesondere betrifft die Erfindung die Verwendung von N-Anisoyl-GABA oder p-Anissäure für die Behandlung von Zirkadian-Rhythmus-Störungen, Schlafstörungen, Aufmerksamkeitsdefizitsyndrom und problematischem Verhalten. Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die N-Anisoyl-GABA oder p-Anissäure als Wirkstoff umfassen.
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von
N-Anisoyl-γ-aminobuttersäure (N-Anisoyl-GABA) oder p-Anissäu
re als eine die Freisetzung von Acetylcholin (ACh) im Gehirn
erhöhende pharmazeutische Zusammensetzung. Insbesondere be
trifft die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung ge
gen Zirkadian-Rhythmus-Störungen, Schlafstörungen, Aufmerk
samkeitsdefizitsyndrom und problematisches Verhalten.
ACh ist bekanntlich ein wichtiger klassischer Neu
rotransmitter. Die hauptsächlichen cholinergen Bahnen liegen
bei Säugergehirnen im mesopontinischen retikulären Kern-
Thalamus, Septum-Hippocampus und basalem Kern-Neocortex des
Vorderhirns [Neuroscience, 10, 1185-1201 (1983)]. Von diesen
cholinergen Bahnen wurde angenommen, daß sie bei der Induzie
rung und Beibehaltung des Rapid-eye-movement-Schlafs (REMS)
und bei der Regulierung von Schlaflosigkeit und Aufmerksam
keit, Lernen und Behalten und der Motivierung eine funktio
nelle Schlüsselrolle spielen [Journal of Neuroscience, 10,
2541-2559 (1990); Brain Research Review, 19, 298-318 (1994)].
Andererseits wurde die zentrale cholinerge neuronale Aktivi
tät bei Patienten mit neuronaler Degeneration (das heißt Alz
heimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit und fortschreitender
supranuklearer Paralyse) [Lancet, 2, Nr. 8000, 1403 (1976);
Journal of Neurological Neurosurgical Psychiatry, 51, 540-543
(1988)] und mit cerebrovaskulären Erkrankungen [Dementia, 5,
163-167 (1994); Journal of Neural Transmission, 103, 1211-1220
(1996)] gesenkt. Es wurde angenommen, daß das cholinerge
Defizit und/oder die cholinerge Dysfunktion mit verschiedenen
neuropsychiatrischen Symptomen, wie Demenz, Schlafstörung,
langsame Schlaflosigkeit, Aufmerksamkeitsdefizit und proble
matisches Verhalten, einschließlich Delirium und Nachtwan
deln, verbunden sind.
1-p-Anisoyl-2-pyrrolidinon (Aniracetam, EP-B-005 143
und 044 088), ein Verbesserer der Hirnfunktion, wurde für die
Behandlung von emotionalen Störungen (Angst/Reizung und de
pressive Stimmungen) verwendet, die nach einem Schlaganfall
als Folgezustand auftreten [Igaku No Ayumi, 156, Nr. 2, 143-187
(1991); Geriatric Medicine, 36, 1513-1520 (1998)]. Obwohl
mitgeteilt wurde, daß das Arzneimittel die zentralen choli
nergen Systeme aktiviert, bleibt es unklar, welcher/welche
Substanz(en), einschließlich ihrer Metaboliten, für die cho
linerge Aktivierung durch oral verabreichtes 1-p-Anisoyl-2-
pyrrolidinon eigentlich verantwortlich ist [Drug Investigati
on, 5, 1-108 (1993)]. Des weiteren sind die biologischen Ak
tivitäten von N-Anisoyl-GABA und p-Anissäure, die in vivo die
hauptsächlichen Metaboliten von 1-p-Anisoyl-2-pyrrolidinon
darstellen, nicht hinreichend aufgeklärt.
Seit einiger Zeit hat man mit der Behandlung der vor
stehend beschriebenen Erkrankungen durch Erhöhung von zentra
len ACh-Spiegeln mit ACh-Esterase-Inhibitoren begonnen. Weil
ACh-Esterase nicht nur im Gehirn, sondern ebenfalls in den
peripheren Geweben stark verbreitet ist, können die periphe
ren Nebenwirkungen, die durch den schlechten Durchtritt der
ACh-Esterase-Inhibitoren durch die Blut-Hirn-Schranke verur
sacht werden, starke Probleme für diese als Arzneimittel ein
gesetzten Enzyminhibitoren aufwerfen. Folglich bestand die
durch die vorliegende Erfindung zu lösende Aufgabe in der Be
reitstellung erfolgversprechender Verbindungen, die in siche
rer Weise die zentralen ACh-Spiegel erhöhen können.
Es wurde nun gefunden, daß überraschenderweise N-
Anisoyl-GABA und p-Anissäure jeweils die cerebrale ACh-
Freisetzung im Gehirn erhöhen.
Somit betrifft die vorliegende Erfindung die Verwen
dung von N-Anisoyl-GABA oder p-Anissäure, vorzugsweise in
Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung, zur Erhöhung der
ACh-Freisetzung im Gehirn von Säugern, vorzugsweise Menschen.
Diese Verbindungen und pharmazeutischen Zusammensetzungen,
die N-Anisoyl-GABA oder p-Anissäure umfassen, sind besonders
für die Behandlung von Zirkadian-Rhythmus-Störungen, Schlaf
störungen, Aufmerksamkeitsdefizitsyndrom und problematischem
Verhalten verwendbar.
Die Erfindung betrifft ebenfalls pharmazeutische Zu
sammensetzungen zur Erhöhung der cerebralen Acetylcholinfrei
setzung, die N-Anisoyl-GABA oder p-Anissäure als Wirkstoff
für die Behandlung der vorstehenden Erkrankungen umfassen.
Die Erfindung betrifft auch die Verfahren zur Verwen
dung von N-Anisoyl-GABA oder p-Anissäure zur Erhöhung der
ACh-Freisetzung im Gehirn, insbesondere zur Behandlung von
Zirkadian-Rhythmus-Störungen, Schlafstörungen, Aufmerksam
keitsdefizitsyndrom und problematischem Verhalten.
Die vorliegende Erfindung wird nachstehend genauer
erläutert. Die Beschreibung und die Beispiele, die nachste
hend bereitgestellt werden, unterstützen beim Verstehen der
Erfindung, sollten jedoch keinesfalls als die Erfindung in
irgendeiner Weise begrenzend angesehen werden. Die in den
Beispielen erhaltenen Ergebnisse werden durch die beigefügten
Figuren dokumentiert. Eine kurze Beschreibung dieser Figuren
erfolgt nachstehend:
Fig. 1 Wirkungen von Aniracetam (A), 2-Pyrrolidinon,
p-Anissäure und N-Anisoyl-GABA (B) auf die
Freisetzung von ACh in dem retikulären Kern des
Thalamus von sich frei bewegenden, für Schlag
anfall anfälligen, spontan hypertensiven Ratten
(SHRSP). Die Verbindungen wurden 20 Minuten
(Vollbalken) perfundiert. Die Daten geben Mit
telwerte ± S.E.M. (mittlerer Standardfehler)
wieder. Die basale ACh-Freisetzung betrug 0,35
± 0,03 pMol/20 Minuten (n = 24).
* P<0,05, verglichen mit der Trägerkontrolle.
* P<0,05, verglichen mit der Trägerkontrolle.
Fig. 2 Wirkungen von Aniracetam (A), 2-Pyrrolidinon,
p-Anissäure und N-Anisoyl-GABA (B) auf die ACh-
Freisetzung des dorsalen Hippocampus von sich
frei bewegenden SHRSP. Die Verbindungen wurden
20 Minuten (Vollbalken) perfundiert. Die Daten
geben Mittelwerte ± S.E.M. wieder. Die basale
ACh-Freisetzung betrug 0,63 ± 0,04 pMol/20 Mi
nuten (n = 15).
* P<0,05, ** P<0,01, verglichen mit Aniracetam.
* P<0,05, ** P<0,01, verglichen mit Aniracetam.
Fig. 3 Wirkungen von Aniracetam (A), 2-Pyrrolidinon,
p-Anissäure (B) und N-Anisoyl-GABA (C) auf die
ACh-Freisetzung im prefrontalen Cortex von sich
frei bewegenden SHRSP. Die Verbindungen wurden
20 Minuten (Vollbalken) perfundiert. Die Daten
geben Mittelwerte ± S.E.M. wieder. Die basale
ACh-Freisetzung betrug 0,58 ± 0,03 pMol/20 Mi
nuten (n = 24).
* P<0,05, ** P<0,01, verglichen mit Aniracetam.
* P<0,05, ** P<0,01, verglichen mit Aniracetam.
Fig. 4 Zirkadian-motorischer Aktivitätsrhythmus und
Fütterungszeit-bedingte antizipatorische Akti
vität bei jungen und alten Ratten. Nach 24
Stunden Fasten (Tag 0) wurde das Füttern auf
nur 1 Stunde von 13.30 Uhr für 6 aufeinander
folgende Tage (Tag 1 bis 6) begrenzt. Die Nah
rung wurde am Tag 7 wiederum zurückgehalten.
Die Daten zeigen Mittelwerte ± S.E.M. motori
scher Aktivität, jeweils 1 Stunde gemessen, er
halten von 7 Ratten pro Gruppe. Die gestrichel
te Säule weist den Fütterungszeitraum aus.
∆: = Tag -1; ○: = Tag 6; ⚫: = Tag 7.
∆: = Tag -1; ○: = Tag 6; ⚫: = Tag 7.
Fig. 5 Wirkungen von Aniracetam auf Zirkadian-moto
rische und Fütterungszeit-bedingte antizipato
rische Aktivitätsrhythmen bei alten Ratten.
Aniracetam wurde oral an Ratten, unmittelbar
nach Beendigung der Fütterung, einmal täglich
für 7 aufeinanderfolgende Tage (Tage 1 bis 7)
gegeben. Die Daten zeigen Mittelwerte ± S.E.M.,
erhalten von 5-6 Ratten pro Gruppe. Die ge
strichelte Säule weist den Fütterungszeitraum
aus.
○: = Tag 6; ⚫: = Tag 7.
○: = Tag 6; ⚫: = Tag 7.
Fig. 6 tägliche und nächtliche Änderungen von REMS,
Nicht-REMS (NREMS) und Hirntemperatur bei SHRSP
und vom Alter her passenden Wistar Kyoto-Ratten
(WKY). Die Daten zeigen Mittelwerte ± S.E.M.
von jeder Variable, die jede Stunde gemessen
wurde.
Fig. 7 Wirkungen von wiederholter Verabreichung von
Aniracetam auf REMS, NREMS und Hirntemperatur
bei SHRSP. Aniracetam wurde oral zweimal täg
lich (9.00 Uhr und 20.00 Uhr) für 5 aufeinan
derfolgende Tage verabreicht und die Daten nach
den 9. und 10. Dosierungen werden gezeigt.
Sowohl N-Anisoyl-GABA als auch p-Anissäure sind be
kannte chemische Verbindungen. N-Anisoyl-GABA kann durch die
Verfahren, die in der Spanischen Patent-Veröffentlichung Nr.
84-538772 beschrieben werden, synthetisiert werden. p-
Anissäure kann durch die in The Journal of American Chemical
Society 78, 907-909 (1956) beschriebenen Verfahren herge
stellt werden und ebenfalls von Sigma Chem. Co. (St. Louis,
USA), Lancaster Synthesis Ltd. (Lancashire, GB), Wako Pure
Chem. Ind. Ltd. (Osaka, Japan), usw. bezogen werden.
N-Anisoyl-GABA und p-Anissäure werden jeweils in Form
einer pharmazeutisch verträglichen Zubereitung verwendet.
Diese Zubereitung kann zu Tabletten, beschichteten Tabletten,
Arzneimittel enthaltenden Süßigkeiten, Hartgelatinekapseln,
Weichgelatinekapseln sowie zu einer Lösung, Emulsion oder
Suspension formuliert werden. Die erhaltene Formulierung kann
oral verabreicht werden. Außerdem kann diese Zubereitung zu
Suppositorien zur intrarektalen Verabreichung oder zu einer
injizierbarer Form, die parenteral verabreicht werden kann,
formuliert werden.
Wenn perorale feste Zubereitungen, wie Tabletten, be
schichtete Tabletten, Arzneimittel-enthaltende Süßigkeiten
oder Hartgelatinekapseln, formuliert werden, können N-
Anisoyl-GABA oder p-Anissäure jeweils zusammen mit pharmazeu
tisch inerten anorganischen oder organischen Trägern, wie
Lactose, Mais- oder Getreidestärke und deren Derivate, Tal
kum, Stearinsäure und deren Basen oder Salze usw., formuliert
werden.
Wenn Weich- oder Hartgelatinekapselprodukte formu
liert werden, können beispielsweise Pflanzenöle, Wachse, Fet
te, Öle, Gele, halbfeste oder flüssige Polyole, usw. verwen
det werden.
Wenn flüssige oder Sirupprodukte formuliert werden,
können geeignete Träger, z. B. Wasser, Polyole, Saccharose,
Invertzucker, Glucose, usw. verwendet werden.
Wenn injizierbare Produkte formuliert werden, können
geeignete Träger, z. B. Wasser, Alkohole, Polyole, Glycerine,
Pflanzenöle, usw. angewendet werden.
Wenn Suppositorien formuliert werden, können geeigne
te Träger, z. B. Pflanzenöl, Wachs, Öle, Gele oder flüssige
Polyole usw., angewendet werden. Des weiteren können diese
Zubereitungen in Kombination mit Antiseptika, Lösungsmitteln,
Stabilisatoren, Feuchthaltemitteln, Emulgatoren, Süßungsmit
teln, Grundlagen zur Änderung des osmotischen Drucks, Puffer,
hochmolekulare Überzugsmittel (Epiboly) und Antioxidations
mittel und darüber hinaus einer therapeutisch wichtigen Ver
bindung angewendet werden.
Der Verabreichungsweg der vorstehenden Zubereitung
wird nicht als darauf begrenzt angesehen, kann jedoch, in Ab
hängigkeit von Zubereitungsformen oder Alter, Geschlecht, den
Symptomen des Patienten, usw., hinreichend variiert werden.
Der Verabreichungsweg, die Dosierung und die Anzahl
der Verabreichungen können in Abhängigkeit von dem Alter, dem
Gewicht und den Symptomen des Patienten hinreichend variiert
werden. Im Fall der oralen Verabreichung beträgt die Dosie
rung gewöhnlich 1 bis 300 mg/kg (vorzugsweise 3 bis 30 mg/kg)
pro Erwachsenen pro Tag und diese Dosierung kann in einer bis
einigen Portionen verabreicht werden.
Wenn N-Anisoyl-GABA oder p-Anissäure oral an Ratten
verabreicht wurde, betrug die akute Toxizität (LD50-Werte)
von N-Anisoyl-GABA nicht mehr als 5 000 mg/kg für beide Ge
schlechter und jene von p-Anissäure betrug 1 813 und 2 124 mg/kg
für männliche bzw. weibliche Tiere. Wenn beide Arznei
mittel wiederholt über einen Zeitraum von 4 Wochen an Ratten
verabreicht wurden, wurde keine subakute Toxizität, wie Leta
lität und Abnormalität bei hämatologischen, hämatobiochemi
schen und toxipathologischen Tests bis zu 600 mg/kg beobach
tet.
Die die Freisetzung von ACh erhöhenden Wirkungen von
N-Anisoyl-GABA und p-Anissäure und die bessernden Wirkungen
bei Zirkadian-Rhythmus-Störung und Schlafstörung durch 1-p-
Anisoyl-2-pyrrolidinon werden nachstehend genauer erläutert.
Männliche Schlaganfall-empfindliche, spon
tan hypertensive Ratten (SHRSP) mit einem Alter von 13 Wo
chen, die 5 Wochen vor dem Versuch eine 1%ige NaCl-Lösung an
stelle von Wasser erhalten hatten.
SHRSP wurden anästhesiert und eine
Führungskanüle wurde in den Thalamus, dorsalen Hippocampus
und prefrontalen Cortex implantiert. Nach der Erholung wurde
eine konzentrische Mikrodialysesonde in die Hauptkanüle ein
geführt und Ringer-Normal-Lösung, die 10-5 M Eserin (SIGMA,
St. Louis, USA) enthielt, bei einer konstanten Fließgeschwin
digkeit von 2 µl/min unter sich frei bewegendem Zustand per
fundiert. N-Anisoyl-GABA oder p-Anissäure wurden zu Endkon
zentrationen von 10-7, 10-6 und 10-5 M in der Ringer-Lösung ge
löst und jeder Arzneistoff wurde 20 Minuten durch die gleiche
Sonde perfundiert. Die Dialysate wurden alle 20 Minuten ge
sammelt und in das Hochdruck-Flüssigchromatographie-System
eingespritzt, um die extrazellulären ACh-Spiegel zu quantifi
zieren. Die ACh-Freisetzung wurde als Prozent Änderung gegen
über dem Durchschnitt von drei aufeinanderfolgenden stabilen
Proben, die vor der Arzneistoffperfusion gesammelt wurden,
ausgedrückt.
N-Anisoyl-GABA erhöhte die Freiset
zung von ACh um 32%, 48% und 70% und p-Anissäure erhöhte sie
um 22%, 51% und 61% im Thalamus (Fig. 1), im dorsalen Hippo
campus (Fig. 2) bzw. prefrontalen Cortex (Fig. 3). Im Gegen
satz dazu wurde die Wirkung von 1-p-Anisoyl-2-pyrrolidinon in
einen beliebigen cerebralen Bereich nicht beobachtet. Folg
lich wurde angenommen, daß N-Anisoyl-GABA und p-Anissäure
Wirkstoffe sind, die zur Aktivierung von zentralen choliner
gen Neuronen (Erhöhung der Freisetzung von ACh) als Hauptme
taboliten von 1-p-Anisoyl-2-pyrrolidinon beitragen.
Männliche Wistar-Ratten mit einem Alter
von 9 Wochen (Jungtier-Gruppe) und einem Alter von rund 30
Monaten (Alttier-Gruppe).
Die Tiere wurden einzeln gehalten und
hatten freien Zugang zu Futter und Wasser. Nach Fasten für 24
Stunden (Tag 0) wurde das Füttern auf nur 1 Stunde/Tag von
13.30 Uhr für 6 aufeinanderfolgende Tage beschränkt. Das Fut
ter wurde am Tag 7 wiederum zurückgehalten und die Futter
motivierte antizipatorische Zirkadian-Aktivität wurde unter
sucht. 1-p-Anisoyl-2-pyrrolidinon bei 30 und 100 mg/kg oder
Träger wurde unmittelbar nach der Fütterungszeit einmal täg
lich für 7 aufeinanderfolgende Tage oral verabreicht. Sponta
ne motorische Aktivität wurde in jedem Käfig gemessen.
Bei Rattenalttieren war die nahrungs
motivierte antizipatorische Aktivität am Tag 7, verglichen
mit jener von Rattenjungtieren (Fig. 4), vermindert, was eine
Abnormalität in der Regulierung im Zirkadian-Rhythmus und
Mangel der Fähigkeit zur Zeiteinhaltung mit dem Altern vermu
ten läßt. Die wiederholte orale Verabreichung von 1-p-
Anisoyl-2-pyrrolidinon, jedoch kein Träger, verbessert die
beeinträchtigte antizipatorische Aktivität bei Rattenalttie
ren signifikant (Fig. 5).
Männliche SHRSP mit einem Alter von 13 Wo
chen, die 5 Wochen eine 1%ige NaCl-Lösung anstelle von Wasser
erhielten und Wistar Kyoto-Ratten (WKY) mit dem gleichen Al
ter.
Die Tiere wurden anästhesiert und
Elektroden für ein Elektro-Enzephalogramm (EEG) und ein Sen
sor für die Gehirntemperatur wurden in den cerebralen Cortex
implantiert und Elektroden für ein Elektromyogramm (EMG) wur
den in den Rückenzervikalmuskel implantiert. Alle Variablen
wurden 7 Tage kontinuierlich aufgezeichnet und die Verhal
tenszustände von Ratten wurden durch Analysieren der Amplitu
de und Frequenz von EEG- und EMG-Wellen in Schlaflosigkeit,
REMS, NREMS eingeteilt. 1-p-Anisoyl-2-pyrrolidinon mit 15 mg/kg
oder Träger wurden zweimal täglich (morgens und abends)
über 5 aufeinanderfolgende Tage oral verabreicht.
Mit den Kontroll-WKY verglichen,
zeigten SHRSP während der Hellperiode (Schlafperiode) eine
Verminderung im REMS und eine Erhöhung im NREMS und eine Sen
kung der Gehirntemperatur während der Dunkelperiode (aktive
Periode), was eine Störung des Schlaf-Wach-Rhythmus anzeigt
(Fig. 6). Die wiederholte orale Verabreichung von 1-p-
Anisoyl-2-pyrrolidinon, jedoch kein Träger, verbesserte den
verminderten bei Tage auftretenden REMS in SHRSP (Fig. 7).
Auf Grundlage der vorstehenden Aussagen kann ge
schlossen werden, daß N-Anisoyl-GABA oder p-Anissäure als
Heilmittel für verschiedene neuropsychiatrische Symptome, wie
Zirkadian-Rhythmus-Störung, Schlafstörung, Aufmerksamkeitsde
fizitsyndrom und problematisches Verhalten (Delirium und
Nachtwandeln), die nicht nur bei cerebrovaskulären Erkrankun
gen (das heißt Hirnschlag und -bluten), sondern ebenfalls bei
neuronaler Degeneration (das heißt Alzheimer-Krankheit, Par
kinson-Krankheit und fortschreitender supranuklearer Paraly
se) und hyperkinetischem Syndrom (Aufmerksamkeitsdefizit-
Hyperaktivitätssyndrom) beobachtet werden, verwendbar sind.
Des weiteren können die kombinierte Wirkung von N-Anisoyl-
GABA und p-Anissäure sowie jede einzelne Wirkung hinreichend
erwartet werden.
Die nachstehend angegebenen pharmazeutisch verträgli
chen Zubereitungen sind nur geeignete Beispiele und sollten
nicht als die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorlie
genden Erfindung in irgendeiner Weise begrenzend aufgefaßt
werden.
Eine Tablette, die 100 mg N-Anisoyl-GABA enthält,
wird durch das folgende Verfahren unter Verwendung der nach
stehenden Zusammensetzungen (pro Tablette) hergestellt.
N-Anisoyl-GABA | 100 mg |
Lactose | 20 mg |
Kollidon CL (BASF) | 15 mg |
Maisstärke | 30 mg |
Avicel PH 101 (Asahi Chemical Co., Ltd.) | 50 mg |
Polyvinylpyrrolidinon K-90 | 5 mg |
Leichte wasserfreie Kieselsäure | 18 mg |
Magnesiumstearat | 2 mg |
Gesamt | 240 mg |
Ein Gemisch von vorstehend beschriebener Zusammenset
zung A wird mit einer 8%igen wässerigen Lösung von Polyvinyl
pyrrolidinon K-90 verknetet. Nach Trocknen bei 60°C wird Zu
sammensetzung B damit vermischt. Das Gemisch wird zu einer
kreisförmigen Tablette mit einem Gewicht von 240 mg und mit
einem Durchmesser von 8 mm tablettiert.
Eine Tablette, die 100 mg p-Anissäure enthält, wird
durch das folgende Verfahren unter Verwendung der nachstehen
den Zusammensetzungen (pro Tablette) hergestellt.
p-Anissäure | 100 mg |
Lactose | 20 mg |
Kollidon CL (BASF) | 15 mg |
Maisstärke | 30 mg |
Avicel PH 101 (Asahi Chemical Co., Ltd.) | 50 mg |
Polyvinylpyrrolidinon K-90 | 5 mg |
Leichte wasserfreie Kieselsäure | 18 mg |
Magnesiumstearat | 2 mg |
Gesamt | 240 mg |
Ein Gemisch von vorstehend beschriebener Zusammenset
zung A wird mit einer 8%igen wässerigen Lösung von Polyvinyl
pyrrolidinon K-90 verknetet. Nach Trocknen bei 60°C wird Zu
sammensetzung B damit vermischt. Das Gemisch wird zu einer
kreisförmigen Tablette mit einem Gewicht von 240 mg und mit
einem Durchmesser von 8 mm tablettiert.
Eine Kapsel, die 100 mg N-Anisoyl-GABA enthält, wird
durch das folgende Verfahren unter Verwendung der nachstehen
den Zusammensetzungen (pro Kapsel) hergestellt.
N-Anisoyl-GABA | 100 mg |
Lactose | 20 mg |
Kollidon CL (BASF) | 2 mg |
Maisstärke | 53 mg |
Polyvinylpyrrolidinon K-90 | 5 mg |
Avicel PH 101 (Asahi Chemical Co., Ltd.) | 18 mg |
Magnesiumstearat | 2 mg |
Gesamt | 200 mg |
Ein Gemisch von vorstehend beschriebener Zusammenset
zung A wird mit einer 8%igen wässerigen Lösung von Polyvinyl
pyrrolidinon K-90 verknetet. Nach Trocknen bei 60°C wird Zu
sammensetzung B damit vermischt. Das Gemisch wird in eine Ge
latinekapsel Nr. 3 gegossen, unter Gewinnung einer Kapsel, die
200 mg enthält.
Claims (6)
1. Verwendung von N-Anisoyl-GABA oder p-Anissäure für die
Herstellung einer N-Anisoyl-GABA oder p-Anissäure umfas
senden pharmazeutischen Zusammensetzung zur Erhöhung der
cerebralen Acetylcholinfreisetzung.
2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die pharmazeutische
Zusammensetzung zur Behandlung von Zirkadian-Rhythmus-
Störungen, Schlafstörungen, Aufmerksamkeitsdefizitsyn
drom und problematischem Verhalten vorgesehen ist.
3. Verwendung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei N-
Anisoyl-GABA oder p-Anissäure als Wirkstoff in einer Do
sierungseinheit von 1 bis 300 mg/kg pro Erwachsenen pro
Tag vorliegt.
4. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Erhöhung der cere
bralen Acetylcholinfreisetzung, umfassend N-Anisoyl-GABA
oder p-Anissäure als Wirkstoff und einen therapeutisch
inerten Träger.
5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 4, zur Be
handlung von Zirkadian-Rhythmus-Störungen, Schlafstörun
gen, Aufmerksamkeitsdefizitsyndrom und problematischem
Verhalten.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 4 oder An
spruch 5, wobei der Wirkstoff N-Anisoyl-GABA oder p-
Anissäure in einer Dosierung von 1 bis 300 mg/kg pro Er
wachsenen pro Tag verabreicht wird.
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