JP2000309529A - 脳内アセチルコリン放出を促進するための薬剤 - Google Patents
脳内アセチルコリン放出を促進するための薬剤Info
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-
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 中枢アセチルコリン濃度を安全に上昇させる
ことができる化合物を提供する。 【解決手段】 脳内アセチルコリン放出を促進するため
のＮ−アニソイル−ＧＡＢＡ又はｐ−アニス酸を含む医
薬組成物の調製のための、Ｎ−アニソイル−ＧＡＢＡ又
はｐ−アニス酸の使用、並びに有効成分としてＮ−アニ
ソイル−ＧＡＢＡ又はｐ−アニス酸及び治療上不活性な
担体を含む、脳内アセチルコリン放出を促進するための
医薬組成物。
ことができる化合物を提供する。 【解決手段】 脳内アセチルコリン放出を促進するため
のＮ−アニソイル−ＧＡＢＡ又はｐ−アニス酸を含む医
薬組成物の調製のための、Ｎ−アニソイル−ＧＡＢＡ又
はｐ−アニス酸の使用、並びに有効成分としてＮ−アニ
ソイル−ＧＡＢＡ又はｐ−アニス酸及び治療上不活性な
担体を含む、脳内アセチルコリン放出を促進するための
医薬組成物。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、脳におけるアセチ
ルコリン（ＡＣｈ）放出を増強する医薬組成物として
の、Ｎ−アニソイル−γ−アミノ酪酸（Ｎ−アニソイル
−ＧＡＢＡ）又はｐ−アニス酸の使用に関する。特に、
本発明は、日周期リズム障害、睡眠障害、注意の欠乏障
害及び問題行動の処置のための医薬組成物に関する。
ルコリン（ＡＣｈ）放出を増強する医薬組成物として
の、Ｎ−アニソイル−γ−アミノ酪酸（Ｎ−アニソイル
−ＧＡＢＡ）又はｐ−アニス酸の使用に関する。特に、
本発明は、日周期リズム障害、睡眠障害、注意の欠乏障
害及び問題行動の処置のための医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】ＡＣｈが重要な古典的な神経伝達物質で
あることは、周知である。主要なコリン作用経路は、哺
乳動物の脳の視床網様中橋核（mesopontine reticular
nucleus-thalamus）、海馬中隔（septum-hippocampu
s）、及び前脳新皮質基底核（forebrain basal nucleus
-neocortex）に存在する〔Neuroscience, 10, 1185-120
1 (1983)〕。これらのコリン作用経路は、急速眼球運動
睡眠（ＲＥＭＳ）の誘導及び維持において、そして覚醒
及び注意の制御、学習及び記憶、並びに動機付けにおい
て機能的に中心的な役割を果たしていると考えられてい
る〔Journal of Neuroscience, 10, 2541-2559 (1990);
Brain Research Review, 19, 298-318 (1994)〕。他
方、ニューロン変性（即ち、アルツハイマー病、パーキ
ンソン病、及び進行性核上性麻痺）〔Lancet, 2, No.80
00, 1403 (1976); Journal of Neurological Neurosurg
ical Psychiatry, 51, 540-543 (1988)〕、並びに脳血
管疾患〔Dementia, 5, 163-167 (1994); Journal of Ne
ural Transmission, 103, 1211-1220 (1996)〕の患者に
おいて、中枢コリン作用性ニューロン活性は減少してい
た。コリン作用の欠陥及び／又は機能異常は、痴呆、睡
眠障害、低覚醒、注意の欠乏、並びにせん妄及び夜行性
遊走を含む問題行動などの各種神経精神病的症状と関連
していることが示唆されている。
あることは、周知である。主要なコリン作用経路は、哺
乳動物の脳の視床網様中橋核（mesopontine reticular
nucleus-thalamus）、海馬中隔（septum-hippocampu
s）、及び前脳新皮質基底核（forebrain basal nucleus
-neocortex）に存在する〔Neuroscience, 10, 1185-120
1 (1983)〕。これらのコリン作用経路は、急速眼球運動
睡眠（ＲＥＭＳ）の誘導及び維持において、そして覚醒
及び注意の制御、学習及び記憶、並びに動機付けにおい
て機能的に中心的な役割を果たしていると考えられてい
る〔Journal of Neuroscience, 10, 2541-2559 (1990);
Brain Research Review, 19, 298-318 (1994)〕。他
方、ニューロン変性（即ち、アルツハイマー病、パーキ
ンソン病、及び進行性核上性麻痺）〔Lancet, 2, No.80
00, 1403 (1976); Journal of Neurological Neurosurg
ical Psychiatry, 51, 540-543 (1988)〕、並びに脳血
管疾患〔Dementia, 5, 163-167 (1994); Journal of Ne
ural Transmission, 103, 1211-1220 (1996)〕の患者に
おいて、中枢コリン作用性ニューロン活性は減少してい
た。コリン作用の欠陥及び／又は機能異常は、痴呆、睡
眠障害、低覚醒、注意の欠乏、並びにせん妄及び夜行性
遊走を含む問題行動などの各種神経精神病的症状と関連
していることが示唆されている。
【０００３】脳機能改善剤１−ｐ−アニソイル−２−ピ
ロリジノン（アニラセタム、欧州特許第５１４３号及び
第４４０８８号）は、脳梗塞後の後遺症として現れる情
動障害（不安／過敏及び抑うつ）の治療のために使用さ
れている〔Igaku No Ayumi,156, No.2, 143-187 (199
1); Geriatric Medicine, 36, 1513-1520 (1998)〕。こ
の薬物は中枢コリン作用系を活性化することが報告され
ているが、経口投与された１−ｐ−アニソイル−２−ピ
ロリジノンによるコリン作用活性化を、その代謝物を含
むどの物質が担っているのかは未だ不明である〔Drug I
nvestigation,5, 1-108 (1993)〕。更に、１−ｐ−アニ
ソイル−２−ピロリジノンの主要なinvivo代謝物である
Ｎ−アニソイル−ＧＡＢＡ及びｐ−アニス酸の生物学的
活性は、よく解明されていない。
ロリジノン（アニラセタム、欧州特許第５１４３号及び
第４４０８８号）は、脳梗塞後の後遺症として現れる情
動障害（不安／過敏及び抑うつ）の治療のために使用さ
れている〔Igaku No Ayumi,156, No.2, 143-187 (199
1); Geriatric Medicine, 36, 1513-1520 (1998)〕。こ
の薬物は中枢コリン作用系を活性化することが報告され
ているが、経口投与された１−ｐ−アニソイル−２−ピ
ロリジノンによるコリン作用活性化を、その代謝物を含
むどの物質が担っているのかは未だ不明である〔Drug I
nvestigation,5, 1-108 (1993)〕。更に、１−ｐ−アニ
ソイル−２−ピロリジノンの主要なinvivo代謝物である
Ｎ−アニソイル−ＧＡＢＡ及びｐ−アニス酸の生物学的
活性は、よく解明されていない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】一方、前記疾患のため
の治療は、ＡＣｈエステラーゼ阻害剤により中枢ＡＣｈ
濃度を上昇させることにより開始される。ＡＣｈエステ
ラーゼは脳のみならず末梢組織にも広く分布しているた
め、ＡＣｈエステラーゼ阻害剤が血液脳関門を十分に通
過できないことにより引き起こされる末梢副作用が、医
薬品としてのこれらの酵素阻害剤にとって重大な問題を
生じ得る。したがって、本発明が解決しようとする課題
は、中枢ＡＣｈ濃度を安全に上昇させることができる有
望な化合物を提供することであった。
の治療は、ＡＣｈエステラーゼ阻害剤により中枢ＡＣｈ
濃度を上昇させることにより開始される。ＡＣｈエステ
ラーゼは脳のみならず末梢組織にも広く分布しているた
め、ＡＣｈエステラーゼ阻害剤が血液脳関門を十分に通
過できないことにより引き起こされる末梢副作用が、医
薬品としてのこれらの酵素阻害剤にとって重大な問題を
生じ得る。したがって、本発明が解決しようとする課題
は、中枢ＡＣｈ濃度を安全に上昇させることができる有
望な化合物を提供することであった。
【０００５】本発明において、驚くべきことに、Ｎ−ア
ニソイル−ＧＡＢＡ及びｐ−アニス酸が、それぞれ脳に
おける脳内ＡＣｈ放出を増強することが見出された。
ニソイル−ＧＡＢＡ及びｐ−アニス酸が、それぞれ脳に
おける脳内ＡＣｈ放出を増強することが見出された。
【０００６】
【課題を解決するための手段】したがって、本発明は、
哺乳動物、好ましくはヒトの脳におけるＡＣｈ放出を増
強するための、好ましくは医薬組成物の形態のＮ−アニ
ソイル−ＧＡＢＡ又はｐ−アニス酸の使用に関する。こ
れらの化合物及びＮ−アニソイル−ＧＡＢＡ又はｐ−ア
ニス酸を含む医薬組成物は、日周期リズム障害、睡眠障
害、注意の欠乏障害及び問題行動の処置にとって特に有
用である。
哺乳動物、好ましくはヒトの脳におけるＡＣｈ放出を増
強するための、好ましくは医薬組成物の形態のＮ−アニ
ソイル−ＧＡＢＡ又はｐ−アニス酸の使用に関する。こ
れらの化合物及びＮ−アニソイル−ＧＡＢＡ又はｐ−ア
ニス酸を含む医薬組成物は、日周期リズム障害、睡眠障
害、注意の欠乏障害及び問題行動の処置にとって特に有
用である。
【０００７】本発明は、前記障害の処置のための、有効
成分としてＮ−アニソイル−ＧＡＢＡ又はｐ−アニス酸
を含む、脳内アセチルコリン放出を増強するための医薬
組成物に関する。
成分としてＮ−アニソイル−ＧＡＢＡ又はｐ−アニス酸
を含む、脳内アセチルコリン放出を増強するための医薬
組成物に関する。
【０００８】本発明は、脳におけるＡＣｈ放出を増強す
るため、特に日周期リズム障害、睡眠障害、注意の欠乏
障害及び問題行動の処置のため、Ｎ−アニソイル−ＧＡ
ＢＡ又はｐ−アニス酸を使用する方法にも関する。
るため、特に日周期リズム障害、睡眠障害、注意の欠乏
障害及び問題行動の処置のため、Ｎ−アニソイル−ＧＡ
ＢＡ又はｐ−アニス酸を使用する方法にも関する。
【０００９】
【発明の実施の形態】本発明を以下に詳細に説明する。
以下に提供される記載及び実施例は、本発明を理解する
ために役立つものであり、決して本発明を制限するもの
と見なされるべきではない。実施例において得られた結
果は、添付の図面により図示される。これらの図面の簡
単な説明は以下のとおりである。
以下に提供される記載及び実施例は、本発明を理解する
ために役立つものであり、決して本発明を制限するもの
と見なされるべきではない。実施例において得られた結
果は、添付の図面により図示される。これらの図面の簡
単な説明は以下のとおりである。
【００１０】図１は、自由に移動できる発作傾向自然発
症高血圧ラット（ＳＨＲＳＰ）の視床の網状核における
ＡＣｈ放出に対する、アニラセタム（Ａ）、２−ピロリ
ジノン、ｐ−アニス酸、及びＮ−アニソイル−ＧＡＢＡ
（Ｂ）の効果を示す。化合物は２０分間灌流された（黒
いバー）。データは、平均値±Ｓ．Ｅ．Ｍ．を表してい
る。基底ＡＣｈ放出は、０．３５±０．０３pmol／２０
分（ｎ＝２４）であった。*担体対照と比較してＰ＜
０．０５。
症高血圧ラット（ＳＨＲＳＰ）の視床の網状核における
ＡＣｈ放出に対する、アニラセタム（Ａ）、２−ピロリ
ジノン、ｐ−アニス酸、及びＮ−アニソイル−ＧＡＢＡ
（Ｂ）の効果を示す。化合物は２０分間灌流された（黒
いバー）。データは、平均値±Ｓ．Ｅ．Ｍ．を表してい
る。基底ＡＣｈ放出は、０．３５±０．０３pmol／２０
分（ｎ＝２４）であった。*担体対照と比較してＰ＜
０．０５。
【００１１】図２は、自由に移動できるＳＨＲＳＰの背
側海馬におけるＡＣｈ放出に対する、アニラセタム
（Ａ）、２−ピロリジノン、ｐ−アニス酸、及びＮ−ア
ニソイル−ＧＡＢＡ（Ｂ）の効果を示す。化合物は２０
分間潅流された（黒いバー）。データは、平均値±Ｓ．
Ｅ．Ｍ．を表している。基底ＡＣｈ放出は、０．６３±
０．０４pmol／２０分（ｎ＝１５）であった。*アニラ
セタムと比較してＰ＜０．０５、**アニラセタムと比較
してＰ＜０．０１。
側海馬におけるＡＣｈ放出に対する、アニラセタム
（Ａ）、２−ピロリジノン、ｐ−アニス酸、及びＮ−ア
ニソイル−ＧＡＢＡ（Ｂ）の効果を示す。化合物は２０
分間潅流された（黒いバー）。データは、平均値±Ｓ．
Ｅ．Ｍ．を表している。基底ＡＣｈ放出は、０．６３±
０．０４pmol／２０分（ｎ＝１５）であった。*アニラ
セタムと比較してＰ＜０．０５、**アニラセタムと比較
してＰ＜０．０１。
【００１２】図３は、自由に移動できるＳＨＲＳＰの前
前頭皮質におけるＡＣｈ放出に対する、アニラセタム
（Ａ）、２−ピロリジノン、ｐ−アニス酸（Ｂ）、及び
Ｎ−アニソイル−ＧＡＢＡ（Ｃ）の効果を示す。化合物
は２０分間潅流された（黒いバー）。データは、平均値
±Ｓ．Ｅ．Ｍ．を表している。基底ＡＣｈ放出は、０．
５８±０．０３pmol／２０分（ｎ＝２４）であった。*
アニラセタムと比較してＰ＜０．０５、**アニラセタム
と比較してＰ＜０．０１。
前頭皮質におけるＡＣｈ放出に対する、アニラセタム
（Ａ）、２−ピロリジノン、ｐ−アニス酸（Ｂ）、及び
Ｎ−アニソイル−ＧＡＢＡ（Ｃ）の効果を示す。化合物
は２０分間潅流された（黒いバー）。データは、平均値
±Ｓ．Ｅ．Ｍ．を表している。基底ＡＣｈ放出は、０．
５８±０．０３pmol／２０分（ｎ＝２４）であった。*
アニラセタムと比較してＰ＜０．０５、**アニラセタム
と比較してＰ＜０．０１。
【００１３】図４は、若齢ラット及び高齢ラットにおけ
る日周期運動活性リズム及び食事時間関連予期活性を示
す。２４時間の絶食（０日目）の後、連続する６日間、
摂食を１３：３０からの１時間のみに制限した。７日目
に再び食事を与えなかった。データは、１群当たり７匹
のラットから得られた、１時間毎に測定された運動活性
の平均値±Ｓ．Ｅ．Ｍ．を示している。点付きのカラム
は、摂食期を示す。白三角＝−１日目、白丸＝６日目、
黒丸＝７日目。
る日周期運動活性リズム及び食事時間関連予期活性を示
す。２４時間の絶食（０日目）の後、連続する６日間、
摂食を１３：３０からの１時間のみに制限した。７日目
に再び食事を与えなかった。データは、１群当たり７匹
のラットから得られた、１時間毎に測定された運動活性
の平均値±Ｓ．Ｅ．Ｍ．を示している。点付きのカラム
は、摂食期を示す。白三角＝−１日目、白丸＝６日目、
黒丸＝７日目。
【００１４】図５は、高齢ラットにおける日周期運動及
び食事時間関連予期活性リズムに対するアニラセタムの
効果を示す。連続する７日間（１日目〜７日目まで）１
日に１回摂食終了直後に、ラットにアニラセタムを経口
で与えた。データは、１群当たり５〜６匹のラットから
得られた平均値±Ｓ．Ｅ．Ｍ．を示している。点付きの
カラムは、摂食期を示す。白丸＝６日目、黒丸＝７日
目。
び食事時間関連予期活性リズムに対するアニラセタムの
効果を示す。連続する７日間（１日目〜７日目まで）１
日に１回摂食終了直後に、ラットにアニラセタムを経口
で与えた。データは、１群当たり５〜６匹のラットから
得られた平均値±Ｓ．Ｅ．Ｍ．を示している。点付きの
カラムは、摂食期を示す。白丸＝６日目、黒丸＝７日
目。
【００１５】図６は、ＳＨＲＳＰ及び齢を一致させたウ
ィスター・キョウト・ラット（ＷＫＹ）におけるＲＥＭ
Ｓ、ｎｏｎ−ＲＥＭＳ（ＮＲＥＭＳ）、及び脳温度の日
中及び夜間の変化を示す。データは、１時間毎に測定さ
れた各変数の平均値±Ｓ．Ｅ．Ｍ．を示している。
ィスター・キョウト・ラット（ＷＫＹ）におけるＲＥＭ
Ｓ、ｎｏｎ−ＲＥＭＳ（ＮＲＥＭＳ）、及び脳温度の日
中及び夜間の変化を示す。データは、１時間毎に測定さ
れた各変数の平均値±Ｓ．Ｅ．Ｍ．を示している。
【００１６】図７は、ＳＨＲＳＰにおけるＲＥＭＳ、Ｎ
ＲＥＭＳ、及び脳温度に対するアニラセタムの反復投与
の効果を示す。連続する５日間１日に２回（９：００及
び２０：００）、アニラセタムを経口で動物に与えた。
９回目及び１０回目の投薬の後のデータを示す。
ＲＥＭＳ、及び脳温度に対するアニラセタムの反復投与
の効果を示す。連続する５日間１日に２回（９：００及
び２０：００）、アニラセタムを経口で動物に与えた。
９回目及び１０回目の投薬の後のデータを示す。
【００１７】Ｎ−アニソイル−ＧＡＢＡ及びｐ−アニス
酸はいずれも、既知の化学化合物である。Ｎ−アニソイ
ル−ＧＡＢＡは、スペイン特許公開第８４−５３８７７
２号に記載の方法により合成することができる。ｐ−ア
ニス酸は、Journal of American Chemical Society 78,
907-909 (1956)に記載の方法により調製されてもよい
し、Sigma Chem. Co.（St. Louis, USA）、Lancaster S
ynthesis Ltd.（Lancashire, UK）、和光純薬（Wako Pu
re Chem. Ind. Ltd.）（Osaka, Japan）などから購入す
ることもできる。
酸はいずれも、既知の化学化合物である。Ｎ−アニソイ
ル−ＧＡＢＡは、スペイン特許公開第８４−５３８７７
２号に記載の方法により合成することができる。ｐ−ア
ニス酸は、Journal of American Chemical Society 78,
907-909 (1956)に記載の方法により調製されてもよい
し、Sigma Chem. Co.（St. Louis, USA）、Lancaster S
ynthesis Ltd.（Lancashire, UK）、和光純薬（Wako Pu
re Chem. Ind. Ltd.）（Osaka, Japan）などから購入す
ることもできる。
【００１８】Ｎ−アニソイル−ＧＡＢＡ及びｐ−アニス
酸は、各々、薬学的に許容される製剤の形態で用いるこ
とができる。この製剤は、錠剤、コーティング錠、糖衣
錠、硬ゼラチンカプセル剤、軟ゼラチンカプセル剤とし
て製剤化してもよいし、液剤、乳剤、又は懸濁液として
製剤化してもよい。得られた製剤は、経口投与すること
ができる。更に、この製剤は、直腸内投与のための座
剤、又は非経口投与することができる注射剤として製剤
化することもできる。
酸は、各々、薬学的に許容される製剤の形態で用いるこ
とができる。この製剤は、錠剤、コーティング錠、糖衣
錠、硬ゼラチンカプセル剤、軟ゼラチンカプセル剤とし
て製剤化してもよいし、液剤、乳剤、又は懸濁液として
製剤化してもよい。得られた製剤は、経口投与すること
ができる。更に、この製剤は、直腸内投与のための座
剤、又は非経口投与することができる注射剤として製剤
化することもできる。
【００１９】錠剤、コーティング錠、糖衣錠、又は硬ゼ
ラチンカプセル剤のような経口固形製剤を調製する場合
には、Ｎ−アニソイル−ＧＡＢＡ又はｐ−アニス酸を、
各々、乳糖、トウモロコシデンプン及びそれらの誘導
体、タルク、ステアリン酸及びその塩基又は塩などのよ
うな薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に製剤化す
ることができる。
ラチンカプセル剤のような経口固形製剤を調製する場合
には、Ｎ−アニソイル−ＧＡＢＡ又はｐ−アニス酸を、
各々、乳糖、トウモロコシデンプン及びそれらの誘導
体、タルク、ステアリン酸及びその塩基又は塩などのよ
うな薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に製剤化す
ることができる。
【００２０】軟ゼラチンカプセル剤又は硬ゼラチンカプ
セル剤を調製する場合には、例えば、植物油、ロウ、脂
肪、油、ゲル、半固体又は液体のポリオールなどの担体
を適宜使用することができる。
セル剤を調製する場合には、例えば、植物油、ロウ、脂
肪、油、ゲル、半固体又は液体のポリオールなどの担体
を適宜使用することができる。
【００２１】液体製剤及びシロップ剤を調製する場合に
は、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖、
グルコースなどの担体を適宜使用することができる。
は、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖、
グルコースなどの担体を適宜使用することができる。
【００２２】注射用製剤を調製する場合には、例えば、
水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油な
どの担体を適宜使用することができる。
水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油な
どの担体を適宜使用することができる。
【００２３】座剤を調製する場合には、例えば、植物
油、ロウ、油、ゲル、又は液体ポリオールなどの担体を
適宜使用することができる。更に、これらの製剤を、防
腐剤、溶媒、安定剤、湿潤剤、乳化剤、矯味剤、浸透圧
を変化させるための塩基、緩衝剤、被覆剤、及び抗酸化
剤、並びに更なる治療上重要な化合物と共に組み合わせ
て使用することが可能である。
油、ロウ、油、ゲル、又は液体ポリオールなどの担体を
適宜使用することができる。更に、これらの製剤を、防
腐剤、溶媒、安定剤、湿潤剤、乳化剤、矯味剤、浸透圧
を変化させるための塩基、緩衝剤、被覆剤、及び抗酸化
剤、並びに更なる治療上重要な化合物と共に組み合わせ
て使用することが可能である。
【００２４】前記製剤の投与経路は、これらに限定され
ないが、剤型、又は患者の年齢、性別、症状などに応じ
て適切に変化させることができる。
ないが、剤型、又は患者の年齢、性別、症状などに応じ
て適切に変化させることができる。
【００２５】投与経路、用量、及び投与回数は、患者の
年齢、体重、及び症状に応じて適切に変化させることが
できる。経口投与の場合、用量は通常１日当たり成人１
人当たり１〜３００mg/kg（好ましくは３〜３０mg/kg）
であり、この用量を１回〜数回に分けて投与することが
できる。
年齢、体重、及び症状に応じて適切に変化させることが
できる。経口投与の場合、用量は通常１日当たり成人１
人当たり１〜３００mg/kg（好ましくは３〜３０mg/kg）
であり、この用量を１回〜数回に分けて投与することが
できる。
【００２６】Ｎ−アニソイル−ＧＡＢＡ又はｐ−アニス
酸をラットに経口投与した場合、Ｎ−アニソイル−ＧＡ
ＢＡの急性毒性（ＬＤ50値）はいずれの性でも５，００
０mg/kg以上であり、ｐ−アニス酸のそれは、雄動物で
１，８１３mg/kg、雌動物で２，１２４mg/kgであった。
両薬物を４週間にわたりしラットに反復経口投与した場
合、血液学的試験、血液生化学的試験、及び毒性病理学
的試験における致死性及び異常性のような亜急性毒性
は、６００mg/kgまで観察されなかった。
酸をラットに経口投与した場合、Ｎ−アニソイル−ＧＡ
ＢＡの急性毒性（ＬＤ50値）はいずれの性でも５，００
０mg/kg以上であり、ｐ−アニス酸のそれは、雄動物で
１，８１３mg/kg、雌動物で２，１２４mg/kgであった。
両薬物を４週間にわたりしラットに反復経口投与した場
合、血液学的試験、血液生化学的試験、及び毒性病理学
的試験における致死性及び異常性のような亜急性毒性
は、６００mg/kgまで観察されなかった。
【００２７】
【実施例】Ｎ−アニソイル−ＧＡＢＡ及びｐ−アニス酸
によるＡＣｈ放出増強効果、並びに１−ｐ−アニソイル
−２−ピロリジノンによる日周期リズム障害及び睡眠障
害の改善効果を、以下に具体的に説明する。
によるＡＣｈ放出増強効果、並びに１−ｐ−アニソイル
−２−ピロリジノンによる日周期リズム障害及び睡眠障
害の改善効果を、以下に具体的に説明する。
【００２８】実施例１ＡＣｈ放出の増強効果の試験 試験動物 ：実験前の５週間、水の代わりに１％ＮａＣｌ
溶液を与えられた、１３週齢の雄の発作傾向自然発症高
血圧ラット（stroke-prone spontaneously hypertensiv
e rats）（ＳＨＲＳＰ）。
溶液を与えられた、１３週齢の雄の発作傾向自然発症高
血圧ラット（stroke-prone spontaneously hypertensiv
e rats）（ＳＨＲＳＰ）。
【００２９】試験方法：ＳＨＲＳＰに麻酔を施し、視
床、背側海馬、及び前前頭皮質にガイド・カニューレを
埋め込んだ。回復後、同心微小透析プローブ（concentr
ic microdialysis probe）をガイド・カニューレに挿入
し、自由に移動できる条件の下、２μl／分の一定の流
速で１０-5Ｍエゼリン（SIGMA, St. Louis, USA）を含
む通常リンゲル溶液を灌流した。Ｎ−アニソイル−ＧＡ
ＢＡ又はｐ−アニス酸を１０ -7、１０-6、及び１０-5M
の最終濃度でリンゲル溶液に溶解し、各薬物を同プロー
ブを通して２０分間灌流した。２０分毎の透析物を回収
し、高速液体クロマトグラフィーシステムに注入して細
胞外ＡＣｈ濃度を定量した。ＡＣｈ放出を、薬物灌流前
に回収された３つの連続する安定な試料の平均に対する
変化のパーセントとして表した。
床、背側海馬、及び前前頭皮質にガイド・カニューレを
埋め込んだ。回復後、同心微小透析プローブ（concentr
ic microdialysis probe）をガイド・カニューレに挿入
し、自由に移動できる条件の下、２μl／分の一定の流
速で１０-5Ｍエゼリン（SIGMA, St. Louis, USA）を含
む通常リンゲル溶液を灌流した。Ｎ−アニソイル−ＧＡ
ＢＡ又はｐ−アニス酸を１０ -7、１０-6、及び１０-5M
の最終濃度でリンゲル溶液に溶解し、各薬物を同プロー
ブを通して２０分間灌流した。２０分毎の透析物を回収
し、高速液体クロマトグラフィーシステムに注入して細
胞外ＡＣｈ濃度を定量した。ＡＣｈ放出を、薬物灌流前
に回収された３つの連続する安定な試料の平均に対する
変化のパーセントとして表した。
【００３０】試験結果：視床（図１）、背側海馬（図
２）、及び前前頭皮質（図３）において、それぞれ、Ｎ
−アニソイル−ＧＡＢＡは３２％、４８％、及び７０
％、ｐ−アニス酸は２２％、５１％、及び６１％、ＡＣ
ｈ放出を増大させた。一方、１−ｐ−アニソイル−２−
ピロリジノンの効果は、いずれの脳領域においても観察
されなかった。したがって、Ｎ−アニソイル−ＧＡＢＡ
及びｐ−アニス酸は、１−ｐ−アニソイル−２−ピロリ
ジノンの主要代謝物として、中枢コリン作用性ニューロ
ンの活性化（ＡＣｈ放出の増強）に寄与している活性物
質であると推定された。
２）、及び前前頭皮質（図３）において、それぞれ、Ｎ
−アニソイル−ＧＡＢＡは３２％、４８％、及び７０
％、ｐ−アニス酸は２２％、５１％、及び６１％、ＡＣ
ｈ放出を増大させた。一方、１−ｐ−アニソイル−２−
ピロリジノンの効果は、いずれの脳領域においても観察
されなかった。したがって、Ｎ−アニソイル−ＧＡＢＡ
及びｐ−アニス酸は、１−ｐ−アニソイル−２−ピロリ
ジノンの主要代謝物として、中枢コリン作用性ニューロ
ンの活性化（ＡＣｈ放出の増強）に寄与している活性物
質であると推定された。
【００３１】実施例２障害された日周期リズムの改善効果の試験 試験動物 ：９週齢（若齢群）及び約３０月齢（高齢群）
の雄ウィスター系ラット（Wister rats）。
の雄ウィスター系ラット（Wister rats）。
【００３２】試験方法：動物を個別に収容し、自由に食
事及び水を摂取させた。２４時間の絶食（０日目）の
後、連続する６日間、摂食を１３：３０からの１日１時
間のみに制限した。７日目に再び食事を与えず、食事に
より動機付けられる日周期予期活性を調査した。連続す
る７日間、１日１回、摂食時間の直後に３０及び１００
mg/kgの１−ｐ−アニソイル−２−ピロリジノン又はビ
ヒクルを経口投与した。各飼育ケージ内で、自発的運動
活性を測定した。
事及び水を摂取させた。２４時間の絶食（０日目）の
後、連続する６日間、摂食を１３：３０からの１日１時
間のみに制限した。７日目に再び食事を与えず、食事に
より動機付けられる日周期予期活性を調査した。連続す
る７日間、１日１回、摂食時間の直後に３０及び１００
mg/kgの１−ｐ−アニソイル−２−ピロリジノン又はビ
ヒクルを経口投与した。各飼育ケージ内で、自発的運動
活性を測定した。
【００３３】試験結果：高齢ラットでは、７日目に、食
事により動機付けられる予期活性が、若齢ラットと比較
して顕著に減弱し（図４）、このことは、加齢による日
周期リズム制御の異常及び計時能力の欠損を示唆してい
る。１−ｐ−アニソイル−２−ピロリジノンの反復経口
投与は、老齢ラットにおける障害された予期活性を有意
に改善したが、ビヒクルは改善しなかった（図５）。
事により動機付けられる予期活性が、若齢ラットと比較
して顕著に減弱し（図４）、このことは、加齢による日
周期リズム制御の異常及び計時能力の欠損を示唆してい
る。１−ｐ−アニソイル−２−ピロリジノンの反復経口
投与は、老齢ラットにおける障害された予期活性を有意
に改善したが、ビヒクルは改善しなかった（図５）。
【００３４】実施例３障害された睡眠パターンの改善効果の試験 試験動物 ：５週間にわたり水の代わりに１％ＮａＣｌ溶
液を与えられた１３週齢の雄ＳＨＲＳＰ、及び同齢のウ
ィスター・キョウト・ラット（Wister Kyoto rats）
（ＷＫＹ）。
液を与えられた１３週齢の雄ＳＨＲＳＰ、及び同齢のウ
ィスター・キョウト・ラット（Wister Kyoto rats）
（ＷＫＹ）。
【００３５】試験方法：動物に麻酔を施し、脳波計（Ｅ
ＥＧ）用の電極及び脳温度のセンサーを、脳皮質に埋め
込み、筋電図（ＥＭＧ）用の電極を背部頸筋に埋め込ん
だ。全ての変数を７日間継続的に記録し、ＥＥＧ波及び
ＥＭＧ波の振幅及び周波数を解析することにより、ラッ
トの行動状態を覚醒、ＲＥＭＳ、ＮＲＥＭＳに分類し
た。連続する５日にわたり１日２回（朝及び晩）、１５
mg/kgの１−ｐ−アニソイル−２−ピロリジノン又はビ
ヒクルを経口投与した。
ＥＧ）用の電極及び脳温度のセンサーを、脳皮質に埋め
込み、筋電図（ＥＭＧ）用の電極を背部頸筋に埋め込ん
だ。全ての変数を７日間継続的に記録し、ＥＥＧ波及び
ＥＭＧ波の振幅及び周波数を解析することにより、ラッ
トの行動状態を覚醒、ＲＥＭＳ、ＮＲＥＭＳに分類し
た。連続する５日にわたり１日２回（朝及び晩）、１５
mg/kgの１−ｐ−アニソイル−２−ピロリジノン又はビ
ヒクルを経口投与した。
【００３６】試験結果：ＳＨＲＳＰは、コントロールの
ＷＫＹと比較して、明期（睡眠期）におけるＲＥＭＳの
減少、並びに暗期（活動期）におけるＮＲＥＭＳの増加
及び脳温度の低下を示し、このことは、睡眠−覚醒リズ
ムの障害を示唆している（図６）。１−ｐ−アニソイル
−２−ピロリジノンの反復経口投与は、ＳＨＲＳＰにお
いて減少した日中のＲＥＭＳを改善したが、ビヒクルは
改善しなかった（図７）。
ＷＫＹと比較して、明期（睡眠期）におけるＲＥＭＳの
減少、並びに暗期（活動期）におけるＮＲＥＭＳの増加
及び脳温度の低下を示し、このことは、睡眠−覚醒リズ
ムの障害を示唆している（図６）。１−ｐ−アニソイル
−２−ピロリジノンの反復経口投与は、ＳＨＲＳＰにお
いて減少した日中のＲＥＭＳを改善したが、ビヒクルは
改善しなかった（図７）。
【００３７】以上に基づき、Ｎ−アニソイル−ＧＡＢＡ
又はｐ−アニス酸は、脳血管疾患（即ち、脳梗塞及び脳
出血）のみならずニューロン変性（即ち、アルツハイマ
ー病、パーキンソン病、及び進行性核上性麻痺）並びに
多動症候群（注意欠乏多活動性疾患）においても観察さ
れる、日周期リズム障害、睡眠障害、注意の欠乏障害、
及び問題行動（せん妄及び夜行性遊走）のような様々な
神経精神病症状の治療薬として有用であると結論付ける
ことができる。更に、各々単独の効果と同様に、Ｎ−ア
ニソイル−ＧＡＢＡとｐ−アニス酸との組み合わせ効果
を充分に期待することができる。
又はｐ−アニス酸は、脳血管疾患（即ち、脳梗塞及び脳
出血）のみならずニューロン変性（即ち、アルツハイマ
ー病、パーキンソン病、及び進行性核上性麻痺）並びに
多動症候群（注意欠乏多活動性疾患）においても観察さ
れる、日周期リズム障害、睡眠障害、注意の欠乏障害、
及び問題行動（せん妄及び夜行性遊走）のような様々な
神経精神病症状の治療薬として有用であると結論付ける
ことができる。更に、各々単独の効果と同様に、Ｎ−ア
ニソイル−ＧＡＢＡとｐ−アニス酸との組み合わせ効果
を充分に期待することができる。
【００３８】実施例４医薬組成物の調製 以下に記載する薬学的に許容される製剤は、単なる適当
な実施例であって、決して本発明の医薬組成物を制限す
るものと見なされるべきではない。
な実施例であって、決して本発明の医薬組成物を制限す
るものと見なされるべきではない。
【００３９】４．１ Ｎ−アニソイル−ＧＡＢＡを含む
錠剤の調製 １００mgのＮ−アニソイル−ＧＡＢＡを含む錠剤を、以
下の（１錠当たりの）組成を用いて以下の方法により調
製した。
錠剤の調製 １００mgのＮ−アニソイル−ＧＡＢＡを含む錠剤を、以
下の（１錠当たりの）組成を用いて以下の方法により調
製した。
【００４０】 組成Ａ： Ｎ−アニソイル−ＧＡＢＡ １００mg 乳糖 ２０mg コリドン（Kollidon）ＣＬ（ＢＡＳＦ） １５mg トウモロコシデンプン ３０mg アビセル（Avicel）ＰＨ１０１（AsahiChemical Co. Ltd.） ５０mg
【００４１】 組成Ｂ： ポリビニルピロリジノンＫ−９０ ５mg 軽（light）無水ケイ酸 １８mg ステアリン酸マグネシウム ２mg 計 ２４０mg
【００４２】ポリビニルピロリジノンＫ−９０の８％水
溶液中で前記の組成Ａの混合物を練合した。６０℃で乾
燥させた後、組成Ｂをそれらと混合した。その混合物
を、重量２４０mg、直径８mmの丸型錠剤へと打錠した。
溶液中で前記の組成Ａの混合物を練合した。６０℃で乾
燥させた後、組成Ｂをそれらと混合した。その混合物
を、重量２４０mg、直径８mmの丸型錠剤へと打錠した。
【００４３】４．２ ｐ−アニス酸を含む錠剤の調製 １００mgのｐ−アニス酸を含む錠剤を、以下の（１錠当
たりの）組成を用いて以下の方法により調製した。
たりの）組成を用いて以下の方法により調製した。
【００４４】 組成Ａ： ｐ−アニス酸 １００mg 乳糖 ２０mg コリドンＣＬ（ＢＡＳＦ） １５mg トウモロコシデンプン ３０mg アビセルＰＨ１０１（AsahiChemical Co. Ltd.） ５０mg
【００４５】 組成Ｂ： ポリビニルピロリジノンＫ−９０ ５mg 軽無水ケイ酸 １８mg ステアリン酸マグネシウム ２mg 計 ２４０mg
【００４６】ポリビニルピロリジノンＫ−９０の８％水
性溶液中で前記の組成Ａの混合物を練合した。６０℃で
乾燥させた後、組成Ｂをそれらと混合した。その混合物
を、重量２４０mg、直径８mmの丸型錠剤へと打錠した。
性溶液中で前記の組成Ａの混合物を練合した。６０℃で
乾燥させた後、組成Ｂをそれらと混合した。その混合物
を、重量２４０mg、直径８mmの丸型錠剤へと打錠した。
【００４７】４．３ Ｎ−アニソイル−ＧＡＢＡを含む
カプセル剤の調製 １００mgのＮ−アニソイル−ＧＡＢＡを含むカプセル剤
を、以下の（１カプセル当たりの）組成を用いて以下の
方法により調製した。
カプセル剤の調製 １００mgのＮ−アニソイル−ＧＡＢＡを含むカプセル剤
を、以下の（１カプセル当たりの）組成を用いて以下の
方法により調製した。
【００４８】組成Ａ ： Ｎ−アニソイル−ＧＡＢＡ １００mg 乳糖 ２０mg コリドンＣＬ（ＢＡＳＦ） ２mg トウモロコシデンプン ５３mg
【００４９】 組成Ｂ： ポリビニルピロリジノンＫ−９０ ５mg アビセルＰＨ１０１（AsahiChemical Co. Ltd.） １８mg ステアリン酸マグネシウム ２mg 計 ２００mg
【００５０】ポリビニルピロリジノンＫ−９０の８％水
溶液中で前記の組成Ａの混合物を練合した。６０℃で乾
燥させた後、組成Ｂをそれらと混合した。その混合物
を、No.３ゼラチンカプセルに充填し、２００mgを含む
カプセル剤を得た。
溶液中で前記の組成Ａの混合物を練合した。６０℃で乾
燥させた後、組成Ｂをそれらと混合した。その混合物
を、No.３ゼラチンカプセルに充填し、２００mgを含む
カプセル剤を得た。
【図１】自由に移動できる発作傾向自然発症高血圧ラッ
トの視床の網状核におけるＡＣｈ放出に対する効果を示
す。
トの視床の網状核におけるＡＣｈ放出に対する効果を示
す。
【図２】自由に移動できるＳＨＲＳＰの背側海馬におけ
るＡＣｈ放出に対する効果を示す。
るＡＣｈ放出に対する効果を示す。
【図３】自由に移動できるＳＨＲＳＰの前前頭皮質にお
けるＡＣｈ放出に対する効果を示す。
けるＡＣｈ放出に対する効果を示す。
【図４】若齢ラット及び高齢ラットにおける日周期運動
活性リズム及び食事時間関連予期活性を示す。
活性リズム及び食事時間関連予期活性を示す。
【図５】高齢ラットにおける日周期運動及び食事時間関
連予期活性リズムに対する効果を示す。
連予期活性リズムに対する効果を示す。
【図６】ＳＨＲＳＰ及び齢を一致させたウイスター・キ
ョウト・ラットにおけるＲＥＭＳ、ｎｏｎ−ＲＥＭＳ、
及び脳温度の日中及び夜間の変化を示す。
ョウト・ラットにおけるＲＥＭＳ、ｎｏｎ−ＲＥＭＳ、
及び脳温度の日中及び夜間の変化を示す。
【図７】ＳＨＲＳＰにおけるＲＥＭＳ、ＮＲＥＭＳ、及
び脳温度に対する効果を示す。
び脳温度に対する効果を示す。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成１２年７月２１日（２０００．７．２
１）
１）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正内容】
【書類名】 明細書
【発明の名称】 脳内アセチルコリン放出を促進するた
めの薬剤
めの薬剤
【特許請求の範囲】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、脳におけるアセチ
ルコリン（ＡＣｈ）放出を促進する医薬組成物として
の、Ｎ−アニソイル−γ−アミノ酪酸（Ｎ−アニソイル
−ＧＡＢＡ）又はｐ−アニス酸の使用に関する。特に、
本発明は、概日リズム障害、睡眠障害、注意欠陥障害及
び問題行動の処置のための医薬組成物に関する。
ルコリン（ＡＣｈ）放出を促進する医薬組成物として
の、Ｎ−アニソイル−γ−アミノ酪酸（Ｎ−アニソイル
−ＧＡＢＡ）又はｐ−アニス酸の使用に関する。特に、
本発明は、概日リズム障害、睡眠障害、注意欠陥障害及
び問題行動の処置のための医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】ＡＣｈが重要な古典的な神経伝達物質で
あることは、周知である。主要なＡＣｈ作動性神経経路
として、哺乳動物の脳内に中脳橋網様核−視床（mesopo
ntinereticular nucleus-thalamus）、中隔野−海馬（s
eptum-hippocampus）、及び前脳基底核−大脳皮質（for
ebrain basal nucleus-neocortex）経路が存在する〔Ne
uroscience, 10, 1185-1201 (1983)〕。これらのＡＣｈ
作動性神経経路は、急速眼球運動睡眠（ＲＥＭＳ）の誘
導及び維持において、そして覚醒及び注意の制御、学習
及び記憶、並びに動機付けにおいて機能的に中心的な役
割を果たしていると考えられている〔Journal of Neuro
science, 10, 2541-2559 (1990); BrainResearch Revie
w, 19, 298-318 (1994)〕。他方、神経変性疾患（即
ち、アルツハイマー病、パーキンソン病、及び進行性核
上性麻痺）〔Lancet, 2, No.8000,1403 (1976); Journa
l of Neurological Neurosurgical Psychiatry, 51, 54
0-543 (1988)〕、並びに脳血管障害〔Dementia, 5, 163
-167 (1994); Journal of Neural Transmission, 103,
1211-1220 (1996)〕の患者において、中枢ＡＣｈ作動性
神経活性は減少していた。ＡＣｈ作動性神経系の欠陥及
び／又は機能異常は、痴呆、睡眠障害、低覚醒、注意の
欠損、並びにせん妄及び夜間徘徊を含む問題行動などの
各種精神神経機能障害と関連していることが示唆されて
いる。
あることは、周知である。主要なＡＣｈ作動性神経経路
として、哺乳動物の脳内に中脳橋網様核−視床（mesopo
ntinereticular nucleus-thalamus）、中隔野−海馬（s
eptum-hippocampus）、及び前脳基底核−大脳皮質（for
ebrain basal nucleus-neocortex）経路が存在する〔Ne
uroscience, 10, 1185-1201 (1983)〕。これらのＡＣｈ
作動性神経経路は、急速眼球運動睡眠（ＲＥＭＳ）の誘
導及び維持において、そして覚醒及び注意の制御、学習
及び記憶、並びに動機付けにおいて機能的に中心的な役
割を果たしていると考えられている〔Journal of Neuro
science, 10, 2541-2559 (1990); BrainResearch Revie
w, 19, 298-318 (1994)〕。他方、神経変性疾患（即
ち、アルツハイマー病、パーキンソン病、及び進行性核
上性麻痺）〔Lancet, 2, No.8000,1403 (1976); Journa
l of Neurological Neurosurgical Psychiatry, 51, 54
0-543 (1988)〕、並びに脳血管障害〔Dementia, 5, 163
-167 (1994); Journal of Neural Transmission, 103,
1211-1220 (1996)〕の患者において、中枢ＡＣｈ作動性
神経活性は減少していた。ＡＣｈ作動性神経系の欠陥及
び／又は機能異常は、痴呆、睡眠障害、低覚醒、注意の
欠損、並びにせん妄及び夜間徘徊を含む問題行動などの
各種精神神経機能障害と関連していることが示唆されて
いる。
【０００３】脳機能改善剤１−ｐ−アニソイル−２−ピ
ロリジノン（アニラセタム、欧州特許第５１４３号及び
第４４０８８号）は、脳梗塞後の後遺症として現れる情
緒障害（不安／焦燥及び抑うつ気分）の治療のために使
用されている〔Igaku No Ayumi, 156, No.2, 143-187
(1991); Geriatric Medicine, 36, 1513-1520 (199
8)〕。この薬物は中枢ＡＣｈ作動性神経系を活性化する
ことが報告されているが、経口投与された１−ｐ−アニ
ソイル−２−ピロリジノンによるＡＣｈ作動性神経系の
活性化を、その代謝物を含むどの物質が担っているのか
は未だ不明である〔Drug Investigation, 5, 1-108 (19
93)〕。更に、１−ｐ−アニソイル−２−ピロリジノン
の主要なin vivo代謝物であるＮ−アニソイル−ＧＡＢ
Ａ及びｐ−アニス酸の生物学的活性は、よく解明されて
いない。
ロリジノン（アニラセタム、欧州特許第５１４３号及び
第４４０８８号）は、脳梗塞後の後遺症として現れる情
緒障害（不安／焦燥及び抑うつ気分）の治療のために使
用されている〔Igaku No Ayumi, 156, No.2, 143-187
(1991); Geriatric Medicine, 36, 1513-1520 (199
8)〕。この薬物は中枢ＡＣｈ作動性神経系を活性化する
ことが報告されているが、経口投与された１−ｐ−アニ
ソイル−２−ピロリジノンによるＡＣｈ作動性神経系の
活性化を、その代謝物を含むどの物質が担っているのか
は未だ不明である〔Drug Investigation, 5, 1-108 (19
93)〕。更に、１−ｐ−アニソイル−２−ピロリジノン
の主要なin vivo代謝物であるＮ−アニソイル−ＧＡＢ
Ａ及びｐ−アニス酸の生物学的活性は、よく解明されて
いない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】一方、前記疾患のため
の治療は、ＡＣｈエステラーゼ阻害剤により中枢ＡＣｈ
濃度を上昇させることにより開始される。ＡＣｈエステ
ラーゼは脳のみならず末梢組織にも広く分布しているた
め、ＡＣｈエステラーゼ阻害剤が血液脳関門を十分に通
過できないことにより引き起こされる末梢性副作用が、
医薬品としてのこれらの酵素阻害剤にとって重大な問題
を生じ得る。したがって、本発明が解決しようとする課
題は、中枢ＡＣｈ濃度を安全に上昇させることができる
有望な化合物を提供することであった。
の治療は、ＡＣｈエステラーゼ阻害剤により中枢ＡＣｈ
濃度を上昇させることにより開始される。ＡＣｈエステ
ラーゼは脳のみならず末梢組織にも広く分布しているた
め、ＡＣｈエステラーゼ阻害剤が血液脳関門を十分に通
過できないことにより引き起こされる末梢性副作用が、
医薬品としてのこれらの酵素阻害剤にとって重大な問題
を生じ得る。したがって、本発明が解決しようとする課
題は、中枢ＡＣｈ濃度を安全に上昇させることができる
有望な化合物を提供することであった。
【０００５】本発明において、驚くべきことに、Ｎ−ア
ニソイル−ＧＡＢＡ及びｐ−アニス酸が、それぞれ脳内
ＡＣｈ放出を促進することが見出された。
ニソイル−ＧＡＢＡ及びｐ−アニス酸が、それぞれ脳内
ＡＣｈ放出を促進することが見出された。
【０００６】
【課題を解決するための手段】したがって、本発明は、
哺乳動物、好ましくはヒトの脳におけるＡＣｈ放出を促
進するための、好ましくは医薬組成物の形態のＮ−アニ
ソイル−ＧＡＢＡ又はｐ−アニス酸の使用に関する。こ
れらの化合物及びＮ−アニソイル−ＧＡＢＡ又はｐ−ア
ニス酸を含む医薬組成物は、概日リズム障害、睡眠障
害、注意欠陥障害及び問題行動の処置にとって特に有用
である。
哺乳動物、好ましくはヒトの脳におけるＡＣｈ放出を促
進するための、好ましくは医薬組成物の形態のＮ−アニ
ソイル−ＧＡＢＡ又はｐ−アニス酸の使用に関する。こ
れらの化合物及びＮ−アニソイル−ＧＡＢＡ又はｐ−ア
ニス酸を含む医薬組成物は、概日リズム障害、睡眠障
害、注意欠陥障害及び問題行動の処置にとって特に有用
である。
【０００７】本発明は、前記障害の処置のための、有効
成分としてＮ−アニソイル−ＧＡＢＡ又はｐ−アニス酸
を含む、脳内アセチルコリン放出を促進するための医薬
組成物に関する。
成分としてＮ−アニソイル−ＧＡＢＡ又はｐ−アニス酸
を含む、脳内アセチルコリン放出を促進するための医薬
組成物に関する。
【０００８】本発明は、脳におけるＡＣｈ放出を促進す
るため、特に概日リズム障害、睡眠障害、注意欠陥障害
及び問題行動の処置のため、Ｎ−アニソイル−ＧＡＢＡ
又はｐ−アニス酸を使用する方法にも関する。
るため、特に概日リズム障害、睡眠障害、注意欠陥障害
及び問題行動の処置のため、Ｎ−アニソイル−ＧＡＢＡ
又はｐ−アニス酸を使用する方法にも関する。
【０００９】
【発明の実施の形態】本発明を以下に詳細に説明する。
以下に提供される記載及び実施例は、本発明を理解する
ために役立つものであり、決して本発明を制限するもの
と見なされるべきではない。実施例において得られた結
果は、添付の図面により示される。これらの図面の簡単
な説明は以下のとおりである。
以下に提供される記載及び実施例は、本発明を理解する
ために役立つものであり、決して本発明を制限するもの
と見なされるべきではない。実施例において得られた結
果は、添付の図面により示される。これらの図面の簡単
な説明は以下のとおりである。
【００１０】図１は、自由に行動できる脳卒中易発症性
高血圧自然発症ラット（ＳＨＲＳＰ）の視床の網様核に
おけるＡＣｈ放出に対する、アニラセタム（Ａ）、２−
ピロリジノン、ｐ−アニス酸、及びＮ−アニソイル−Ｇ
ＡＢＡ（Ｂ）の効果を示す。化合物は２０分間灌流され
た（黒いバー）。データは、平均値±標準誤差を表して
いる。基礎ＡＣｈ放出量は、０．３５±０．０３pmol／
２０分（ｎ＝２４）であった。*対照群と比較してＰ＜
０．０５。
高血圧自然発症ラット（ＳＨＲＳＰ）の視床の網様核に
おけるＡＣｈ放出に対する、アニラセタム（Ａ）、２−
ピロリジノン、ｐ−アニス酸、及びＮ−アニソイル−Ｇ
ＡＢＡ（Ｂ）の効果を示す。化合物は２０分間灌流され
た（黒いバー）。データは、平均値±標準誤差を表して
いる。基礎ＡＣｈ放出量は、０．３５±０．０３pmol／
２０分（ｎ＝２４）であった。*対照群と比較してＰ＜
０．０５。
【００１１】図２は、自由に行動できるＳＨＲＳＰの背
側海馬におけるＡＣｈ放出に対する、アニラセタム
（Ａ）、２−ピロリジノン、ｐ−アニス酸、及びＮ−ア
ニソイル−ＧＡＢＡ（Ｂ）の効果を示す。化合物は２０
分間潅流された（黒いバー）。データは、平均値±標準
誤差を表している。基礎ＡＣｈ放出量は、０．６３±
０．０４pmol／２０分（ｎ＝１５）であった。*アニラ
セタムと比較してＰ＜０．０５、**アニラセタムと比較
してＰ＜０．０１。
側海馬におけるＡＣｈ放出に対する、アニラセタム
（Ａ）、２−ピロリジノン、ｐ−アニス酸、及びＮ−ア
ニソイル−ＧＡＢＡ（Ｂ）の効果を示す。化合物は２０
分間潅流された（黒いバー）。データは、平均値±標準
誤差を表している。基礎ＡＣｈ放出量は、０．６３±
０．０４pmol／２０分（ｎ＝１５）であった。*アニラ
セタムと比較してＰ＜０．０５、**アニラセタムと比較
してＰ＜０．０１。
【００１２】図３は、自由に行動できるＳＨＲＳＰの大
脳皮質前頭前野におけるＡＣｈ放出に対する、アニラセ
タム（Ａ）、２−ピロリジノン、ｐ−アニス酸（Ｂ）、
及びＮ−アニソイル−ＧＡＢＡ（Ｃ）の効果を示す。化
合物は２０分間潅流された（黒いバー）。データは、平
均値±標準誤差を表している。基礎ＡＣｈ放出量は、
０．５８±０．０３pmol／２０分（ｎ＝２４）であっ
た。*アニラセタムと比較してＰ＜０．０５、**アニラ
セタムと比較してＰ＜０．０１。
脳皮質前頭前野におけるＡＣｈ放出に対する、アニラセ
タム（Ａ）、２−ピロリジノン、ｐ−アニス酸（Ｂ）、
及びＮ−アニソイル−ＧＡＢＡ（Ｃ）の効果を示す。化
合物は２０分間潅流された（黒いバー）。データは、平
均値±標準誤差を表している。基礎ＡＣｈ放出量は、
０．５８±０．０３pmol／２０分（ｎ＝２４）であっ
た。*アニラセタムと比較してＰ＜０．０５、**アニラ
セタムと比較してＰ＜０．０１。
【００１３】図４は、若齢ラット及び老齢ラットにおけ
る概日運動活性リズム及び食餌期待行動活性を示す。２
４時間の絶食（０日目）の後、連続する６日間、摂食を
１３：３０からの１時間のみに制限した。７日目に再び
食事を与えなかった。データは、１群当たり７匹のラッ
トから得られた、１時間毎に測定された運動活性の平均
値±標準誤差を示している。点付きのカラムは、摂食期
間を示す。白三角＝−１日目、白丸＝６日目、黒丸＝７
日目。
る概日運動活性リズム及び食餌期待行動活性を示す。２
４時間の絶食（０日目）の後、連続する６日間、摂食を
１３：３０からの１時間のみに制限した。７日目に再び
食事を与えなかった。データは、１群当たり７匹のラッ
トから得られた、１時間毎に測定された運動活性の平均
値±標準誤差を示している。点付きのカラムは、摂食期
間を示す。白三角＝−１日目、白丸＝６日目、黒丸＝７
日目。
【００１４】図５は、老齢ラットにおける概日運動及び
食餌期待行動活性リズムに対するアニラセタムの効果を
示す。連続する７日間（１日目〜７日目まで）１日に１
回摂食終了直後に、ラットにアニラセタムを経口で与え
た。データは、１群当たり５〜６匹のラットから得られ
た平均値±標準誤差を示している。点付きのカラムは、
摂食期間を示す。白丸＝６日目、黒丸＝７日目。
食餌期待行動活性リズムに対するアニラセタムの効果を
示す。連続する７日間（１日目〜７日目まで）１日に１
回摂食終了直後に、ラットにアニラセタムを経口で与え
た。データは、１群当たり５〜６匹のラットから得られ
た平均値±標準誤差を示している。点付きのカラムは、
摂食期間を示す。白丸＝６日目、黒丸＝７日目。
【００１５】図６は、ＳＨＲＳＰ及び同週齢のウィスタ
ー・キョウト・ラット（ＷＫＹ）におけるＲＥＭＳ、ｎ
ｏｎ−ＲＥＭＳ（ＮＲＥＭＳ）、及び脳温度の日中及び
夜間の変化を示す。データは、１時間毎に測定された各
変数の平均値±標準誤差を示している。
ー・キョウト・ラット（ＷＫＹ）におけるＲＥＭＳ、ｎ
ｏｎ−ＲＥＭＳ（ＮＲＥＭＳ）、及び脳温度の日中及び
夜間の変化を示す。データは、１時間毎に測定された各
変数の平均値±標準誤差を示している。
【００１６】図７は、ＳＨＲＳＰにおけるＲＥＭＳ、Ｎ
ＲＥＭＳ、及び脳温度に対するアニラセタムの反復投与
の効果を示す。連続する５日間１日に２回（９：００及
び２０：００）、アニラセタムを経口で動物に与えた。
９回目及び１０回目の投薬の後のデータを示す。
ＲＥＭＳ、及び脳温度に対するアニラセタムの反復投与
の効果を示す。連続する５日間１日に２回（９：００及
び２０：００）、アニラセタムを経口で動物に与えた。
９回目及び１０回目の投薬の後のデータを示す。
【００１７】Ｎ−アニソイル−ＧＡＢＡ及びｐ−アニス
酸はいずれも、既知の化学化合物である。Ｎ−アニソイ
ル−ＧＡＢＡは、スペイン特許公開第８４−５３８７７
２号に記載の方法により合成することができる。ｐ−ア
ニス酸は、Journal of American Chemical Society 78,
907-909 (1956)に記載の方法により調製されてもよい
し、Sigma Chem. Co.（St. Louis, USA）、Lancaster S
ynthesis Ltd.（Lancashire, UK）、和光純薬（Wako Pu
re Chem. Ind. Ltd.）（Osaka, Japan）などから購入す
ることもできる。
酸はいずれも、既知の化学化合物である。Ｎ−アニソイ
ル−ＧＡＢＡは、スペイン特許公開第８４−５３８７７
２号に記載の方法により合成することができる。ｐ−ア
ニス酸は、Journal of American Chemical Society 78,
907-909 (1956)に記載の方法により調製されてもよい
し、Sigma Chem. Co.（St. Louis, USA）、Lancaster S
ynthesis Ltd.（Lancashire, UK）、和光純薬（Wako Pu
re Chem. Ind. Ltd.）（Osaka, Japan）などから購入す
ることもできる。
【００１８】Ｎ−アニソイル−ＧＡＢＡ及びｐ−アニス
酸は、各々、薬学的に許容される製剤の形態で用いるこ
とができる。この製剤は、錠剤、コーティング錠、糖衣
錠、硬ゼラチンカプセル剤、軟ゼラチンカプセル剤とし
て製剤化してもよいし、液剤、乳剤、又は懸濁液として
製剤化してもよい。得られた製剤は、経口投与すること
ができる。更に、この製剤は、直腸内投与のための坐
剤、又は非経口投与することができる注射剤として製剤
化することもできる。
酸は、各々、薬学的に許容される製剤の形態で用いるこ
とができる。この製剤は、錠剤、コーティング錠、糖衣
錠、硬ゼラチンカプセル剤、軟ゼラチンカプセル剤とし
て製剤化してもよいし、液剤、乳剤、又は懸濁液として
製剤化してもよい。得られた製剤は、経口投与すること
ができる。更に、この製剤は、直腸内投与のための坐
剤、又は非経口投与することができる注射剤として製剤
化することもできる。
【００１９】錠剤、コーティング錠、糖衣錠、又は硬ゼ
ラチンカプセル剤のような経口固形製剤を調製する場合
には、Ｎ−アニソイル−ＧＡＢＡ又はｐ−アニス酸を、
各々、乳糖、トウモロコシデンプン及びそれらの誘導
体、タルク、ステアリン酸及びその塩基又は塩などのよ
うな薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に製剤化す
ることができる。
ラチンカプセル剤のような経口固形製剤を調製する場合
には、Ｎ−アニソイル−ＧＡＢＡ又はｐ−アニス酸を、
各々、乳糖、トウモロコシデンプン及びそれらの誘導
体、タルク、ステアリン酸及びその塩基又は塩などのよ
うな薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に製剤化す
ることができる。
【００２０】軟ゼラチンカプセル剤又は硬ゼラチンカプ
セル剤を調製する場合には、例えば、植物油、ロウ、脂
肪、油、ゲル、半固体又は液体のポリオールなどの担体
を適宜使用することができる。
セル剤を調製する場合には、例えば、植物油、ロウ、脂
肪、油、ゲル、半固体又は液体のポリオールなどの担体
を適宜使用することができる。
【００２１】液体製剤及びシロップ剤を調製する場合に
は、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖、
グルコースなどの担体を適宜使用することができる。
は、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖、
グルコースなどの担体を適宜使用することができる。
【００２２】注射用製剤を調製する場合には、例えば、
水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油な
どの担体を適宜使用することができる。
水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油な
どの担体を適宜使用することができる。
【００２３】坐剤を調製する場合には、例えば、植物
油、ロウ、油、ゲル、又は液体ポリオールなどの担体を
適宜使用することができる。更に、これらの製剤を、防
腐剤、溶媒、安定剤、湿潤剤、乳化剤、矯味剤、浸透圧
を変化させるための塩基、緩衝剤、被覆剤、及び抗酸化
剤、並びに更なる治療上重要な化合物と共に組み合わせ
て使用することが可能である。
油、ロウ、油、ゲル、又は液体ポリオールなどの担体を
適宜使用することができる。更に、これらの製剤を、防
腐剤、溶媒、安定剤、湿潤剤、乳化剤、矯味剤、浸透圧
を変化させるための塩基、緩衝剤、被覆剤、及び抗酸化
剤、並びに更なる治療上重要な化合物と共に組み合わせ
て使用することが可能である。
【００２４】前記製剤の投与経路は、これらに限定され
ないが、剤型、又は患者の年齢、性別、症状などに応じ
て適切に変化させることができる。
ないが、剤型、又は患者の年齢、性別、症状などに応じ
て適切に変化させることができる。
【００２５】投与経路、用量、及び投与回数は、患者の
年齢、体重、及び症状に応じて適切に変化させることが
できる。経口投与の場合、用量は通常１日当たり成人１
人当たり１〜３００mg/kg（好ましくは３〜３０mg/kg）
であり、この用量を１回〜数回に分けて投与することが
できる。
年齢、体重、及び症状に応じて適切に変化させることが
できる。経口投与の場合、用量は通常１日当たり成人１
人当たり１〜３００mg/kg（好ましくは３〜３０mg/kg）
であり、この用量を１回〜数回に分けて投与することが
できる。
【００２６】Ｎ−アニソイル−ＧＡＢＡ又はｐ−アニス
酸をラットに経口投与した場合、Ｎ−アニソイル−ＧＡ
ＢＡの急性毒性（ＬＤ50値）はいずれの性でも５，００
０mg/kg以上であり、ｐ−アニス酸のそれは、雄動物で
１，８１３mg/kg、雌動物で２，１２４mg/kgであった。
両薬物を４週間にわたりラットに反復経口投与した場
合、血液学的試験、血液生化学的試験、及び毒性病理学
的試験における致死性及び異常性のような亜急性毒性
は、６００mg/kgまで観察されなかった。
酸をラットに経口投与した場合、Ｎ−アニソイル−ＧＡ
ＢＡの急性毒性（ＬＤ50値）はいずれの性でも５，００
０mg/kg以上であり、ｐ−アニス酸のそれは、雄動物で
１，８１３mg/kg、雌動物で２，１２４mg/kgであった。
両薬物を４週間にわたりラットに反復経口投与した場
合、血液学的試験、血液生化学的試験、及び毒性病理学
的試験における致死性及び異常性のような亜急性毒性
は、６００mg/kgまで観察されなかった。
【００２７】
【実施例】Ｎ−アニソイル−ＧＡＢＡ及びｐ−アニス酸
によるＡＣｈ放出促進効果、並びに１−ｐ−アニソイル
−２−ピロリジノンによる概日リズム障害及び睡眠障害
の改善効果を、以下に具体的に説明する。
によるＡＣｈ放出促進効果、並びに１−ｐ−アニソイル
−２−ピロリジノンによる概日リズム障害及び睡眠障害
の改善効果を、以下に具体的に説明する。
【００２８】実施例１ＡＣｈ放出の促進効果の試験 試験動物 ：実験前の５週間、水の代わりに１％ＮａＣｌ
溶液を与えられた、１３週齢の雄の脳卒中易発症性高血
圧自然発症ラット（stroke-prone spontaneouslyhypert
ensive rats）（ＳＨＲＳＰ）。
溶液を与えられた、１３週齢の雄の脳卒中易発症性高血
圧自然発症ラット（stroke-prone spontaneouslyhypert
ensive rats）（ＳＨＲＳＰ）。
【００２９】試験方法：ＳＨＲＳＰに麻酔を施し、視
床、背側海馬、及び大脳皮質前頭前野にガイド・カニュ
ーレを埋め込んだ。回復後、同心状型微小透析プローブ
（concentric microdialysis probe）をガイド・カニュ
ーレに挿入し、自由に移動できる条件の下、２μl／分
の一定の流速で１０-5Ｍエゼリン（SIGMA, St. Louis,
USA）を含む通常リンゲル溶液を灌流した。Ｎ−アニソ
イル−ＧＡＢＡ又はｐ−アニス酸を１０-7、１０-6、及
び１０-5Mの最終濃度でリンゲル溶液に溶解し、各薬物
を同プローブを通して２０分間灌流した。２０分毎の透
析液を回収し、高速液体クロマトグラフィーシステムに
注入して細胞外ＡＣｈ濃度を定量した。ＡＣｈ放出量
を、薬物灌流前に回収された３つの連続する安定な試料
の平均に対する変化のパーセントとして表した。
床、背側海馬、及び大脳皮質前頭前野にガイド・カニュ
ーレを埋め込んだ。回復後、同心状型微小透析プローブ
（concentric microdialysis probe）をガイド・カニュ
ーレに挿入し、自由に移動できる条件の下、２μl／分
の一定の流速で１０-5Ｍエゼリン（SIGMA, St. Louis,
USA）を含む通常リンゲル溶液を灌流した。Ｎ−アニソ
イル−ＧＡＢＡ又はｐ−アニス酸を１０-7、１０-6、及
び１０-5Mの最終濃度でリンゲル溶液に溶解し、各薬物
を同プローブを通して２０分間灌流した。２０分毎の透
析液を回収し、高速液体クロマトグラフィーシステムに
注入して細胞外ＡＣｈ濃度を定量した。ＡＣｈ放出量
を、薬物灌流前に回収された３つの連続する安定な試料
の平均に対する変化のパーセントとして表した。
【００３０】試験結果：視床（図１）、背側海馬（図
２）、及び大脳皮質前頭前野（図３）において、それぞ
れ、Ｎ−アニソイル−ＧＡＢＡは３２％、４８％、及び
７０％、ｐ−アニス酸は２２％、５１％、及び６１％、
ＡＣｈ放出を増大させた。一方、１−ｐ−アニソイル−
２−ピロリジノンの効果は、いずれの脳領域においても
観察されなかった。したがって、Ｎ−アニソイル−ＧＡ
ＢＡ及びｐ−アニス酸は、１−ｐ−アニソイル−２−ピ
ロリジノンの主要代謝物として、中枢ＡＣｈ作動性神経
系の活性化（ＡＣｈ放出の促進）に寄与している活性物
質であると推定された。
２）、及び大脳皮質前頭前野（図３）において、それぞ
れ、Ｎ−アニソイル−ＧＡＢＡは３２％、４８％、及び
７０％、ｐ−アニス酸は２２％、５１％、及び６１％、
ＡＣｈ放出を増大させた。一方、１−ｐ−アニソイル−
２−ピロリジノンの効果は、いずれの脳領域においても
観察されなかった。したがって、Ｎ−アニソイル−ＧＡ
ＢＡ及びｐ−アニス酸は、１−ｐ−アニソイル−２−ピ
ロリジノンの主要代謝物として、中枢ＡＣｈ作動性神経
系の活性化（ＡＣｈ放出の促進）に寄与している活性物
質であると推定された。
【００３１】実施例２障害された概日リズムの改善効果の試験 試験動物 ：９週齢（若齢群）及び約３０ヶ月齢（老齢
群）の雄ウィスター系ラット（Wister rats）。
群）の雄ウィスター系ラット（Wister rats）。
【００３２】試験方法：動物を個別に飼育し、自由に食
餌及び水を摂取させた。２４時間の絶食（０日目）の
後、連続する６日間、摂食を１３：３０からの１日１時
間のみに制限した。７日目に再び食事を与えず、食事に
より動機付けられる概日性食餌期待行動活性を調査し
た。連続する７日間、１日１回、摂食時間の直後に３０
及び１００mg/kgの１−ｐ−アニソイル−２−ピロリジ
ノン又はビヒクルを経口投与した。各飼育ケージ内で、
自発的運動活性を測定した。
餌及び水を摂取させた。２４時間の絶食（０日目）の
後、連続する６日間、摂食を１３：３０からの１日１時
間のみに制限した。７日目に再び食事を与えず、食事に
より動機付けられる概日性食餌期待行動活性を調査し
た。連続する７日間、１日１回、摂食時間の直後に３０
及び１００mg/kgの１−ｐ−アニソイル−２−ピロリジ
ノン又はビヒクルを経口投与した。各飼育ケージ内で、
自発的運動活性を測定した。
【００３３】試験結果：老齢ラットでは、７日目に、食
餌により動機付けられる期待行動活性が、若齢ラットと
比較して顕著に減弱し（図４）、このことは、加齢によ
る概日リズム制御の異常及び時間保持能力の欠損を示唆
している。１−ｐ−アニソイル−２−ピロリジノンの反
復経口投与は、老齢ラットにおける障害された食餌期待
行動活性を有意に改善したが、ビヒクルは改善しなかっ
た（図５）。
餌により動機付けられる期待行動活性が、若齢ラットと
比較して顕著に減弱し（図４）、このことは、加齢によ
る概日リズム制御の異常及び時間保持能力の欠損を示唆
している。１−ｐ−アニソイル−２−ピロリジノンの反
復経口投与は、老齢ラットにおける障害された食餌期待
行動活性を有意に改善したが、ビヒクルは改善しなかっ
た（図５）。
【００３４】実施例３障害された睡眠パターンの改善効果の試験 試験動物 ：５週間にわたり水の代わりに１％ＮａＣｌ溶
液を与えられた１３週齢の雄ＳＨＲＳＰ、及び同週齢の
ウィスター・キョウト・ラット（Wister Kyoto rats）
（ＷＫＹ）。
液を与えられた１３週齢の雄ＳＨＲＳＰ、及び同週齢の
ウィスター・キョウト・ラット（Wister Kyoto rats）
（ＷＫＹ）。
【００３５】試験方法：動物に麻酔を施し、脳波計（Ｅ
ＥＧ）用の電極及び脳温度のセンサーを、大脳皮質に埋
め込み、筋電図（ＥＭＧ）用の電極を背部頸筋に埋め込
んだ。全ての変数を７日間継続的に記録し、ＥＥＧ波及
びＥＭＧ波の振幅及び周波数を解析することにより、ラ
ットの行動状態を覚醒、ＲＥＭＳ、ＮＲＥＭＳに分類し
た。連続する５日にわたり１日２回（朝及び晩）、１５
mg/kgの１−ｐ−アニソイル−２−ピロリジノン又はビ
ヒクルを経口投与した。
ＥＧ）用の電極及び脳温度のセンサーを、大脳皮質に埋
め込み、筋電図（ＥＭＧ）用の電極を背部頸筋に埋め込
んだ。全ての変数を７日間継続的に記録し、ＥＥＧ波及
びＥＭＧ波の振幅及び周波数を解析することにより、ラ
ットの行動状態を覚醒、ＲＥＭＳ、ＮＲＥＭＳに分類し
た。連続する５日にわたり１日２回（朝及び晩）、１５
mg/kgの１−ｐ−アニソイル−２−ピロリジノン又はビ
ヒクルを経口投与した。
【００３６】試験結果：ＳＨＲＳＰは、コントロールの
ＷＫＹと比較して、明期（睡眠期）におけるＲＥＭＳの
減少、並びに暗期（活動期）におけるＮＲＥＭＳの増加
及び脳温度の低下を示し、このことは、睡眠−覚醒リズ
ムの障害を示唆している（図６）。１−ｐ−アニソイル
−２−ピロリジノンの反復経口投与は、ＳＨＲＳＰにお
いて減少した明期のＲＥＭＳを改善したが、ビヒクルは
改善しなかった（図７）。
ＷＫＹと比較して、明期（睡眠期）におけるＲＥＭＳの
減少、並びに暗期（活動期）におけるＮＲＥＭＳの増加
及び脳温度の低下を示し、このことは、睡眠−覚醒リズ
ムの障害を示唆している（図６）。１−ｐ−アニソイル
−２−ピロリジノンの反復経口投与は、ＳＨＲＳＰにお
いて減少した明期のＲＥＭＳを改善したが、ビヒクルは
改善しなかった（図７）。
【００３７】以上に基づき、Ｎ−アニソイル−ＧＡＢＡ
又はｐ−アニス酸は、脳血管障害（即ち、脳梗塞及び脳
出血）のみならず脳神経変性（即ち、アルツハイマー
病、パーキンソン病、及び進行性核上性麻痺）並びに多
動症候群（注意欠陥多動性障害）においても観察され
る、概日リズム障害、睡眠障害、注意欠陥障害、及び問
題行動（せん妄及び夜間徘徊）のような様々な精神神経
症状の治療薬として有用であると結論付けることができ
る。更に、各々単独の効果と同様に、Ｎ−アニソイル−
ＧＡＢＡとｐ−アニス酸との組み合わせ効果を充分に期
待することができる。
又はｐ−アニス酸は、脳血管障害（即ち、脳梗塞及び脳
出血）のみならず脳神経変性（即ち、アルツハイマー
病、パーキンソン病、及び進行性核上性麻痺）並びに多
動症候群（注意欠陥多動性障害）においても観察され
る、概日リズム障害、睡眠障害、注意欠陥障害、及び問
題行動（せん妄及び夜間徘徊）のような様々な精神神経
症状の治療薬として有用であると結論付けることができ
る。更に、各々単独の効果と同様に、Ｎ−アニソイル−
ＧＡＢＡとｐ−アニス酸との組み合わせ効果を充分に期
待することができる。
【００３８】実施例４医薬組成物の調製 以下に記載する薬学的に許容される製剤は、適当な実施
例であって、決して本発明の医薬組成物を制限するもの
と見なされるべきではない。
例であって、決して本発明の医薬組成物を制限するもの
と見なされるべきではない。
【００３９】４．１ Ｎ−アニソイル−ＧＡＢＡを含む
錠剤の調製 １００mgのＮ−アニソイル−ＧＡＢＡを含む錠剤を、以
下の（１錠当たりの）組成を用いて以下の方法により調
製した。
錠剤の調製 １００mgのＮ−アニソイル−ＧＡＢＡを含む錠剤を、以
下の（１錠当たりの）組成を用いて以下の方法により調
製した。
【００４０】 組成Ａ： Ｎ−アニソイル−ＧＡＢＡ １００mg 乳糖 ２０mg コリドン（Kollidon）ＣＬ（ＢＡＳＦ） １５mg トウモロコシデンプン ３０mg アビセル（Avicel）ＰＨ１０１（AsahiChemical Co. Ltd.） ５０mg
【００４１】 組成Ｂ： ポリビニルピロリジノンＫ−９０ ５mg 軽（light）無水ケイ酸 １８mg ステアリン酸マグネシウム ２mg 計 ２４０mg
【００４２】ポリビニルピロリジノンＫ−９０の８％水
溶液中で前記の組成Ａの混合物を練合した。６０℃で乾
燥させた後、組成Ｂをそれらと混合した。その混合物
を、重量２４０mg、直径８mmの丸型錠剤へと打錠した。
溶液中で前記の組成Ａの混合物を練合した。６０℃で乾
燥させた後、組成Ｂをそれらと混合した。その混合物
を、重量２４０mg、直径８mmの丸型錠剤へと打錠した。
【００４３】４．２ ｐ−アニス酸を含む錠剤の調製 １００mgのｐ−アニス酸を含む錠剤を、以下の（１錠当
たりの）組成を用いて以下の方法により調製した。
たりの）組成を用いて以下の方法により調製した。
【００４４】 組成Ａ： ｐ−アニス酸 １００mg 乳糖 ２０mg コリドンＣＬ（ＢＡＳＦ） １５mg トウモロコシデンプン ３０mg アビセルＰＨ１０１（AsahiChemical Co. Ltd.） ５０mg
【００４５】 組成Ｂ： ポリビニルピロリジノンＫ−９０ ５mg 軽無水ケイ酸 １８mg ステアリン酸マグネシウム ２mg 計 ２４０mg
【００４６】ポリビニルピロリジノンＫ−９０の８％水
性溶液中で前記の組成Ａの混合物を練合した。６０℃で
乾燥させた後、組成Ｂをそれらと混合した。その混合物
を、重量２４０mg、直径８mmの丸型錠剤へと打錠した。
性溶液中で前記の組成Ａの混合物を練合した。６０℃で
乾燥させた後、組成Ｂをそれらと混合した。その混合物
を、重量２４０mg、直径８mmの丸型錠剤へと打錠した。
【００４７】４．３ Ｎ−アニソイル−ＧＡＢＡを含む
カプセル剤の調製 １００mgのＮ−アニソイル−ＧＡＢＡを含むカプセル剤
を、以下の（１カプセル当たりの）組成を用いて以下の
方法により調製した。
カプセル剤の調製 １００mgのＮ−アニソイル−ＧＡＢＡを含むカプセル剤
を、以下の（１カプセル当たりの）組成を用いて以下の
方法により調製した。
【００４８】組成Ａ ： Ｎ−アニソイル−ＧＡＢＡ １００mg 乳糖 ２０mg コリドンＣＬ（ＢＡＳＦ） ２mg トウモロコシデンプン ５３mg
【００４９】 組成Ｂ： ポリビニルピロリジノンＫ−９０ ５mg アビセルＰＨ１０１（AsahiChemical Co. Ltd.） １８mg ステアリン酸マグネシウム ２mg 計 ２００mg
【００５０】ポリビニルピロリジノンＫ−９０の８％水
溶液中で前記の組成Ａの混合物を練合した。６０℃で乾
燥させた後、組成Ｂをそれらと混合した。その混合物
を、No.３ゼラチンカプセルに充填し、２００mgを含む
カプセル剤を得た。
溶液中で前記の組成Ａの混合物を練合した。６０℃で乾
燥させた後、組成Ｂをそれらと混合した。その混合物
を、No.３ゼラチンカプセルに充填し、２００mgを含む
カプセル剤を得た。
【図面の簡単な説明】
【図１】自由に行動できる脳卒中易発症性高血圧自然発
症ラットの視床の網様核におけるＡＣｈ放出に対する効
果を示す。
症ラットの視床の網様核におけるＡＣｈ放出に対する効
果を示す。
【図２】自由に行動できるＳＨＲＳＰの背側海馬におけ
るＡＣｈ放出に対する効果を示す。
るＡＣｈ放出に対する効果を示す。
【図３】自由に行動できるＳＨＲＳＰの大脳皮質前頭前
野におけるＡＣｈ放出に対する効果を示す。
野におけるＡＣｈ放出に対する効果を示す。
【図４】若齢ラット及び老齢ラットにおける概日運動活
性リズム及び食餌期待行動活性を示す。
性リズム及び食餌期待行動活性を示す。
【図５】老齢ラットにおける概日運動及び食餌期待行動
活性リズムに対する効果を示す。
活性リズムに対する効果を示す。
【図６】ＳＨＲＳＰ及び同週齢のウイスター・キョウト
・ラットにおけるＲＥＭＳ、ＮＲＥＭＳ、及び脳温度の
日中及び夜間の変化を示す。
・ラットにおけるＲＥＭＳ、ＮＲＥＭＳ、及び脳温度の
日中及び夜間の変化を示す。
【図７】ＳＨＲＳＰにおけるＲＥＭＳ、ＮＲＥＭＳ、及
び脳温度に対する効果を示す。
び脳温度に対する効果を示す。
【手続補正２】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】全図
【補正方法】変更
【補正内容】
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
フロントページの続き (72)発明者 田中 雄四郎 神奈川県横浜市栄区上郷町262−32−３− 509
Claims (5)
- 【請求項１】 脳内アセチルコリン放出を増強するため
のＮ−アニソイル−ＧＡＢＡ又はｐ−アニス酸を含む医
薬組成物の調製のための、Ｎ−アニソイル−ＧＡＢＡ又
はｐ−アニス酸の使用。 - 【請求項２】 医薬組成物が、日周期リズム障害、睡眠
障害、注意の欠乏障害及び問題行動の処置用である、請
求項１記載の使用。 - 【請求項３】 有効成分としてのＮ−アニソイル−ＧＡ
ＢＡ又はｐ−アニス酸が、１日当たり成人１人当たり１
〜３００mg/kgの単位用量で存在する、請求項１又は２
記載の使用。 - 【請求項４】 有効成分としてＮ−アニソイル−ＧＡＢ
Ａ又はｐ−アニス酸及び治療上不活性な担体を含む、脳
内アセチルコリン放出を増強するための医薬組成物。 - 【請求項５】 日周期リズム障害、睡眠障害、注意の欠
乏障害及び問題行動の処置用の、請求項４記載の医薬組
成物。
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