ITMI20000914A1 - Agente per fare aumentare la cessione di acetilcolina cerebrale - Google Patents
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Description
DESCRIZIONE dell'invenzione industriale
La presente invenzione riguarda l'impiego di acido N-anisoil-y-amminobutirrico (N-anisoil-GABA) oppure dell'acido p-anisico, sotto forma di una composizione farmaceutica che fa aumentare la cessione della acetilcolina {ACh) nel cervello. In particolare, l'invenzione riguarda una composizione farmaceutica adatta per i disturbi del ritmo circadiano, disturbi del sonno, disturbi provocati da deficit di attenzione e comportamenti problematici.
E' diventato ben noto che ACh è un neurotrasmettore classico importante. I principali percorsi colinergici esistono nel nucleo reticolare mesopontinico del talamo, nel setto dell'ippocampo e nel nucleo basale del prosencefalo-neocorteccia in cervelli di mammiferi [Neuroscience, 10, 1185-1201 (1983)]. Si è pensato che questi percorsi colinergici abbiano un ruolo funzionale fondamentale nella induzione e nel mantenimento del sonno con movimento rapido degli occhi (REMS) e nella regolazione dello stato di vigilanza e di attenzione, nell'apprendimento e nella memoria e nella motivazione [Journal of Neuroscience, 10, 2541-2559 (1990); Brain Research Review, 1_9, 298-318 (1994)]. D'altra parte, l'attività neuronaie colinergica centrale era diminuita in pazienti affetti da degenerazione dei neuroni (ossia morbo di Alzheimer, morbo di Parkinson e paralisi sopranucleare progressiva) [Lancet, 2, NO. 8000, 1403 (1976); Journal of Neurological Neurosurgical Psychiatry, 5_1, 540-543 (1988)] e affetti da malattie cerebrovascolari [Dementia, 5, 163-167 (1994); Journal of Neural Transmission 103, 1211-1220 (1996)]. E' stato proposto che il deficit e/o la disfunzione colinergici sono associati con diversi sintomi neuropsichiatrici, come demenza, disturbi del sonno, scarsa vigilanza, deficit di attenzione e comportamenti problematici come delirio e vaneggiamento notturno.
Il l-p-anisoil-2-pirrolidinone (aniracetam, brevetti europei N. 5143 e 44088), una sostanza che migliora le funzioni cerebrali è stato usato per il trattamento di disturbi emozionali (ansia/irritazione e stati depressivi) che compaiono in successione dopo l'infarto cerebrale [Igaku No Ayumi, 156, No. 2, 143-187 (1991); Geriatrie Medicine, _36, 1513-1520 (1998)]- Sebbene sia stato riferito che il farmaco attiva i sistemi colinergici centrali, rimane non chiaro quale sostanza (quali sostanze), ivi compresi i suoi metaboliti effettivamente sia responsabile dell'attivazione colinergica da parte del 1-panisoil-2-pirrolidinone somministrato per via orale [Drug Investigation, 5, 1-108 (1993)]. Inoltre, le attività biologiche di N-anisoil-GABA e dell'acido panisico che sono i principali metaboliti in vivo del l-p-anisoil-2-pirrolidinone non sono state ben chiarite .
Nel frattempo, è iniziato il trattamento per le malattie descritte sopra, facendo aumentare i livelli di ACh centrali con inibitori della ACh-esterasi. Poiché la ACh-esterasi è ampiamente distribuita non soltanto nel cervello, ma anche nei tessuti periferici, gli effetti collaterali periferici provocati dalla scarsa penetrazione degli inibitori di AChesterasi attraverso la barriera sangue-cervello possono produrre gravi problemi per questi inibitori dell'enzima come farmaco. Quindi, il problema da risolvere da parte della presente invenzione era quello di mettere a disposizione composti affidabili che siano in grado di fare aumentare in modo sicuro i livelli di ACh centrali.
Si è ora trovato sorprendentemente, che N-anisoil-GABA e acido p-anisico fanno aumentare ciascuno la cessione di ACh cerebrale nel cervello.
Così, la presente invenzione riguarda l'impiego di N-anisoil-GABA oppure di acido p-anisico, preferibilmente sotto forma di una composizione farmaceutica, per fare aumentare la cessione di ACh nel cervello di mammiferi, preferibilmente degli esseri umani. Questi composti e le composizioni farmaceutiche che contengono N-anisoil-GABA oppure acido p-anisico sono particolarmente utili per il trattamento di disturbi del ritmo circadiano, disturbi del sonno, disturbi dovuti a deficit di attenzione e comportamenti problematici .
L'invenzione riguarda composizioni farmaceutiche per fare aumentare la cessione di acetilcolina cerebrale che contengono N-anisoil-GABA oppure acido panisico come ingrediente efficace per il trattamento dei disturbi indicati sopra.
L'invenzione inoltre riguarda metodi di impiego di N-anisoil-GABA oppure dell'acido p-anisico per fare aumentare la cessione di ACh nel cervello, in particolare per il trattamento di disturbi del ritmo circadiano, disturbi del sonno, disturbi dovuti a deficit di attenzione e comportamenti problematici.
La presente invenzione viene spiegata dettagliatamente di seguito. La descrizione e gli esempi riportati di seguito favoriscono la comprensione dell'invenzione ma non devono venire considerati in alcun modo come limitativi dell'invenzione. I risultati ottenuti negli esempi sono documentati dalle figure allegate. Una breve descrizione di queste figure viene riportata di seguito:
Figura 1: effetti di aniracetam (A), del 2-pirrolidinone, dell'acido p-anisico e del N-anisoil-GABA (B) sulla cessione di ACh nel nucleo reticolare del talamo di ratti spontaneamente ipertesi con tendenza all'ictus con movimento libero (SHRSP). I composti sono stati perfusi per 20 minuti (linea intera). I dati rappresentano medie ± S.E.M. La cessione di base di ACh era 0,35 ± 0,03 pmoli/20 min. (n = 24) * P< 0,05 in confronto con la sostanza veicolo di controllo.
Figura 2: effetti dell'aniracetam (A), del 2-pirrolidinone, dell'acido p-anisico e del N-anisoil-GABA (B) sulla cessione di ACh nell'ippocampo dorsale di SHRSP liberi di muoversi. I composti sono stati somministrati mediante perfusione per 20 minuti (barra intera). I dati rappresentano medie ± S.E.M. La cessione di base di ACh era 0,63 ± 0,04 pmoli/20 min (n=15).
* P<0,05, ** P<0,01 in confronto con aniracetam.
Figura 3: effetti di aniracetam (A), del 2-pirrolidinone, dell'acido p-anisico (B) e del N-anisoil-GABA (C) sulla cessione di ACh nella corteccia prefrontale di SHRSP liberi di muoversi. I composti sono stati somministrati mediante perfusione per 20 minuti (barra intera). I dati rappresentano le medie ± S.E.M. La cessione di base di ACh era 0,58 ± 0,03 pmoli/20 min (n=24).
* P<0,05, ** P<0,01 in confronto con aniracetam.
Figura 4: ritmo circadiano dell'attività motoria e attività di anticipazione associata con il momento del pasto in ratti giovani e invecchiati. Dopo digiuno per 24 ore (giorno 0), l'alimentazione è stata limitata soltanto ad 1 ora dalle 13:30 per 6 giorni consecutivi (giorni da 1 a 6). Il mangime è stato tolto di nuovo in corrispondenza del giorno 7. I dati mostrano le medie ± S.E.M. dell'attività motoria misurata ogni ora, ottenuti da 7 ratti per gruppo. La colonna punteggiata indica il periodo di alimentazione. Δ: = giorno 1; O: = giorno 6; ·: = giorno 7.
Figura 5: effetto di aniracetam sul ritmo motorio circadiano e sul ritmo di attività di anticipazione associata con il momento del pasto in ratti invecchiati. L'aniracetam è stato somministrato per via orale a ratti immediatamente dopo la fine nel pasto una volta al giorno per 7 giorni consecutivi (giorni da 1 a 7). I dati indicano le medie ± S.E.M. ottenuti da 5 -6 ratti per gruppo. La colonna tratteggiata indica il periodo di alimentazione. 0: = giorno 6;
= giorno 7.
Figura 6: cambiamenti diurni e notturni di REMS, non-REMS (NREMS) e nella temperatura del cervello in SHRSP e di ratti Wistar Kyoto (WKY) adattati all'età. I dati mostrano le medie ± S.E.M. di ciascuna variabile misurata ogni ora.
Figura 7: Effetti di una somministrazione ripetuta di aniracetam su REMS, NREMS e sulla temperatura del cervello in SHRSP. L'aniracetam è stato somministrato per via orale agli animali due volte al giorno (alle 9:00 e alle 20:00) per 5 giorni consecutivi e vengono mostrati i dati dopo il 9° ed il 10° dosaggio .
Sia N-anisoil-GABA che l'acido p-anisico sono composti chimici noti. Il N-anisoil-GABA può venire sintetizzato mediante i metodi descritti nel brevetto spagnolo NO. 84-538772. L'acido p-anisico può venire prodotto mediante i metodi descritti in Journal of American Chemical Society 78, 907-909 (1956) e può venire anche acquistato da Sigma Chem. Soc. (St. Louis, USA), Lancaster Synthesis Ltd. (Lancashire, UK), Wako Pure Chem. Ind. Ltd. (Osaka, Giappone), ecc.
Il N-anisoil-GABA e l'acido p-anisico possono venire usati ciascuno sotto forma di un preparato farmaceuticamente accettabile. Questo preparato può venire ottenuto sotto forma di compresse, compresse rivestite, confezioni, capsule di gelatina rigida, capsule di gelatina morbida e anche sotto forma di soluzioni, emulsioni oppure sospensioni. La formulazione ottenuta può venire somministrata per via orale. Inoltre, questo preparato può essere sotto forma di supposte per una somministrazione intrarettale oppure sotto forma di una forma iniettabile che può venire somministrata per via parenterale.
Quando si preparano preparati solidi per via orale come compresse, compresse rivestite, confezioni oppure capsule di gelatina rigida, N-anisoil-GABA oppure l'acido p-anisico possono venire formulati ciascuno insieme con sostanze-veicolo inorganiche oppure organiche, farmaceuticamente inerti come lattosio, mais oppure amido di mais e loro derivati, talco, acido stearico e sue basi oppure suoi sali, ecc.
Quando si preparano prodotti costituiti da capsule di gelatina morbida oppure rigida, si possono usare opportunamente sostanze-veicolo come per esempio oli, cere, grassi vegetali, oli, gel, polioli semisolidi oppure liquidi, ecc.
Quando si preparano prodotti liquidi e prodotti costituiti da sciroppi, si possono usare opportunamente sostanze-veicolo, per esempio acqua, polioli, saccarosio, zucchero invertito, glucosio, ecc.
Quando si preparano prodotti iniettabili, si possono usare opportunamente sostanze-veicolo, per esempio acqua, alcoli, polioli, gliceroli, oli vegetali, ecc.
Quando si preparano supposte, si possono usare opportunamente sostanze-veicolo, per esempio un olio vegetale, una cera vegetale, oli, gel o polioli liquidi, ecc. Inoltre, questi preparati possono venire usati in combinazione con antisettici, solventi, stabilizzanti, umidificanti, emulsionanti, edulcoranti, basi per fare cambiare la pressione osmotica, sostanze-tampone, 'epiboli' e antiossidanti e inoltre un composto importante dal punto di vista terapeutico.
La via di somministrazione del preparato di cui sopra non viene considerata limitata a queste, però tale via può venire opportunamente fatta variare a seconda delle forme di preparato oppure dell'età, del sesso, dei sintomi dei pazienti, ecc.
La via di somministrazione, il dosaggio ed il numero delle somministrazioni può venire opportunamente fatto variare a seconda dell'età, del peso e dei sintomi del paziente. Nel caso di una somministrazione orale, il dosaggio di solito è compreso tra 1 e 300 mg/kg (preferibilmente tra 3 e 30 mg/kg) per adulto al giorno, e questo dosaggio può venire somministrato in una sola volta oppure in parecchie volte.
Quando N-anisoil-GABA oppure acido p-anisico sono stati somministrati a ratti per via orale, la tossicità acuta (valori di DLso) del N-anisoil-GABA era superiore a 5.000 mg/kg in entrambi i sessi e la tossicità acuta dell'acido p-anisico era rispettivamente 1.813 e 2.124 mg/kg in animali maschi e femmine. Quando entrambi i farmaci sono stati somministrati ripetutamente per via orale a ratti nel corso di un periodo di 4 settimane, non si è osservata tossicità subacuta come mortalità e condizioni anormali nelle analisi ematologiche, ematobiochimiche e di tossicità patologica fino a 600 mg/kg.
Gli effetti dell'aumento della cessione di ACh dovuti a N-anisoil-GABA e all'acido p-anisico e gli effetti di miglioramento di disturbi del ritmo circadiano e di disturbi del sonno ottenuti da 1-panisoil-2-pirrolidinone, vengono illustrati concretamente di seguito.
Esempio 1
Prova del'effetto di aumento della cessione di ACh
Animali in esame: Ratti spontaneamente ipertesi con tendenza all'ictus, maschi (SHRSP) in corrispondenza di un'età di 13 settimane che hanno ricevuto una soluzione di cloruro di sodio all'1% invece di acqua per 5 settimane prima dell'esperimento.
Metodo di prova: I ratti SHRSP sono stati anestetizzati ed una cannula è stata impiantata nel talamo, nell 'ippocampo dorsale e nella corteccia prefrontale. Dopo il risveglio, una sonda di microdialisi concentrica, è stata inserita nella cannula e si è effettuata la perfusione con soluzione normale di Ringer contenente IO'5 M di eserina (SIGMA, St. Louis, USA) in corrispondenza di una portata costante di 2 μΐ/min in uno stato di movimento libero. N-anisoil-GABA oppure acido p-anisico sono stati sciolti nella soluzione di Ringer in concentrazioni finali di IO-7, IO'6 e IO-5 M, e ciascun farmaco è stato somministrato mediante perfusione per 20 minuti attraverso la medesima sonda. I liquidi ottenuti mediante dialisi ogni 20 minuti sono stati raccolti e iniettati in un sistema di cromatografia in fase liquida ad alta pressione per determinare quantitativamente i livelli di ACh extracellulari. La cessione di ACh è stata espressa come cambiamento percentuale rispetto alla media di tre campioni stabili consecutivi raccolti prima della perfusione del farmaco .
Risultati delia prova: Il N-anisoil-GABA ha aumentato la cessione di ACh rispettivamente del 32% , del 48% e del 70% e l ' acido p-anisico l' ha aumentata del 22% , del 51% e del 61% rispettivamente nel talamo { figura 1 ) , nell ' ippocampo dorsale ( figura 2 ) e nella corteccia prefrontale { figura 3 ) . Al contrario, in una qualsiasi delle regioni cerebrali non si è osservato alcun effetto del l-p-anisoil-2-pirrolidinone . Quindi , si è ammesso che N-anisoil-GABA e acido p-anisico sono le sostanze attive che contribuiscono alla attivazione di neuroni colinergici centrali {aumento della cessione di ACh) come metaboliti principali del 1-panisoil-2-pìrrolidinone .
Esempio 2
Prova dell’effetto di miglioramento del ritmo circadiano compromesso
Animali in esame: Ratti Wistar maschi con un' età di 9 settimane (gruppo di ratti giovani ) e con un ' età di circa 30 mesi (gruppo di ratti vecchi ) .
Metodo sperimentale: Gli animali sono stati alloggiati singolarmente e avevano libero accesso al mangime e all ' acqua . Dopo un digiuno di 24 ore (giorno 0) , l' alimentazione è stata limitata soltanto ad 1 ora/ giorno dalle 13:30 per 6 giorni consecutivi. Il mangime è stato di nuovo tolto in corrispondenza del giorno 7 e si è analizzata l'attività di anticipazione circadiana motivata dall'alimento. Il 1-p-anisoil-2-pirrolidinone in corrispondenza di 30 e 100 mg/k.g oppure la sostanza veicolo sono stati somministrati per via orale immediatamente dopo il tempo del pasto una volta al giorno per 7 giorni consecutivi. L'attività motoria spontanea è stata misurata in ciascuna gabbia.
Risultati del'esperimento: In ratti invecchiati, l'attività di anticipazione motivata dall'alimento in corrispondenza del giorno 7 era notevolmente diminuita in confronto a quella dei ratti giovani {figura 4), il·che suggerisce una anormalità nella regolazione del ritmo circadiano ed una mancanza di capacità di osservare i tempi con l'invecchiamento. La somministrazione per via orale ripetuta di l-p-anisoil-2-pirrolidinone però non della sostanza veicolo, ha migliorato in modo significativo l'attività di anticipazione compromessa in ratti invecchiati (figura 5).
Esempio 3
Esperimento dell’effetto di miglioramento del ciclo del sonno disturbato Animali in esame: SHRSP maschi con un' età di 13 settimane che hanno ricevuto una soluzione di cloruro di sodio all'1% invece di acqua per 5 settimane e ratti Wistar Kyoto (WKY) aventi la medesima età.
Metodo sperimentale: Gli animali sono stati anestetizzati ed elettrodi per l'elettroencefalogramma (EEG) ed un sensore per la temperatura del cervello sono stati impiantati nella corteccia cerebrale e gli elettrodi per un elettromiogramma (EMG) sono stati impiantati nel muscolo cervicale posteriore. Tutte le variabili sono state registrate in modo continuo per 7 giorni e gli stati di comportamento di ratti sono stati classificati come insonnia, REMS, NREMS analizzando l'ampiezza e la frequenza delle onde del EEG e del EMG. Il l-p-anisoil-2-pirrolidinone in corrispondenza di 15 mg/kg oppure la sostanza veicolo sono stati somministrati per via orale due volte al giorno (al mattino e alla sera) per 5 giorni consecutivi.
Risultatidell’esperimento: In confronto con i topi di controllo WKY, i topo SHRSP hanno presentato una diminuzione nel REMS durante il periodo di luce (periodo di sonno), ed un aumento nel NREMS ed una diminuzione nella temperatura del cervello durante il periodo di buio (periodo attivo), il che sta ad indicare un disturbo del ritmo sonno-veglia (figura 6). La somministrazione per via orale ripetuta di l-p-anisoil-2-pirrolidinone, però non della sostanza veicolo ha migliorato il REMS diurno ridotto in ratti SHRSP (figura 7).
In base a quanto indicato sopra, si può concludere che N-anisoil~GABA oppure acido p-anisico sono utili come rimedio per diversi sintomi neuropsichiatrici come disturbo del ritmo circadiano, disturbi del sonno, disturbo da deficit di attenzione e comportamenti problematici (delirio e vaneggiamento notturno) che vengono osservati non soltanto nelle malattie cerebrovascolari (ossia infarto ed emorragia cerebrale) ma anche nella degenerazione dei neuroni (ossia morbo di Alzheimer, morbo di Parkinson e paralisi sopranucleare progressiva) e sindrome ipercinetica (malattia di iperattività da deficit di attenzione). Inoltre, ci si può aspettare in modo sufficiente che l'effetto combinato del N-anisoil-GABA e dell'acido p-anisico sia altrettanto buono come quello di ciascun singolo effetto.
Esempio 4
Preparazione di composizioni farmaceutiche
I preparati farmaceuticamente accettabili come riportati di seguito sono unicamente adatti esempi e non devono venire considerati nel senso di limitare le composizioni farmaceutiche della presente invenzione in alcun modo.
4.1. Preparazione di una compressa che contiene N-anisoil-GABA Si prepara una compressa che contiene 100 mg di N-anisoil-GABA mediante il seguente metodo, usando le seguenti composizioni (per compressa)
Composizione A:
N-anisoil-GABA 100 mg Lattosio 20 mg Kollidon CL (BASF) 15 mg Amido di mais 30 mg Avicel PH 101 (Asahi Chemical Co., Ltd) 50 mg
Composizione B:
Polivinilpirrolidinone K-90 5 mg Acido silicico anidro leggero 18 mg Stearato di magnesio 2 mg Totale 240 mg Una miscela della composizione A descritta sopra viene impastata in una soluzione acquosa all'8% del polivinilpirrolidinone K-90. Dopo essiccamento a 60°C, si è mescolata la composizione B. La miscela viene sottoposta a lavorazione ottenendo una compressa circolare con un peso di 240 mg e avente un diametro di 8 mm.
4.2. Preparazione di una compressa contenente acido p-anisim
Si prepara una compressa contenente 100 mg di acido p-anisico mediante il seguente metodo impiegando le seguenti composizioni (per compressa ) .
Composizione A:
Acido p-anisico 100 mg Lattosio 20 mg Kollidon CL (BASF) 15 mg Amido di mais 30 mg Avicel PH 101 (Asahi Chemical Co . , Ltd) 50 mg
Composizione B :
Polivinilpirrolidinone K-90 5 mg Acido silicico anidro leggero 18 mg Stearato di magnesio 2 mg Totale 240 mg Una miscela della composizione A descritta sopra viene impastata in una soluzione acquosa all ' 8% del polivinilpirrolidinone K-90. Dopo essiccamento a 60° C, si mescola la composizione B . La miscela viene lavorata per ottenere una compressa circolare con un peso di 240 mg e avente un diametro di 8 mm .
4.3. Preparazione di una capsula contenente N-anisoil-GABA
Si prepara una capsula contenente 100 mg di N-anisoil-GABA mediante il seguente metodo usando le seguenti composizioni (per capsula ) .
Composizione A:
N-anisoil-GABA 100 mg Lattosio 20 mg Kollidon CL (BASF) 2 mg Amido di mais 53 mg
Composizione B:
Polivinilpirrolidinone K-90 5 mg Avicel PH 101 (AsahiChemical Co., Ltd.) 18 mg Stearato di magnesio 2 mg Totale 200 mg Una miscela della composizione A descritta sopra viene impastata in una soluzione acquosa all'8% di polivinilpirrolidinone K-90. Dopo essiccamento a 60°C, si mescola la composizione B. La miscela viene introdotta in una capsula di gelatina NO. 3 ottenendo una capsula che contiene 200 mg.
Claims (7)
- RIVENDICAZIONI 1. Impiego di N-anisoil-GABA oppure dell'acido p-anisico per la preparazione di una composizione farmaceutica che contiene N-anisoil-GABA oppure acido p-anisico per fare aumentare la cessione di acetilcolina cerebrale.
- 2. Impiego secondo la rivendicazione 1, in cui la composizione farmaceutica è adatta per il trattamento di disturbi del ritmo circadiano, disturbi del sonno, disturbi da deficit di attenzione e comportamenti problematici-
- 3. Impiego secondo la rivendicazione 1 oppure la rivendicazione 2, in cui N-anisoil-GABA oppure acido p-anisico come sostanza attiva è presente in un dosaggio unitario compreso tra 1 e 300 mg/kg per adulto al giorno.
- 4. Una composizione farmaceutica per fare aumentare la cessione di acetilcolina cerebrale che contiene N-anisoil-GABA oppure acido p-anisico come ingrediente efficace ed una sostanza-veicolo terapeuticamente inerte.
- 5. La composizione farmaceutica come rivendicata nella rivendicazione 4 per il trattamento di disturbi del ritmo circadiano, di disturbi del sonno, disturbi da deficit di attenzione e comportamenti problematiCI.
- 6. La composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 4 oppure la rivendicazione 5, in cui l'ingrediente attivo ossia N-anisoil-GABA oppure acido p-anisxco viene somministrato in un dosaggio compreso tra 1 e 300 mg/kg per adulto al giorno.
- 7. L'invenzione come qui in precedenza descritta.
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