AT408836B - Verwendung von n-anisoyl-gamma-aminobuttersäure oder p-anissäure zur herstellung einer pharmazeutischen zusammensetzung - Google Patents
Verwendung von n-anisoyl-gamma-aminobuttersäure oder p-anissäure zur herstellung einer pharmazeutischen zusammensetzung Download PDFInfo
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Description
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Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von N-Anisoyl-y-aminobuttersäure (N-Anisoyl-GABA) oder p-Anissäure als eine die Freisetzung von Acetylcholin (ACh) im Gehirn erhöhende pharmazeutische Zusammensetzung. insbesondere betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung gegen Zirkadian-Rhythmus-Störungen, Schlafstörungen, Aufmerksamkeitsdefizitsyndrom und problematisches Verhalten.
ACh ist bekanntlich ein wichtiger klassischer Neurotransmitter. Die hauptsächlichen cholinergen Bahnen liegen bei Säugergehirnen im mesopontinischen retikulären Kern-Thalamus, SeptumHippocampus und basalem Kern-Neocortex des Vorderhirns [Neuroscience, 10,1185-1201 (1983) ]. Von diesen cholinergen Bahnen wurde angenommen, dass sie bei der Induzierung und Beibehaltung des Rapid-eye-movement-Schlafs (REMS) und bei der Regulierung von Schlaflosigkeit und Aufmerksamkeit, Lernen und Behalten und der Motivierung eine funktionelle Schlüsselrolle spielen [Journal of Neuroscience, 10,2541-2559 (1990) ; Brain Research Review, 19,298-318 (1994) ].
Andererseits wurde die zentrale cholinerge neuronale Aktivität bei Patienten mit neuronaler Degeneration (das heisst Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit und fortschreitender supranuklearer Paralyse) [Lancet, 2, Nr. 8000, 1403 (1976); Journal of Neurological Neurosurgical Psychiatry, 51, 540-543 (1988)] und mit cerebrovaskulären Erkrankungen [Dementia, 5, 163-167 (1994) ; Journal of Neural Transmission, 103, 1211-1220 (1996) ] gesenkt. Es wurde angenommen, dass das cholinerge Defizit und/oder die cholinerge Dysfunktion mit verschiedenen neuropsychiatrischen Symptomen, wie Demenz, Schlafstörung, langsame Schlaflosigkeit, Aufmerksamkeitsdefizit und problematisches Verhalten, einschliesslich Delirium und Nachtwandeln, verbunden sind.
1-p-Anisoyl-2-pyrrolidinon (Aniracetam, EP 005 143 B und 044 088 B), ein Verbesserer der Hirnfunktion, wurde für die Behandlung von emotionalen Störungen (Angst/Reizung und depressive Stimmungen) verwendet, die nach einem Schlaganfall als Folgezustand auftreten [Igaku No Ayumi, 156, Nr. 2, 143-187 (1991); Geriatric Medicine, 36, 1513-1520 (1998)]. Obwohl mitgeteilt wurde, dass das Arzneimittel die zentralen cholinergen Systeme aktiviert, bleibt es unklar, welcher/ welche Substanz (en), einschliesslich ihrer Metaboliten, für die cholinerge Aktivierung durch oral verabreichtes 1-p-Anisoyl-2-pyrrolidinon eigentlich verantwortlich ist [Drug Investigation, 5, 1-108 (1993) ].
Des weiteren sind die biologischen Aktivitäten von N-Anisoyl-GABA und p-Anissäure, die in vivo die hauptsächlichen Metaboliten von 1-p-Anisoyl-2-pyrrolidinon darstellen, nicht hinreichend aufgeklärt.
Seit einiger Zeit hat man mit der Behandlung der vorstehend beschriebenen Erkrankungen durch Erhöhung von zentralen ACh-Spiegeln mit ACh-Esterase-Inhibitoren begonnen. Weil AChEsterase nicht nur im Gehirn, sondern ebenfalls in den peripheren Geweben stark verbreitet ist, können die peripheren Nebenwirkungen, die durch den schlechten Durchtritt der ACh-EsteraseInhibitoren durch die Blut-Hirn-Schranke verursacht werden, starke Probleme für diese als Arzneimittel eingesetzten Enzyminhibitoren aufwerfen. Folglich bestand die durch die vorliegende Erfindung zu lösende Aufgabe in der Bereitstellung erfolgversprechender Verbindungen, die in sicherer Weise die zentralen ACh-Spiegel erhöhen können.
Es wurde nun gefunden, dass überraschenderweise N-Anisoyl-GABA und p-Anissäure jeweils die cerebrale ACh-Freisetzung im Gehirn erhöhen.
Somit betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von N-Anisoyl-GABA oder p-Anissäure, vorzugsweise in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung, zur Erhöhung der AChFreisetzung im Gehirn von Säugern, vorzugsweise Menschen. Diese Verbindungen und pharmazeutischen Zusammensetzungen, die N-Anisoyl-GABA oder p-Anissäure umfassen, sind besonders für die Behandlung von Zirkadian-Rhythmus-Störungen, Schlafstörungen, Aufmerksamkeitsdefizitsyndrom und problematischem Verhalten verwendbar.
Die Erfindung betrifft ebenfalls pharmazeutische Zusammensetzungen zur Erhöhung der cerebralen Acetylcholinfreisetzung, die N-Anisoyl-GABA oder p-Anissäure als Wirkstoff für die Behandlung der vorstehenden Erkrankungen umfassen.
Die Erfindung betrifft auch die Verfahren zur Verwendung von N-Anisoyl-GABA oder p-Anissäure zur Erhöhung der ACh-Freisetzung im Gehirn, insbesondere zur Behandlung von ZirkadianRhythmus-Storungen, Schlafstörungen, Aufmerksamkeitsdefizitsyndrom und problematischem Verhalten
Die vorliegende Erfindung wird nachstehend genauer erläutert. Die Beschreibung und die Beispiele, die nachstehend bereitgestellt werden, unterstützen beim Verstehen der Erfindung, sollten
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jedoch keinesfalls als die Erfindung in irgendeiner Weise begrenzend angesehen werden. Die in den Beispielen erhaltenen Ergebnisse werden durch die beigefügten Figuren dokumentiert.
Eine kurze Beschreibung dieser Figuren erfolgt nachstehend : Figur 1 : von Aniracetam (A), 2-Pyrrolidinon, p-Anissäure und N-Anisoyl-GABA (B) auf die Freisetzung von ACh in dem retikulären Kern des Thalamus von sich frei bewegenden, für Schlaganfall anfälligen, spontan hypertensiven Ratten (SHRSP). Die Verbindungen wurden 20 Minuten (Vollbalken) perfundiert. Die Da- ten geben Mittelwerte S. E.M. (mittlerer Standardfehler) wieder. Die basale ACh-
Freisetzung betrug 0,35 ¯ 0,03 pMol/20 Minuten (n=24).
* P < 0,05, verglichen mit der Trägerkontrolle.
Figur 2 : von Aniracetam (A), 2-Pyrrolidinon, p-Anissäure und N-Anisoyl-GABA (B) auf die ACh-Freisetzung des dorsalen Hippocampus von sich frei bewegenden
SHRSP. Die Verbindungen wurden 20 Minuten (Vollbalken) perfundiert. Die Daten geben Mittelwerte S. E.M. wieder. Die basale ACh-Freisetzung betrug 0,63 ¯
0,04 pMol/20 Minuten (n=15).
* P < 0,05, ** P < 0,01, verglichen mit Aniracetam.
Figur 3 : von Aniracetam (A), 2-Pyrrolidinon, p-Anissäure (B) und N-Anisoyl-
GABA (C) auf die ACh-Freisetzung im prefrontalen Cortex von sich frei bewegen- den SHRSP. Die Verbindungen wurden 20 Minuten (Vollbalken) perfundiert. Die
Daten geben Mittelwerte S. E.M. wieder. Die basale ACh-Freisetzung betrug 0,58 0,03 pMol/20 Minuten (n=24).
* P < 0,05, ** P < 0,01, verglichen mit Aniracetam.
Figur 4: Zirkadian-motorischer Aktitivitätsrhythmus und Fütterungszeit-bedingte antizipatori- sche Aktivität bei jungen und alten Ratten. Nach 24 Stunden Fasten (Tag 0) wurde das Füttern auf nur 1 Stunde von 13. 30 Uhr für 6 aufeinanderfolgende Tage (Tag 1 bis 6) begrenzt. Die Nahrung wurde am Tag 7 wiederum zurückgehalten. Die Da- ten zeigen Mittelwerte S. E.M. motorischer Aktivität, jeweils 1 Stunde gemessen, erhalten von 7 Ratten pro Gruppe. Die gestrichelte Säule weist den Fütterungszeit- raum aus.
A: = Tag -1; o: = Tag 6; #: = Tag 7
Figur 5: Wirkungen von Aniracetam auf Zirkadian-motonsche und Fütterungszeit-bedingte antizipatorische Aktivitätsrhythmen bei alten Ratten. Aniracetam wurde oral an Rat- ten, unmittelbar nach Beendigung der Fütterung, einmal täglich für 7 aufeinander- folgende Tage (Tage 1 bis 7) gegeben. Die Daten zeigen Mittelwerte S. E.M., er- halten von 5 - 6 Ratten pro Gruppe. Die gestrichelte Säule weist den Fütterungs- zeitraum aus. o: = Tag 6; #: = Tag 7
Figur 6. Tägliche und nächtliche Änderungen von REMS, Nicht-REMS (NREMS) und Hirn- temperatur bei SHRSP und vom Alter her passenden Wistar Kyoto-Ratten (WKY).
Die Daten zeigen Mittelwerte S. E.M. von jeder Variable, die jede Stunde gemes- sen wurde.
Figur 7 : von wiederholter Verabreichung von Aniracetam auf REMS, NREMS und Hirntemperatur bei SHRSP. Aniracetam wurde oral zweimal täglich (9. 00 Uhr und 20. 00 Uhr) für 5 aufeinanderfolgende Tage verabreicht und die Daten nach den 9. und 10. Dosierungen werden gezeigt.
Sowohl N-Anisoyl-GABA als auch p-Anissäure sind bekannte chemische Verbindungen. N-Anisoyl-GABA kann durch die Verfahren, die in der ES 8601879 A beschrieben werden, synthetisiert werden. p-Anissäure kann durch die in The Journal of American Chemical Society 78,907-909 (1956) beschriebenen Verfahren hergestellt werden und ebenfalls von Sigma Chem. Co. (St. Louis, USA), Lancaster Synthesis Ltd. (Lancashire, GB), Wako Pure Chem. Ind. Ltd. (Osaka, Japan), usw. bezogen werden.
N-Anisoyl-GABA und p-Anissäure werden jeweils in Form einer pharmazeutisch verträglichen Zubereitung verwendet. Diese Zubereitung kann zu Tabletten, beschichteten Tabletten, Arzneimittel enthaltenden Süssigkeiten, Hartgelatinekapseln, Weichgelatinekapseln sowie zu einer Losung, Emulsion oder Suspension formuliert werden. Die erhaltene Formulierung kann oral verabreicht
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werden. Ausserdem kann diese Zubereitung zu Suppositorien zur intrarektalen Verabreichung oder zu einer injizierbarer Form, die parenteral verabreicht werden kann, formuliert werden.
Wenn perorale feste Zubereitungen, wie Tabletten, beschichtete Tabletten, Arzneimittel-enthaltende Süssigkeiten oder Hartgelatinekapseln, formuliert werden, können N-Anisoyl-GABA oder pAnissäure jeweils zusammen mit pharmazeutisch inerten anorganischen oder organischen Trägern, wie Lactose, Mais- oder Getreidestärke und deren Derivate, Talkum, Stearinsäure und deren Basen oder Salze usw., formuliert werden.
Wenn Weich- oder Hartgelatinekapselprodukte formuliert werden, können beispielsweise Pflanzenöle, Wachse, Fette, Öle, Gele, halbfeste oder flüssige Polyole, usw. verwendet werden.
Wenn flüssige oder Sirupprodukte formuliert werden, können geeignete Träger, z. B. Wasser, Polyole, Saccharose, Invertzucker, Glucose, usw. verwendet werden.
Wenn injizierbare Produkte formuliert werden, können geeignete Träger, z. B. Wasser, Alkohole, Polyole, Glycerine, Pflanzenöle, usw. angewendet werden.
Wenn Suppositorien formuliert werden, können geeignete Träger, z.B. Pflanzenöl, Wachs, Öle, Gele oder flüssige Polyole usw., angewendet werden. Des weiteren können diese Zubereitungen in Kombination mit Antiseptika, Lösungsmitteln, Stabilisatoren, Feuchthaltemitteln, Emulgatoren, Süssungsmitteln, Grundlagen zur Änderung des osmotischen Drucks, Puffer, Epiboly und Antioxidationsmittel und darüber hinaus einer therapeutisch wichtigen Verbindung angewendet werden.
Der Verabreichungsweg der vorstehenden Zubereitung wird nicht als darauf begrenzt angesehen, kann jedoch, in Abhängigkeit von Zubereitungsformen oder Alter, Geschlecht, den Symptomen des Patienten, usw., hinreichend variiert werden.
Der Verabreichungsweg, die Dosierung und die Anzahl der Verabreichungen können in Abhängigkeit von dem Alter, dem Gewicht und den Symptomen des Patienten hinreichend variiert werden. Im Fall der oralen Verabreichung beträgt die Dosierung gewöhnlich 1 bis 300 mg/kg (vorzugsweise 3 bis 30 mg/kg) pro Erwachsenen pro Tag und diese Dosierung kann in einer bis einigen Portionen verabreicht werden.
Wenn N-Anisoyl-GABA oder p-Anissäure oral an Ratten verabreicht wurde, betrug die akute Toxizität (LDso-Werte) von N-Anisoyl-GABA nicht mehr als 5 000 mg/kg für beide Geschlechter und jene von p-Anissäure betrug 1 813 und 2 124 mg/kg für männliche bzw. weibliche Tiere. Wenn beide Arzneimittel wiederholt über einen Zeitraum von 4 Wochen an Ratten verabreicht wurden, wurde keine subakute Toxizität, wie Letalität und Abnormalität bei hämatologischen, hämatobiochemischen und toxipathologischen Tests bis zu 600 mg/kg beobachtet.
Die die Freisetzung von ACh erhöhenden Wirkungen von N-Anisoyl-GABA und p-Anissäure und die bessernden Wirkungen bei Zirkadian-Rhythmus-Störung und Schlafstörung durch 1-p- Anisoyl-2-pyrrolidinon werden nachstehend genauer erläutert.
Beispiel 1
Test zur erhöhenden Wirkung von ACh-Freisetzuna
Testtiere : Männliche Schlaganfall-empfindliche, spontan hypertensive Ratten (SHRSP) mit einem Alter von 13 Wochen, die 5 Wochen vor dem Versuch eine 1%ige NaCI-Lösung anstelle von Wasser erhalten hatten
Testverfahren : SHRSP wurden anästhesiert und eine Führungskanüle wurde in den Thalamus, dorsalen Hippocampus und prefrontalen Cortex implantiert. Nach der Erholung wurde eine konzentrische Mikrodialysesonde in die Hauptkanüle eingeführt und Ringer-Normal-Lösung, die 10-5 M Eserin (SIGMA, St. Louis, USA) enthielt, bei einer konstanten Fliessgeschwindigkeit von 2 l/min unter sich frei bewegendem Zustand perfundiert.
N-Anisoyl-GABA oder p-Anissäure wurden zu Endkonzentrationen von 10-7, 10-6 und 10-5 M in der Ringer-Lösung gelöst und jeder Arzneistoff wurde 20 Minuten durch die gleiche Sonde perfundiert. Die Dialysate wurden alle 20 Minuten gesammelt und in das Hochdruck-Flüssigchromatographie-System eingespritzt, um die extrazellulären ACh-Spiegel zu quantifizieren. Die ACh-Freisetzung wurde als Prozent Änderung gegenüber dem Durchschnitt von drei aufeinanderfolgenden stabilen Proben, die vor der Arzneistoffperfusion gesammelt wurden, ausgedrückt.
TesterQebnisse: N-Anisoyl-GABA erhöhte die Freisetzung von ACh um 32%, 48% und 70% und p-Anissäure erhöhte sie um 22%, 51 % und 61% im Thalamus (Fig. 1), im dorsalen Hippocampus (Fig. 2) bzw. prefrontalen Cortex (Fig. 3). Im Gegensatz dazu wurde die Wirkung von 1-p-
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Anisoyl-2-pyrrolidinon in einen beliebigen cerebralen Bereich nicht beobachtet. Folglich wurde angenommen, dass N-Anisoyl-GABA und p-Anissäure Wirkstoffe sind, die zur Aktivierung von zentralen cholinergen Neuronen (Erhöhung der Freisetzung von ACh) als Hauptmetaboliten von 1p-Anisoyl-2-pyrrolidinon beitragen.
Beispiel 2
Test zur verbessernden Wirkung von gestörtem Zirkadian-Rhvthmus
Testtiere : Männliche Wistar-Ratten mit einem Alter von 9 Wochen (Jungtier-Gruppe) und einem Alter von rund 30 Monaten (Alttier-Gruppe).
Testverfahren: Die Tiere wurden einzeln gehalten und hatten freien Zugang zu Futter und Wasser. Nach Fasten für 24 Stunden (Tag 0) wurde das Füttern auf nur 1 Stunde/Tag von 13. 30 Uhr für 6 aufeinanderfolgende Tage beschränkt. Das Futter wurde am Tag 7 wiederum zurückgehalten und die Futter-motivierte antizipatorische Zirkadian-Aktivität wurde untersucht. 1-p-Anisoyl-2-pyrrolidinon bei 30 und 100 mg/kg oder Träger wurde unmittelbar nach der Fütterungszeit einmal täglich für 7 aufeinanderfolgende Tage oral verabreicht. Spontane motorische Aktivität wurde in jedem Käfig gemessen.
Testergebnisse: Bei Rattenalttieren war die Nahrungs-motivierte antizipatorische Aktivität am Tag 7, verglichen mit jener von Rattenjungtieren (Fig. 4), vermindert, was eine Abnormalität in der Regulierung im Zirkadian-Rhythmus und Mangel der Fähigkeit zur Zeiteinhaltung mit dem Altern vermuten lässt. Die wiederholte orale Verabreichung von 1-p-Anisoyl-2-pyrrolidinon, jedoch kein Träger, verbessert die beeinträchtigte antizipatorische Aktivität bei Rattenalttieren signifikant (Fig. 5).
Beispiel 3
Test zur verbessernden Wirkung von gestörtem Schlafmuster
Testtiere: Männliche SHRSP mit einem Alter von 13 Wochen, die 5 Wochen eine 1%ige NaCILösung anstelle von Wasser erhielten und Wistar Kyoto-Ratten (WKY) mit dem gleichen Alter.
Testverfahren: Die Tiere wurden anästhesiert und Elektroden für ein Elektro-Enzephalogramm (EEG) und ein Sensor für die Gehirntemperatur wurden in den cerebralen Cortex implantiert und Elektroden für ein Elektromyogramm (EMG) wurden in den Rückenzervikalmuskel implantiert. Alle Variablen wurden 7 Tage kontinuierlich aufgezeichnet und die Verhaltenszustande von Ratten wurden durch Analysieren der Amplitude und Frequenz von EEG- und EMG-Wellen in Schlaflosigkeit, REMS, NREMS eingeteilt. 1-p-Anisoyl-2-pyrrolidinon mit 15 mg/kg oder Träger wurden zweimal täglich (morgens und abends) über 5 aufeinanderfolgende Tage oral verabreicht.
Testergebnisse: Mit den Kontroll-WKY verglichen, zeigten SHRSP während der Hellperiode (Schlafperiode) eine Verminderung im REMS und eine Erhöhung im NREMS und eine Senkung der Gehirntemperatur während der Dunkelperiode (aktive Periode), was eine Störung des SchlafWach-Rhythmus anzeigt (Fig. 6). Die wiederholte orale Verabreichung von 1-p-Anisoyl-2-pyrrolidinon, jedoch kein Träger, verbesserte den verminderten bei Tage auftretenden REMS in SHRSP (Fig. 7).
Auf Grundlage der vorstehenden Aussagen kann geschlossen werden, dass N-Anisoyl-GABA oder p-Anissäure als Heilmittel für verschiedene neuropsychiatrische Symptome, wie ZirkadianRhythmus-Störung, Schlafstörung, Aufmerksamkeitsdefizitsyndrom und problematisches Verhalten (Delirium und Nachtwandeln), die nicht nur bei cerebrovaskulären Erkrankungen (das heisst Hirnschlag und -bluten), sondern ebenfalls bei neuronaler Degeneration (das heisst Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit und fortschreitender supranuklearer Paralyse) und hyperkinetischem Syndrom (Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätssyndrom) beobachtet werden, verwendbar sind.
Des weiteren können die kombinierte Wirkung von N-Anisoyl-GABA und p-Anissäure sowie jede einzelne Wirkung hinreichend erwartet werden.
Beispiel 4
Zubereitung von pharmazeutischen Zusammensetzungen
Die nachstehend angegebenen pharmazeutisch verträglichen Zubereitungen sind nur geeignete Beispiele und sollten nicht als die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung in irgendeiner Weise begrenzend aufgefasst werden.
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4. 1 Zubereitung einer Tablette, die N-Anisoyl-GABA enthält
Eine Tablette, die 100 mg N-Anisoyl-GABA enthält, wird durch das folgende Verfahren unter Verwendung der nachstehenden Zusammensetzungen (pro Tablette) hergestellt.
Zusammensetzung A: N-Anisoyl-GABA 100 mg Lactose 20 mg Kollidon CL (BASF) 15 mg Maisstärke 30 mg Avicel PH 101 (Asahi Chemical Co., Ltd. ) 50 mg
Zusammensetzung B: Polyvinylpyrrolidinon K-90 5 mg Leichte wasserfreie Kieselsäure 18 mg Magnesiumstearat 2 mg Gesamt 240 mg
Ein Gemisch von vorstehend beschriebener Zusammensetzung A wird mit einer 8%igen wässerigen Lösung von Polyvinylpyrrolidinon K-90 verknetet. Nach Trocknen bei 60 C wird Zusammensetzung B damit vermischt. Das Gemisch wird zu einer kreisförmigen Tablette mit einem Gewicht von 240 mg und mit einem Durchmesser von 8 mm tablettiert.
4. 2 Zubereitung einer Tablette, die p-Anissäure enthält
Eine Tablette, die 100 mg p-Anissäure enthält, wird durch das folgende Verfahren unter Verwendung der nachstehenden Zusammensetzungen (pro Tablette) hergestellt.
Zusammensetzung A: p-Anissäure 100 mg Lactose 20 mg Kollidon CL (BASF) 15 mg Maisstärke 30 mg Avicel PH 101 (Asahi Chemical Co., Ltd.) 50 mg
Zusammensetzung B: Polyvinylpyrrolidinon K-90 5 mg Leichte wasserfreie Kieselsäure 18 mg Magnesiumstearat 2 mg Gesamt 240 mg
Ein Gemisch von vorstehend beschriebener Zusammensetzung A wird mit einer 8%igen wässerigen Lösung von Polyvinylpyrrolidinon K-90 verknetet. Nach Trocknen bei 60 C wird Zusammensetzung B damit vermischt. Das Gemisch wird zu einer kreisförmigen Tablette mit einem Gewicht von 240 mg und mit einem Durchmesser von 8 mm tablettiert.
4. 3 Zubereitung einer Kapsel, die N-Anisoyl-GABA enthält
Eine Kapsel, die 100 mg N-Anisoyl-GABA enthält, wird durch das folgende Verfahren unter Verwendung der nachstehenden Zusammensetzungen (pro Kapsel) hergestellt.
Zusammensetzung A: N-Anisoyl-GABA 100 mg Lactose 20 mg Kollidon CL (BASF) 2 mg Maisstärke 53 mg
Zusammensetzung B: Polyvinylpyrrolidinon K-90 5 mg Avicel PH 101 (Asahi Chemical Co., Ltd. ) 18 mg Magnesiumstearat 2 mg Gesamt 200 mg
Ein Gemisch von vorstehend beschriebener Zusammensetzung A wird mit einer 8%igen
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wässerigen Lösung von Polyvinylpyrrolidinon K-90 verknetet. Nach Trocknen bei 60 C wird Zusammensetzung B damit vermischt. Das Gemisch wird in eine Gelatinekapsel Nr. 3 gegossen, unter Gewinnung einer Kapsel, die 200 mg enthält.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verwendung von N-Anisoyl-GABA oder p-Anissäure für die Herstellung einer N-Anisoyl-
GABA oder p-Anissäure umfassenden pharmazeutischen Zusammensetzung zur Erhö- hung der cerebralen Acetylcholinfreisetzung.
Claims (1)
- 2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung zur Be- handlung von Zirkadian-Rhythmus-Störungen, Schlafstörungen, Aufmerksamkeitsdefizit- syndrom und problematischem Verhalten vorgesehen ist.3. Verwendung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei N-Anisoyl-GABA oder p-Anissäure als Wirkstoff in einer Dosierungseinheit von 1 bis 300 mg/kg pro Erwachsenen pro Tag vorliegt.4. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Erhöhung der cerebralen Acetylcholinfreiset- zung, umfassend N-Anisoyl-GABA oder p-Anissäure als Wirkstoff und einen therapeutisch inerten Träger.5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 4, zur Behandlung von Zirkadian- Rhytmus-Störungen, Schlafstörungen, Aufmerksamkeitsdefizitsyndrom und problemati- schem Verhalten.6. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 4 oder Anspruch 5, wobei der Wirk- stoff N-Anisoyl-GABA oder p-Anissäure in einer Dosierung von 1 bis 300 mg/kg pro Er- wachsenen pro Tag vorliegt.HIEZU 7 BLATT ZEICHNUNGEN
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| SHIRANE M., NEUROPHARMACOLOGY, MÄRZ 2000, 39(5), SEITEN 866-872 * |
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