NL1015043C2

NL1015043C2 - Gebruik van N-anisol-gamma-aminoboterzuur of p-methoxybenzoÙzuur in geneesmiddelen.

Info

Publication number: NL1015043C2
Application number: NL1015043A
Authority: NL
Inventors: Kazuo Nakamura; Masatoshi Shirane; Yushiro Tanaka
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1999-04-27
Filing date: 2000-04-27
Publication date: 2001-03-30
Also published as: GB0010049D0; IE20000308A1; NL1015043A1; FR2792833A1; FI20000977A; KR100372906B1; IT1318490B1; PT102456A; KR20010029658A; AT408836B; ITMI20000914A0; JP2000309529A; SE0001499L; BE1013314A3; FR2792833B1; DK200000687A; ATA7162000A; SE0001499D0; AR023763A1; US20030073744A1

Description

Titel: Gebruik van N-anisoyl-y-aminoboterzuur of p-methoxy-benzoëzuur in geneesmiddelen

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op het gebruik van N-anisoyl-y-aminoboterzuur (N-anisoyl-GABA) of p-methoxybenzoëzuur, als farmaceutische samenstelling die het vrijkomen van acetylcholine (ACh) in de hersenen 5 verbetert. In het bijzonder heeft de uitvinding betrekking op een farmaceutische samenstelling voor dagritmestoor-nissen, slaapstoornissen, stoornissen met een gebrek aan aandacht en gevallen van probleemgedrag.

Het is welbekend dat ACh een belangrijke klassieke 10 neutrotransmitter is. De belangrijkste cholinergische wegen bestaan in de mesopontine reticulaire nucleus-thalamus, septum-hippocampus en voorhersenen basale nucleus-neocortex in de hersenen van zoogdieren [Neuroscience 10, 1185-1201 (1983)] . Men denkt dat deze cholinergische wegen een wat 15 functie betreft cruciale rol spelen bij het oproepen en in stand houden van de snelle-oogbewegingen-slaap (REMS) en bij het reguleren van waakzaamheid en aandacht, het leren en het geheugen, en motivatie [Journal of Neuroscience 10, 2541-2559 (1990); Brain Research Review 19, 298-318 20 (1994)]. Anderzijds nam de centrale cholinergische neuronale activiteit af bij patiënten met neuronale degeneratie (d.i. de ziekte van Alzheimer, de ziekte van Parkinson en progressieve supranucleaire verlamming) [Lancet 2, nr. 8000, 1403 (1976); Journal of Neurological 25 Neurosurgical Psychiatry 51, 540-543 (1988)] en met cerebrovasculaire ziekten [Dementia 5, 163-167 (1994); Journal of Neural Transmission 103, 1211-1220 (1996)]. Er is gesuggereerd dat het cholinergische tekort en/of dysfunctioneren geassocieerd is met verscheidene neuro-30 psychiatrische symptomen, zoals dementie, slaapstoornis, lage waakzaamheid, aandachtsgebrek en probleemgedrag, met inbegrip van delirium en slaapwandelen.

1015043 2 l-p-Anisoyl-2-pyrrolidinon (aniracetam, Europese octrooien nrs. 5143 en 44088), een stof die de cerebrale functie verbetert, is gebruikt voor de behandeling van emotionele storingen (angst/irritatie en depressieve buien) 5 die als nawerking na een herseninfarct optreden [Igaku No Ayumi 156, nr. 2, 143-187 (1991); Geriatrie Medicine 36, 1513-1520 (1998)]. Hoewel gerapporteerd is dat deze drug de centrale cholinergische systemen activeert, blijft onduidelijk welke stof(fen), inclusief metabolieten ervan, 10 feitelijk verantwoordelijk is/zijn voor de cholinergische activering door oraal toegediend l-p-anisoyl-2-pyrrolidinon [Drug Investigation 5, 1-108 (1993)]. Verder zijn de biologische activiteiten van N-anisoyl-GABA en p-methoxy-benzoëzuur, die de belangrijkste in vivo metabolieten van 15 l-p-anisoyl-2-pyrrolidinon zijn, niet goed opgehelderd.

Ondertussen wordt de behandeling van de hierboven beschreven ziekten begonnen door centrale ACh niveau's te verhogen met behulp van ACh esterase remmers. Omdat ACh esterase niet alleen in de hersenen maar ook in de 20 periferale weefsels wijd verspreid voorkomt, kunnen de periferale neveneffecten, die veroorzaakt worden door de matige penetratie van ACh esterase remmers door de bloed-hersen-barrière, ernstige problemen voor deze enzymremmers als geneesmiddel geven. Het door de onderhavige uitvinding 25 op te lossen probleem was derhalve te voorzien in veelbelovende verbindingen, die op veilige wijze de centrale ACh niveau's kunnen verhogen.

Thans is gevonden dat verrassenderwijze N-anisoyl-GABA en p-methoxybenzoëzuur elk het vrijkomen van cerebraal 30 ACh in de hersenen verbeteren.

De onderhavige uitvinding heeft derhalve betrekking op het gebruik van N-anisoyl-GABA of p-methoxybenzoëzuur, liefst in de vorm van een farmaceutische samenstelling, ter verbetering van het vrijkomen van ACh in de hersenen van 35 zoogdieren, bij voorkeur de mens. Deze verbindingen en farmaceutische samenstellingen die N-anisoyl-GABA of p- 1 0 1 5043 3 methoxybenzoëzuur omvatten, zijn in het bijzonder bruikbaar voor de behandeling van dagritmestoornissen, slaapstoornissen, stoornissen met een gebrek aan aandacht en gevallen van probleemgedrag.

5 De uitvinding heeft betrekking op farmaceutische samenstellingen ter verbetering van het vrijkomen van cerebraal acetylcholine, die N-anisoyl-GABA of p-methoxy-benzoëzuur als effectief bestanddeel omvatten voor de behandeling van de bovengenoemde stoornissen.

10 De uitvinding heeft tevens betrekking op werkwijzen waarbij N-anisoyl-GABA of p-methoxybenzoëzuur gebruikt wordt ter verbetering van het vrijkomen van ACh in de hersenen, in het bijzonder voor de behandeling van dagritmestoornissen, slaapstoornissen, stoornissen met een 15 gebrek aan aandacht en gevallen van probleemgedrag.

De onderhavige uitvinding zal hieronder in detail worden toegelicht. De hieronder gegeven beschrijving en voorbeelden zullen inzicht in de uitvinding bevorderen, maar dienen op geen enkele wijze als beperkend voor de 20 uitvinding te worden opgevat. De in de voorbeelden verkregen resultaten worden door de bijgaande figuren gedocumenteerd. Een beknopte beschrijving van deze figuren is als volgt: 25 Fig. 1: Effecten van aniracetam (A), 2-pyrrolidinon, p- methoxybenzoëzuur en N-anisoyl-GABA (B) op het vrijkomen van ACh in de reticulaire nucleus van de thalamus van vrijbewegende beroerte-gevoelige spontaan-hypertensieve ratten (SHRSP). Verbin-30 dingen werden gedurende 20 minuten geperfundeerd (getrokken lijn). De gegevens vertegenwoordigen gemiddelden ± S.E.M. Het basale vrijkomen van ACh bedroeg 0,35 ± 0,03 pmol/20 min (n=24).

* P<0,05 vergeleken met de als controle gebruikte 35 drager.

1015043 4

Fig. 2: Effecten van aniracetam (A), 2-pyrrolidinon, p- methoxybenzoëzuur en N-anisoyl-GABA (B) op het vrijkomen van ACh in de dorsale hippocampus van vrijbewegende SHRSP. Verbindingen werden 20 min 5 geperfundeerd (getrokken lijn). De gegevens vertegenwoordigen gemiddelden + S.E.M. Het basale vrijkomen van ACh bedroeg 0,63 ± 0,04 ptnol/20 min (n=15).

* P<0,05, ** P<0,01 vergeleken met aniracetam.

10 Fig. 3: Effecten van aniracetam (A), 2-pyrrolidinon, p- methoxybenzoëzuur (B) en N-anisoyl-GABA (C) op het vrijkomen van ACh in de prefrontale cortex van vrijbewegende SHRSP. De verbindingen werden gedurende 20 min geperfundeerd (getrokken lijn). 15 De gegevens vertegenwoordigen gemiddelden ± S.E.M. Het basale vrijkomen van ACh bedroeg 0,58 + 0,03 pmol/20 min (n=24).

* P<0,05, ** P<0,01 vergeleken met aniracetam.

Fig. 4: Dagelijkse ritme van motorische activiteit en met 20 etenstijd geassocieerde anticipatoire activiteit in jonge en oudere ratten. Na 24 uur vasten (dag 0), werd voeding gedurende 6 opeenvolgende dagen (dagen 1 tot 6) beperkt tot slechts 1 uur na 13:30 uur. Op dag 7 werd aan de dieren opnieuw 25 voeding onthouden. De gegevens tonen gemiddelden ± S.E.M. van motorische activiteit, om het uur gemeten en verkregen van 7 ratten per groep. De gestippelde kolom geeft de voedingsperiode aan.

Δ = dag -1; O = dag 6; · = dag 7.

30 Fig. 5: Effecten van aniracetam op dagelijkse motorische en etenstijd-geassocieerde anticipatoire activi-teitsritmes in oudere ratten. Aniracetam werd een maal daags gedurende 7 opeenvolgende dagen (dagen 1 tot 7) onmiddellijk na afloop van het voederen 35 oraal aan de ratten gegeven. De gegevens tonen gemiddelden ± S.E.M., verkregen van 5-6 ratten 1015048 5 per groep. De gestippelde kolom geeft de periode van het voederen aan. O = dag 6; · = dag 7.

Fig. 6: Veranderingen overdag en 's nachts van REMS, non- REMS (NREMS) en hersentemperatuur in SHRSP en 5 Wistar Kyoto ratten (WKY) van dezelfde leeftijd.

De gegevens tonen gemiddelden ± S.E.M. van elke variabele, metingen om het uur.

Fig. 7: Effecten van herhaalde toediening van aniracetam op REMS, NREMS en hersentemperatuur in SHRSP.

10 Aniracetam werd gedurende 5 opeenvolgende dagen twee maal per dag (9:00 uur en 20:00 uur) oraal aan de dieren gegeven; getoond worden de gegevens na de 9e en 10e toediening.

15 Zowel N-anisoyl-GABA als p-methoxybenzoëzuur zijn bekende chemische verbindingen. N-anisoyl-GABA kan volgens de methoden, beschreven in de Spaanse octrooipublicatie nr. 84-538772, worden gesynthetiseerd. p-Mëthoxybenzoëzuur kan worden geproduceerd volgens de methoden, beschreven in 20 Journal of American Chemical Society 78, 907-909 (1956) en kan ook worden gekocht bij Sigma Chem. Co. (St. Louis, USA), Lancaster Synthesis Ltd. (Lancashire, UK), Wako Pure Chem. Ind. Ltd. (Osaka, Japan), enz.

N-anisoyl-GABA en p-methoxybenzoëzuur kunnen elk in 25 de vorm van een farmaceutisch aanvaardbaar preparaat worden toegepast. Dit preparaat kan worden gevormd tot tabletten, gecoate tabletten, confectios, harde gelatine capsules, zachte gelatine capsules, alsmede tot oplossingen, emulsies of suspensies. De resulterende formulering kan oraal worden 30 toegediend. Daarenboven kan dit preparaat worden gevormd tot zetpillen voor intrarectale toediening, of tot een injecteerbare vorm die parenteraal kan worden toegediend.

In het geval van de vervaardiging van vaste perorale preparaten, zoals tabletten, gecoate tabletten, confectios, 35 of harde gelatine capsules, kunnen N-anisoyl-GABA of p-methoxybenzoëzuur elk geformuleerd worden tesamen met 1015043 6 farmaceutisch inerte anorganische or organische dragers, zoals lactose, zetmeel van mais of graan en derivaten daarvan, talk, stearinezuur en basen of zouten daarvan, enz.

5 Wanneer zachte of harde gelatine capsule producten worden gevormd, kunnen geschikt dragers worden gebruikt, zoals plantaardige oliën, wassen, vetten, oliën, gels, halfvaste of vloeibare polyolen, enz.

Wanneer vloeibare en siroopachtige producten worden 10 gevormd, kunnen geschikt dragers worden gebruikt, zoals water, polyolen, saccharose, invertsuiker, glucose, enz.

Wanneer injecteerbare producten worden gevormd, kunnen geschikt dragers worden gebruikt, zoals water, alcoholen, polyolen, glycerolen, plantaardige oliën, enz.

15 Wanneer zetpillen worden gevormd, kunnen geschikt dragers worden gebruikt, zoals plantaardige olie, was, oliën, gels of vloeibare polyolen, enz.

Deze preparaten kunnen voorts gebruikt worden in combinatie met antiseptica, oplosmiddelen, stabilisatie-20 middelen, bevochtigingsmiddelen, emulgeermiddelen, zoetmakers, basen voor verandering van de osmotische druk, buffers, epiboly en antioxidanten, en bovendien een therapeutisch opmerkelijke verbinding.

De toedieningsroute van het bovenvermelde preparaat 25 wordt geacht niet daartoe beperkt te zijn, maar kan gepast worden gevarieerd afhankelijk van de preparaatvormen, of de leeftijd, sexe, symptomen van de patiënt, enz.

Toedieningsroute, dosering en aantal toedieningen kunnen gepast worden gevarieerd, afhankelijk van leeftijd, 30 gewicht en symptomen van de patiënten. In het geval van orale toediening is de dosering gewoonlijk 1 tot 300 mg/kg (bij voorkeur 3-30 mg/kg) per volwassene per dag, en deze dosering kan worden toegediend in één of meerdere porties.

Wanneer N-anisoyl-GABA of p-methoxybenzoëzuur oraal 35 aan ratten werd toegediend, bedroeg de acute toxiciteit (de LDS0 waarden) van N-anisoyl-GABA meer dan 5000 mg/kg in 1015043 7 beide sexen, en die van p-methoxybenzoëzuur bedroeg 1813 en 2124 mg/kg in resp. mannetjes- en vrouwtjesdieren. Wanneer beide drugs herhaaldelijk over een periode van 4 weken oraal aan ratten werden toegediend, werd tot 600 mg/kg geen 5 subacute toxiciteit, zoals lethaliteit en abnormaliteit in hematologische, hematobiochemische en toxipathologische tests waargenomen.

De het vrijkomen van ACh verbeterende effecten van N-anisoyl-GABA en p-methoxybenzoëzuur en de verbeterende 10 effecten op dagritmestoornissen en slaapstoornissen van l-p-anisoyl-2-pyrrolidinon worden hieronder concreet toegelicht.

Voorbeeld 1 15 Test van het verbeterende effect op het vrijkomen van ACh

Proefdieren: beroerte-gevoelige spontaan-hypertensieve mannetjesratten (SHRSP) van 13 weken oud, die gedurende 5 weken voorafgaande aan het experiment 1% NaCl oplossing 20 kregen in plaats van water.

Testmethode: SHRSP werden geanesthetiseerd en in de thalamus, dorsale hippocampus en prefrontale cortex werd een geleide-canule geïmplanteerd. Nadat de ratten waren 25 bijgekomen, werd een concentrische microdialyse-sonde in de geleide-canule gestoken en met een constante stroomsnelheid van 2 μΐ/min onder omstandigheden van bewegingsvrijheid met normale Ringer oplossing, welke 10's M eserine (SIGMA, St. Louis, USA) bevatte, geperfundeerd. N-anisoyl-GABA of p-30 methoxybenzoëzuur werd in de Ringer oplossing opgelost in een eindconcentratie van 10‘7, 10's en 10's M en elke drug werd gedurende 20 min door dezelfde sonde geperfundeerd. De dialysaten voor elke 20 minuten werden verzameld en in het hoge-druk vloeistofchromatografie systeem geïnjecteerd voor 35 kwantificatie van de extracellulaire ACh niveau's. Het vrijkomen van ACh werd uitgedrukt als procentuele wijziging 1015043 8 over het gemiddelde van 3 opvolgende stabiele monsters die vóór perfusie met drug waren verzameld.

Testresultaten: N-anisoyl-GABA verbeterde het vrijkomen van 5 ACh met 32%, 48% en 70%, en p-methoxybenzoëzuur leidde tot een verbetering met 22%, 51% en 61% in resp. de thalamus (Fig. 1), dorsale hippocampus (Fig. 2) en prefrontale cortex (Fig. 3). In tegenstelling daarmee werd het effect van l-p-anisoyl-2-pyrrolidinon in geen enkel gebied van de 10 hersenen waargenomen. Daarom werd aangenomen dat N-anisoyl-GABA en p-methoxybenzoëzuur actieve stoffen zijn, die als zijnde de voornaamste metabolieten van l-p-anisoyl-2-pyrrolidinon aan de activering van centrale cholinergische neuronen (verbetering in het vrijkomen van ACh) bijdragen. 15

Voorbeeld 2

Test van verbeterend effect op verstoord dagelijks ritme

Proefdieren; Wistar mannetjesratten van 9 weken oud (jonge 20 groep) en van circa 30 maanden oud (oudere groep).

Testmethode; Dieren werden individueel gehuisvest en hadden vrije toegang tot voeding en water. Na 24 uur vasten (dag 0) werd voeding gedurende 6 opeenvolgende dagen beperkt tot 25 slechts 1 uur/dag vanaf 13:30 uur. Op dag 7 werd de dieren opnieuw voeding onthouden en werd door voeding gemotiveerde dagelijkse anticipatoire activiteit onderzocht. Gedurende 7 opeenvolgende dagen werd een maal daags onmiddellijk na de voedingstijd l-p-anisoyl-2-pyrrolidinon in een hoeveelheid 30 van 30 en 100 mg/kg of drager langs orale weg toegediend.

In elke verblijfkooi werd de spontane motorische activiteit gemeten.

Testresultaten: In oudere ratten was de door voeding 35 gemotiveerde anticipatoire activiteit op dag 7 opmerkelijk afgezwakt in vergelijking met die in jonge ratten (Fig. 4), 1 0 1 5043 9 wat met het ouder worden een abnormaliteit suggereert in de regulatie van het dagritme en een tekort van het vermogen de tijd bij te houden. De herhaalde orale toediening van l-p-anisoyl-2-pyrrolidinon, maar niet van de drager, leidde 5 tot een significante verbetering in de verstoorde anticipatoire activiteit bij de oudere ratten (Fig. 5).

Voorbeeld 3

Test van verbeterend effect op verstoord slaappatroon 10

Proefdieren: Mannelijke SHRSP van 13 weken oud, die gedurende 5 weken 1% NaCl oplossing kregen in plaats van water, en Wistar Kyoto ratten (WKY) van dezelfde leeftijd.

15 Testmethode: Dieren werden geanesthetiseerd en in de cerebrale cortex werden elektroden voor een elektroencefalogram (EEG) en een sensor voor de hersentemperatuur geïmplanteerd en in de spier aan de achterkant van de hals werden elektroden voor een elektromyogram (EMG) geïmplanteerd.

20 Alle variabelen werden gedurende 7 dagen continu geregistreerd en de gedragstoestanden van de ratten werden geklassificeerd in wakker zijn, REMS, NREMS door analyse van de amplitude en frequentie van EEG en EMG golven. Gedurende 5 opeenvolgende dagen werd twee maal per dag (' s 25 morgens en 's avonds) oraal l-p-anisoyl-2-pyrrolidinon in een hoeveelheid van 15 mg/kg of drager toegediend.

Testresultaten:.Vergeleken met de controle WKY, vertoonden SHRSP een afname van de REMS gedurende de lichtperiode 3 0 (slaapperiode) en een toename van de NREMS en verlaging van de hersentemperatuur gedurende de donkere periode (actieve periode), wat wijst op een verstoring van het slaap-waak ritme (Fig. 6). De herhaalde orale toediening van 1-p-anisoyl-2-pyrrolidinon, maar niet van de drager, verbeterde 35 de afgenomen REMS overdag in SHRSP (Fig. 7).

1015043 10

Op basis van het bovenstaande kan worden geconcludeerd dat N-anisoyl-GABA of p-methoxybenzoëzuur bruikbaar is als remedie voor verscheidene neuropsychiatrische symptomen, zoals dagritmestoornis, slaapstoornis, stoornis 5 met een gebrek aan aandacht en gevallen van probleemgedrag (delirium en 's nachts wandelen), die niet alleen worden waargenomen bij cerebrovasculaire ziekten (d.i. herseninfarct en bloeding) maar ook bij neuronale degeneratie (d.i. de ziekte van Alzheimer, de ziekte van Parkinson en 10 progressieve supranucleaire verlamming) en hyperkinetisch syndroom (aandachtstekort hyperactiviteitsziekte). Verder kan voldoende een gecombineerd effect van N-anisoyl-GABA en p-methoxybenzoëzuur worden verwacht, evenals een effect van elk alleen.

15

Voorbeeld 4

Bereiding van farmaceutische samenstellingen

De hieronder gegeven farmaceutisch aanvaardbare 20 preparaten zijn slechts geschikte voorbeelden en dienen op geen enkele wijze als beperkend voor de farmaceutische samenstellingen volgens de onderhavige uitvinding te worden beschouwd.

25 4.1 Bereiding van een tablet die N-anisovl-GABA bevat

Een tablet die 100 mg N-anisoyl-GABA bevat, wordt op de volgende wijze bereid, gebruikmakend van de volgende samenstellingen (per tablet).

30 Samenstelling A: N-anisoyl-GABA 100 mg lactose 20 mg

Kollidon CL (BASF) 15 mg maïszetmeel 30 mg 35 Avicel PH 101 (Asahi Chem. Co., Ltd.) 50 mg 1 n 1 ς η λ 3 11

Samenstelling B: polyvinylpyrrolidinon K-90 5 mg licht watervrij kiezelzuur 18 mg magnesiumstearaat 2 mg 5 totaal 240 mg

Een mengsel van de bovenbeschreven samenstelling A werd in een 8% waterige oplossing van polyvinylpyrrolidinon K-90 gekneed. Na drogen bij 60°C werd samenstelling B 10 daarmee gemengd. Het mengsel werd tot een cirkelvormige tablet met een gewicht van 240 mg en een diameter van 8 mm verwerkt.

4.2 Bereiding van een tablet die p-methoxvbenzoëzuur 15 bevat

Een tablet die 100 mg p-methoxybenzoëzuur bevat, wordt op de volgende wijze bereid, gebruikmakend van de volgende samenstellingen (per tablet).

20 Samenstelling A: p-methoxybenzoëzuur 100 mg lactose 20 mg

Kollidon CL (BASF) 15 mg maiszetmeel 30 mg 25 Avicel PH 101 (Asahi Chem. Co., Ltd.) 50 mg

Samenstelling B: polyvinylpyrrolidinon K-90 5 mg licht watervrij kiezelzuur 18 mg 30 magnesiumstearaat 2 mg totaal 240 mg

Een mengsel van de bovenbeschreven samenstelling A werd in een 8% waterige oplossing van polyvinylpyrrolidinon 35 K-90 gekneed. Na drogen bij 60°C werd samenstelling B

daarmee gemengd. Het mengsel werd tot een cirkelvormige I 0 1 5043 12 tablet met een gewicht van 240 mg en een diameter van 8 mm verwerkt.

4.3 Bereiding van een cansule die N-anisovl-GABA bevat 5 Een capsule die 100 mg N-anisoyl-GABA bevat, wordt op de volgende wijze bereid, gebruikmakend van de volgende samenstellingen (per capsule).

Samenstelling A: 10 N-anisoyl-GABA 100 mg lactose 20 mg

Kollidon CL (BASF) 2 mg maïszetmeel 53 mg 15 Samenstelling B: polyvinylpyrrolidinon K-90 5 mg

Avicel PH 101 (Asahi Chem. Co., Ltd.) 18 mg magnesiumstearaat 2 mg totaal 200 mg 20

Een mengsel van de bovenbeschreven samenstelling A werd in een 8% waterige oplossing van polyvinylpyrrolidinon K-90 gekneed. Na drogen bij 60°C werd samenstelling B daarmee gemengd. Het mengsel werd in een nr. 3 gelatine 25 capsule gegoten ter verkrijging van een capsule die 200 mg bevat.

1015043

Claims

1. Gebruik van N-anisoyl-GABA of p-methoxybenzoëzuur voor de bereiding van een farmaceutische samenstelling, welke N-anisoyl-GABA of p-methoxybenzoëzuur omvat, ter verbetering van het vrijkomen van cerebraal acetylcholine.

2. Gebruik volgens conclusie 1, waarin de farmaceutische samenstelling is voor de behandeling van dagritmestoor-nissen, slaapstoornissen, stoornissen met een gebrek aan aandacht en gevallen van probleemgedrag.

3. Gebruik volgens conclusie 1 of conclusie 2, waarin N-10 anisoyl-GABA of p-methoxybenzoëzuur als de effectieve component aanwezig is in een eenheidsdosering van 1 tot 300 mg/kg per volwassene per dag.

4. Farmaceutische samenstelling ter verbetering van het vrijkomen van cerebraal acetylcholine, die N-anisoyl-GABA 15 of p-methoxybenzoëzuur als een effectieve component en een therapeutisch inerte drager omvat.

5. Farmaceutische samenstelling volgens conclusie 4 voor de behandeling van dagritmestoornissen, slaapstoornissen, stoornissen met een gebrek aan aandacht en gevallen van 2. p rob1eemgedrag.

6. Farmaceutische samenstelling volgens conclusie 4 of conclusie 5, waarin de actieve component N-anisoyl-GABA of p-methoxybenzoëzuur in een dosering van 1 tot 300 mg/kg per volwassene per dag wordt toegediend.

7. De uitvinding zoals hierin beschreven. 1015043