DE2751389C2 - Verwendung von Diphenylphosphinylessigsäurehydrazid bei der Behandlung von Nervenerkrankungen - Google Patents

Description

Synthetische Arzneimittel, die zur Behandlung von psychischen und Nervenerkrankungen mit paroxysmalen und andauernden vegetatlv-vaskulären Störungen und mit dem Syndrom der Schläfenepilepsie vorgesehen sind, haben eine breite Verwendung. Dazu gehören vor allem Arzneimittel aus der Gruppe der Tranquilizer, z. B. Diazepam, Chlordiazepoxid, Nitrazepam, Tazepam und andere. Als Wirkstoff enthalten sie die Verbindungen

Μ der Benzodiazepinreihe. Unter diesen Präparaten besitzen Diazepam und Chlordiazepoxid die ausgeprägteste vegetotrope und antiepileptische Wirkung. Jedoch ist die Behandlung der oben angezeigten Erkrankungen mit diesen Arzneimitteln noch nicht ausreichend effektiv. Insbesondere trägt die Anwendung der genannten Tranquilizer, die eine vegetotrope Wirksamkeit besitzen, beim hypothalamischen Syndrom mit ausgeprägten vegetativen Krisen zu einer gewissen Abschwächung der Erscheinungsformen der Erkrankung bei, jedoch verändert sich die Häufigkeit der vegetativen Anfälle gewöhnlich nicht, was oft zu einem andauernden Verlust der Arbeitsfähigkeit bei den Kranken führt. Die Anwendung von Tranquilizern der Benzodiazepinreihe bei der Schläfenepilepsie mit psychosensorischen, psychomotorlschen und vegetativen Anfällen führt auch nur zu einer zeitweiligen Abschwächung der paroxysmalen Aktivität und beugt der Entwicklung psychischer Störungen nicht vor. Infolgedessen versucht man, eine chirurgische Behandlung der an Schläfenepilepsie Erkrankten anzuwen-

3(! den, was als Anzeichen der ungenügenden Effektivität der Arzneimitteltherapie angesehen werden muß. Außerdem besitzen sowohl Diazepam als auch Chlordiazepoxid eine bedeutende relaxierende Wirkung und rufen bei längerer Anwendung Träghelts- und Zerschlagenheitssymptome hervor. Die Versuche, diese Erkrankungen mit Magneslapräparaten, Vitaminen, Kalzium-, Dimedrol-, Novokalnionophorese, Sedatlva pflanzlicher Herkunft (Belladonna-, Baldrianpräparate) zu behandeln, ergeben in der Regel nur einen geringen und nur kurz andauernden therapeutischen Effekt. Inzwischen sind die Erkrankungen mit vegetativer Funktionsstörung unter organischen Läsionen des Gehirns, die zu den psychosomatlschen Erkrankungen gehören, außerordentlich verbreitet und deren medikamentöse Behandlung stellt ein ungelöstes Pioblem dar.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein neues Arzneimittel zur Behandlung von psychischen und Nervenerkrankungen zu schaffen, das eine stark ausgeprägte vegetotrope und antiepileptische Wirkung aufweist.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch die Verwendung von Dlphenylphosphinylesslgsäurehydrazld der Formel

(C₆HO₂PCH₂CNHNH₂
1 I

OO

bei der Behandlung von Nervenerkrankungen gelöst.

Der Wirkstoff Diphenylphosphinylesslgsäurehydrazid (DPhSH) stellt ein weißes geruchloses kristallines Pulver mit bitterem Geschmack dar, 1st beim Aufbewahren sowohl in Form von Pulver als auch In Form von Lösungen stabil und läßt sich ohne Veränderungen bis zu 2 Jahren und mehr aufbewahren.

DPhSH wird in Chemical Abstracts 67 Referat 100208a (1967) beschrieben.

DPhSH besitzt keine lokale Reizwirkung und ist wenig toxisch. So beträgt die LD_So für Mäuse bei der intravenösen Einführung 293 mg/kg.

Die Wirkung vun DPhSH wurde mit der Wirkung von Chlordiazepoxid (ChDA) verglichen. Dabei wurden die psychopathologischen, somatischen und neurologischen Wirkungen untersucht.

Die Wirksamkeit der Behandlung mit DPhSH und ChDA wurde nach dem Grad der klinischen Aktivität derselben nach einem Fünfpunkt-System (0 Punkte - kein Effekt, 5 Punkte - vollständiges Verschwinden der psychopathologischen Symptomatik), sowie nach einer prozentualen Verteilung der Ergebnisse der Behandlung (Anzahl der Kranken) mit einer bedeutenden Verbesserung, mit Verbesserung und ohne Verbesserung bewertet. DPhSH hat die Eigenschaften von Tranquilizern; zu den Vorteilen des DPhSH gehört jedoch ein ausgeprägter regulierender Einfluß bei der Störung der zentralen Regelung vegetativer Funktionen. Dadurch wird es möglich, DPhSH zur Behandlung von neuropsychlschen Erkrankungen und zwar Neurosen und neuroseähnlichen Erkrankungen beliebiger Genesis mit Erfolg anzuwenden.

Eine vergleichende Untersuchung von DPhSH und ChDA wurde an Gruppen von Kranken mit einer Anzahl von je 50 Beteiligten durchgeführt, die nach der Methode der Doppelgänger gewählt wurden. Die Ergebnisse der Untersuchungen sind In der Tabelle I zusammengefaßt.

Tabelle I

Mittel zur Behandlung von Neurosen und neuroseähnllchen Störungen

DPhSH ChDA

Wirksamkeit der Behandlung, %

bedeutende Verbesserung ohne

Verbesserung Verbesserung

28 37

42 53

30
10

Diese Ergebnisse zeigen, daß die Wirksamkeit von DPhSH bei der Behandlung von Kranken mit neuroseähnlichen Störungen nahe an der Wirksamkeit der Behandlung mit ChDA war. Nach dem Grad der Einwirkung auf neurotisches Unruhegefühl, Angstgefühl, Reizbarkeit, beunruhigte Ängstlichkeit 1st das DPhSH mit dem ChDA vergleichbar.

Die Wirkung auf vegetative Störungen, psychosensorische Paroxysmen, erhöhte Ermüdbarkeit und Depression Hegt bei DPhSH höher als bei ChDA.

Tabelle 2

Wirkung

DPhSH

ChDA

4	4
4	4
3	0
4	4
0	4
4	4
4	3
1	4
1	4
0	5
5	2
4	4
5	2

auf emotioneile Exzltabllität und effektive Intensität der Erlebnisse sedative

aktivierende 3 0

auf die Symptomatik einer erhöten Reizbarkeit auf die Erhöhung der Erschöpfbarkelt auf beunruhigte Ängstlichkeit auf Depression

auf Zwangsvorstellungen ' 1 4

auf senesto-hypochondrische Störungen myorelaxierende auf psychosensorische, vegetlve und andere Paroxysmen auf Schlafstörungen

auf vegetative Störungen 5 2

Tabelle II zeigt: das ChDA hat eine ausgeprägte myorelaxierende Wirkung, wodurch bei den Kranken das Gefühl der Schwäche, der Schlaffheit, der krankhaften Schläfrigkeit verstärkt wurde. Bei den Kranken verminderten sich bedeutend die Aktivität und die Arbeitsfähigkeit. Das Hauptsymptom dieser Erkrankungen bildet das Gefühl der Schwäche, der hochgradigen Erschöpfung. Die Verw-ndung von ChDA führt jedoch zu einer Zunahme von asthenischen Erscheinungsformen. Bei 8 Kranken, die mit ChDA behandelt wurden, war eine Kollapserscheinung zu verzeichnen.

Zu den positiven Eigenschaften von DPhSH gehört das Fehlen einer relaxierenden Wirkung, die das ChDA und fast alle anzuwendenden Tranquilizer, Insbesondere der Benzodlazepln-Relhe aufweisen.

Die Eigenschaft von DPhSH, eine bemerkbare Wirkung auf die Mechanismen der zentralen Regelung von vegetativen Funktionen auszuüben, zeigte sich besonders deutlich bei der Behandlung der Kranken mit einem dlenzephalen (hypotalamischen) Syndrom mit neuroähnlichen Geistesstörungen. Bei den 35 Kranken von insgesamt 58 Kranken wurde als Ergebnis der Einwirkung von DPhSH ein fast vollständiges Verschwinden der vegetativen A nfälle, und bei 12 Kranken eine bedeutende Verminderung der Breite dieser Anfälle nachgewiesen.

Dabei haben die Kranken eine Verbesserung des Selbstbefindens festgestellt: Verschwinden von Kopfschmerzen, Verbesserung des Nachtschlafes, des Appetites, Verminderung der Schwäche und Erhöhung der Aktivität. Die Kranken wurden ruhiger, weniger reizbar und launisch. Ein vollständiges Verschwinden des therapeutischen Effektes war bei 2 Kranken mit einem hypotalamischen Syndrom zu verzeichnen.

Auf diese Welse wurde im Ergebnis einer klinischen Untersuchung von DPhSH bei der Behandlung von 196 Kranken festgestellt, daß dieses Mittel eine therapeutische Aktivität bei der Behandlung von neuropsychisehen Erkrankungen aufweist.

Das Präparat zeigt klinische Effekte, die den Tranquilizern eigen sind; eine eigenartige Eigenschaft von DPhSH zum Unterschied von den bestehenden Tranquilizern, Insbesondere ChDA bildet jedoch der regulierende Einfluß bei den Störungen der zentralen Regelung vegetativer Funktionen, wodurch es möglich ist, dieses Mittel zur Behandlung von neuropsychischen Erkrankungen mit Erfolg anzuwenden, die von den ausgeprägten Störungen der vegetativen Regelung, darunter auch bei Neurosen sowie neuroseähnllchen Zuständen beliebiger Genese begleitet werden.

Nach dem Grad der Ausgeprägtheit des Einflusses auf die Mechanismen der zentralen Regelung der vegetativen Funktionen liegt DPhSH höher als das ChDA. Neben einer sedativen Wirkung übt DPhSH auch einen leichten stimulierenden Einfluß auf höhere psychische Funktionen des Menschen aus, was In einem subjektiv von dem Menschen bei der Behandlung mit diesem Präparat zu erlebenden Gefühl der Munterkeit, der Erhöhung der Aktivität, der Arbeltsfähigkeit zum Ausdruck kommt. Eine vergleichende Analyse der Wirkung von DPhSH und ChDA gestattete es, »das Spektrum« dieser Mittel hinsichtlich Ihrer tranquilisierenden Wirkung zu

ermitteln. Für die tranquilisierende, sedative und aktivierende Einwirkung von DPhSH ist besonders kennzeichnend der psychoar.aleptische Effekt mit einer ausgeprägten vegetotropen Aktivität. Dank dieser Eigenschaft weist das DPhSH eine Breite der therapeutischen Wirkung auf, die die Wirkung von CHDA und anderen Tranquilizern übertrifft.

DPhSH kann in Tablettenform vorliegen und wird dann mit üblichen Trägerstoffen, z. B. Stärke oder Kalziumstearat vermischt. Der Wirksteifgehalt in den Tabletten kann 0,25 bis 0,5 g betragen und die Tagesdosis beträgt durchschnittlich 1,0 bis 3,0 g.

Das Präparat ruft bei einer längeren Anwendung während 2 bis 3 Monaten keine Veränderungen des morphologischen und biochemischen Blutbestandes hervor und verändert das Elektrokardiogramm nicht.

ίο Wie aus oben angeführten klinischen Daten zu ersehen ist, besitzt das vorgeschlagene Präparat eine hohe therapeutische Wirksamkeit bei psychischen und Nervenerkrankungen, die unter vegetativ-vaskulären Störunger > und krampflosen epileptischen Anfällen verlaufen und übertrifft in dieser Hinsicht bekannte Präparate. Das Ausbleiben von Komplikationen und Nebenwirkungen sowie das Fehlen der Gewöhnung und eine geringe Toxlzität gestatten es, das Präparat während einer längeren Zelt anzuwenden. Es ist möglich, das Arzneimittel bei

Ii Patienten höheren und hohen Alters sowie bei Kranken anzuwenden, die an Begleiterkrankungen der inneren Organe leiden, ausgenommen mit Magengeschwür mit der Neigung zu häufigen Verschlimmerungen.
Die Anwendung des Präparats beeinträchtigt die Fähigkeit zur Steuerung von Fahrzeugen, z. B. Autos, nicht.
Diphenylphosphinylessigsäurehydrazid kann durch Umsetzung des Diphenylphosphinylessigsäureäthylesters mit Hydrazinhydrat erhalten werden.

In dem nachfolgenden Beispiel ist die Herstellung des genannten Stoffes erläutert:

296 g Diphenylphosphinylessigsäureäthylester werden in einen 0,5 1-Kolben, der mit einem Thermometer und einem absteigenden Kühler versehen ist, eingebracht. Dem Inhalt werden 157,1 g Hydrazinhydrat hinzugesetzt und das Reaktionsgemisch wird bei einer Temperatur von 120⁰C unter gleichzeitigem Alkoholabtreiben während 1,5 bis 2 Stunden erwärmt. Nach Beendigung des Alkoholabtreibens wird die Temperatur auf !50⁰C

erhöht und Hydrazinhydrat abgetrieben. Wenn der Inhalt des Destillierkolbens zu kristallisieren beginnt, wird das Reaktionsgemisch auf 100° C abgekühlt und der Rückstand an Hydrazinhydrat unter Vakuum abgedampft. Der Kolbeninhalt wird abgekühlt und aus 390 ml Äthylalkohol umkristallisiert. Man erhält 236 g weißes kristallines Produkt mit einem Schmelzpunkt von 159 bis 161° C. Die Ausbeute beträgt 85% (der Theorie).

Gefunden in 96: P 11,28; 11,35; N 10,14; 10,17. C₁₄H₁₅O₂N₂P.

Berechnet in 96: P 11,31; N 10,22

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verwendung von Dlphenylphosphinylessigsäurehydrazid der Formel
   (C₆Hs)₂PCII₂CNHNH₂

   ! 1

   O O

   bei der Behandlung von Nervenerkrankungen.