DE2907778A1 - Verwendung von phosphatidylverbindungen in arzneimitteln gegen wahrnehmungs-, bewusstseins- und bewegungsstoerungen - Google Patents

Verwendung von phosphatidylverbindungen in arzneimitteln gegen wahrnehmungs-, bewusstseins- und bewegungsstoerungen

Info

Publication number
DE2907778A1
DE2907778A1 DE19792907778 DE2907778A DE2907778A1 DE 2907778 A1 DE2907778 A1 DE 2907778A1 DE 19792907778 DE19792907778 DE 19792907778 DE 2907778 A DE2907778 A DE 2907778A DE 2907778 A1 DE2907778 A1 DE 2907778A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
acid
use according
fatty acid
phosphatidylic
carbon atoms
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE19792907778
Other languages
English (en)
Other versions
DE2907778C2 (de
Inventor
Kenichi Kashima
Akira Miyamoto
Tadashi Nakajima
Kyoji Rikimi
Yasuji Soda
Yoshikazu Soejima
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Azwell Inc
Original Assignee
Nippon Shoji Kaisha Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nippon Shoji Kaisha Ltd filed Critical Nippon Shoji Kaisha Ltd
Publication of DE2907778A1 publication Critical patent/DE2907778A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2907778C2 publication Critical patent/DE2907778C2/de
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
    • A61K31/685—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols one of the hydroxy compounds having nitrogen atoms, e.g. phosphatidylserine, lecithin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Phosphatidylsäurederivaten der Gruppe Phosphatidylcholine, Phosphatidylsäuren und deren Salze und Phosphatidyläthanolamine in Arzneimitteln gegen Wahrnehmungs-, Bewusstseins- und Bewegungsstörungen
Es ist bekannt, dass Phosphatidylcholine, z.B. Lecithine, ausgezeichnete biologische Aktivitäten aufweisen und als Arzneimittel geeignet sind, und dass Polyen-phosphatidylcholin
909835/0835
ein hochgereinigtes Lecitin, das man aus Sojabohnen erhält und das sich hauptsächlich aus 1,2-Dilinoleoylphosphatidylcholin zusammensetzt, eine sehr starke Wirkung gegen Leberschäden aufweist und deshalb zur Behandlung zahlreicher Lebererkrankungen, wie Hepatitis und Fettleber, geeignet ist.
Als Ergebnis von umfangreichen Untersuchungen über die pharmakologischen Eigenschaften von Lecithinen und deren Analogen, wurde nun gefunden, dass einige Phosphatxdylsaurederxvate auch eine hervorragende therapeutische Wirkung bei Wahrnehmungs- und Bewusstseinsstörungen sowie Bewegungsstörungen auf v/eisen.
Das zunehmende Auftreten von Unfällen, z.B. Automobilunfällen, und von Apoplexy, der Haupttodesursache bei älteren Menschen, verursacht durch das Ansteigen der Bevölkerung im höheren Lebensalter, bedingt, dass zahlreiche Patienten Wahrnehmungs-, Bewusstseins- und Bewegungsstörungen haben und daher ist es ein sehr grosses Problem, ein Arzneimittel zu finden, mit dem man diese Leiden behandeln kann. Einige Arzneimittel, wie Citicolin (d.h. Citidindiphosphatcholin), Meclofenoxathydrochlorid (d.h.(4-Chlorofphenoxy)-essigsäure-2-(dimethylamino)-äthylester-hydrochlorid) oder Pyrithioxin (d.h. 3,3'-(Dithiodimethylen)-bis/5-hydroxy-6-methyl-4-pyridinmethanol/) sind bereits entwickelt und zur Behandlung von Patienten mit Wahrnehmungs-, Bewusstseins- und Bewegungsstörungen verwendet worden.
Es wurde nun gefunden, dass einige Phosphatidylsäurederivate das Bewusstsein anregen und die Motilität des pyranidalen Systems intensivieren und bei Wahrnehmungs-, Bewusstseins- und Bewegungsstörungen wirksam sind und daher kann man diese Verbindungen als wirksame Bestandteile in Arzneimitteln zur Behandlung von Wahrnehmungs-, Bewusstseins- und
909835/0835 " 8 "
Bewegungsstörungen verwenden. Bei der Verwendung dieser Verbindungen in Arzneimitteln erzielt man Effekte, die gleich oder grosser sind als die mit den vorher erwähnten, bekannten Arzneimitteln erzielbaren Wirkungen, wobei aber die ausserordentlich niedrige Toxizität der erfindungsgemäss zu verwendenden Verbindungen zu beachten ist.
Aufgabe der Erfindung ist es, eine neue Verwendung von Phosphatidylsäurederivaten in Arzneimitteln zur Behandlung von Wahrnehmungs-, Bewusstseins- und Bewegungsstörungen aufzuzeigen. Eine weitere Aufgabe ist darin zu sehen, eine neue Behandlung der vorgenannten Leiden durch Verabreichung von Arzneimitteln, die als wesentliche aktive Bestandteile ein'Phosphatidylsäurederivat enthalten, zu zeigen.
Die Erfindung betrifft die Verwendung von bestimmten Phosphatidylsäurederivaten in Arzneimitteln bzw. für die Herstellung von Arzneimitteln, die gegen Wahrnehmungs-, Bewusstseins- und Bewegungsstörungen verabreicht werden. Dabei sind in den Arzneimitteln als wesentliche aktive Bestandteile Phosphatidiylsäurederivate der nachfolgenden Gruppe enthalten: Phosphatidylcholin der Formel
CH2-O-R1
R2-O-CH 0 ^CH„
„ ^""3 (I)
CH2-O-P-CH2CH2N^ CH3
1 ο
worin R" und R" gleich oder verschieden sind und jeweils
Wasserstoff oder einen Rest einer Fettsäure bedeuten, mit dem
1 2 Proviso, dass wenigstens ein R oder R ein Fettsäurerest
90983B/083B
einer Phosphatidylsaure der Formel
CH0-O-R3
4 ·
R-O-CH 0
1 " ill)
CH0-O-P-OH l '
OH
•5 4
worin R und R gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff oc'.ar einen Fettsäurerest bedeuten, mit dem Pro-
-j 4
viso, dass wenigstens einer der Reste R und R ein Fettsäurerest ist, oder ein Salz davon (z.B. ein Salz eines Alkalimetalls, wie Natrium, Kalium, ein Salz eines Erdalkalimetalls, wie Magnesium, Kalzium, ein Ammoniumsalz oder ein Salz einer organischen Base, z.B. von Äthanolamin, Trimethylolaminomethan oder Cholin),
und einem Phosphatidyläthanolamin der Formel
CH2-O-R5 R6-0-CH 0
CH2-O-P-O-CH0CH2NH2 (III)
OH
worin R und R gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder einen Fettsäurerest bedeuten, mit dem Proviso, dass
säurerest ist.
Proviso, dass wenigstens einer der Reste R und R ein Fettin den vorerwähnten Formeln schliessen die Fettsäurereste für R bis R Reste einer gesättigten Fettsäure mit 6 bis 22 Kohlenstoffatomen, wie Hexansäure, Caprinsäure, Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Arachinsäure und Behensäure, und eine ungesättigte Fettsäure mit
909835/0835
14 bis 20 Kohlenstoffatomen, wie Myristoleinsäure, Palmitoleinsäure, Oleinsäure, Linoleinsäure, Linolensäure und Arachidinsäure, ein. Vorzugsweise ist wenigstens einer der Reste R und R oder von R und R oder von R und R ein Rest einer.ungesättigten Fettsäure, insbesondere einer höheren ungesättigten Fettsäure, wie Linoleinsäure, Linolensäure und Arachidonsäure. Bei den obigen Formeln (I), (II)
12 3 4 und (III), bei denen ein Rest von R und R , von R und R oder von R und R Wasserstoff ist, bezeichnet man diese Verbindungen als Lysotyp-Verbindungen, d.h. z.B. Lysophosphatidylcholine, Lysophosphatidylsäuren bzw. Lysophosphatidyläthanolamine.
Geeignete Beispiele für Phosphatidylsäurederivate sind 1,2-Dihexanoylphosphatidylcholin, 1, 2-Dilinoleoyphosphati(?ylcholin, i-Linoleoyl-2-linolenoylphosphatidylcholin, 1-Palmitoyl-2-linoleoylphosphatidylcholin, 1~Linoleoyl-2-palmitoylphosphatidylcholin, 1-Linoleoyl-2-arachidonylphosphatidy1-cholin, i-Linolenoyl-2-linoleoylphosphatidylcholin, 1,2-Dilinolenoylphosphatidylcholin, 1-Linolenoyl-2-arachidonylphosphatidylcholin, i-Arachidonyl-2-linoleoylphosphatidylcholin, 1-Arachidonyl-2-linolenoylphosphatidylcholin, 1,2-Arachidonylphosphatidylcholin, 1-Palmitoyl-2-linoleoylphosphatidylsäure-dinatriumsalz, 1-Linoleoyl-2-palmitoylphosphatidylsäure,dinatriumsalz, Dilinoleoylphosphatidylsäure oder deren Natriumsalz, Diarachidonylphosphatidylsäure-dinatriurasalz und dergleichen.
Zu diesen Phosphatidylsäurederivaten gehören sowohl natürliche als auch synthetische oder halbsynthetische Produkte, z.B. LecL'thine, die von verschiedenen Pflanzen erhalten wurden, wie Sojabohnen, Mais, Rapssamen oder Erdnüssen, und auch
909835/0835
LecithJne, aus verschiedenen tierischen Organen, wie Rinderhirn oder Eiern. Diese natürlichen Lecithine enthalten einen Rest von hoch-ungesättigten Fettsäuren und es werden hochgereinigte Produkte bevorzugt. Geeignete Beispiele für solche natürlichen oder halbsynthetischen Produkte sind Sojabohnenphosphatidylcholin, Sojabohnenphosphatidylsäure-dinatriumsalz, Sojabohnenphosphatidyläthanolamin, Sojabohnenlysophosphatidylcholin, Soj abohnenlysophosphatidylsäure-dinatriumsalz, Sojabohnenlysophosphatidyläthanolamin, Eidotterphosphatidylcholin und Eidotterphosphatidylsäure-dinatriumsalz. Verfahren zur Synthese der Phosphatidylsäurederivate sind bekannt. Bevorzugte Verfahren werden in der ungeprüften japanischen patentveröffentlichung 91213/1976 und in der US-PS 4 130 571 beschrieben; nach diesen Verfahren erhält man hochreine Produkte. Andere Literaturstellen, aus denen die Herstellung von Phosphatidylsäurederivaten bekannt ist, sind Biochem. J., Bd. 69, Seite 458 (1958),; ibid. Bd. 102, Seite 205 (1967); und ibid. Bd. 102, Seite 221 (1967).
Die Phosphatidylsäurederivate können Patienten oral oder parenteral, wie durch intramuskukäre Injektion, intravenöse Tropfinjektion oder intravenöse Injektion, verabreicht werden, wobei intravenöse TropfInjektionen und intravenöse Injektionen bevorzugt werden. Die injizierbaren Lösungen werden gewöhnlich in Form ihrer wässrigen Lösungen angewendet und sie können gewöhnlich zahlreiche übliche Additive enthalten, wie löslichmachende Substanzen (z.B. Gallensäuren aus der Gruppe Desoxycholinsäure, Apocholinsäure, Chenodesoxycholinsäure, Taurocholinsäure, Cholinsäure und dergleichen), isotonischmachende Mittel (z.B.Glucose, Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Kalziumchlorid und dergleichen), Stabilisatoren (z.B . Äthanol, ^Xj-Tocopherol, Nikotinamid und dergleichen), Konservierungsmittel (z.B. Benzylalkohol, Phenol und dergleichen) und
909835/0835
pH-Einstellmittel (z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kalziumhydroxid und dergleichen). Für orale Verabreichung kann die aktive Verbindung in üblichen Zubereitungen verwendet werden, wie in Tabletten, Kapseln, Pulvern oder Flüssigkeiten (z.B. Suspensionen, Lösungen, Emulsionen oder Sirupen) und in Abmischung mit üblichen pharmazeutischen organischen oder anorganischen Trägermaterialien, die für eine enterale Verabreichung geeignet sind. Zur Herstellung von wässrigen Zubereitungen kann man die aktive Verbindung auflösen, suspendieren oder in einem wässrigen Medium mechanisch emulgieren, z.B. mittels Ultraschall.
Bei der Herstellung von Arzneimitteln für orale Verabreichungen enthält eine Dosierungseinheit 5 bis 5000 mg, vorzugsweise 10 bis 2000 mg an Phosphatidylsäurederivat und eine solche Dosierungseinheit kann im allgemeinen 1 bis 3 mal täglich an Erwachsene verabreicht werden. Zubereitungen für Injektionen enthalten 0,5 bis 500 mg, vorzugsweise 1 bis 100 mg des Phosphatidylsäurederivates als Dosierungseinheit. Die injizierbaren Zubereitungen werden gewöhnlich bei Erwachsenen einmal täglich verabreicht, sie können jedoch auch zwei- bis dreimal täglich verabreicht werden. Die aktive Verbindung kann somit in einer Dosis von 10 mg bis 15 g, vorzugsweise 50 mg bis 10 g, oral oder in einer Dosierung von 1 bis 1500 mg. vorzugsweise 10 bis 500 mg parenteral an Erwachsene verabreicht werden. Kindern werden kleinere Mengen verabreicht, jedoch kann man wegen der niedrigen Toxizität auch Kindern die gleichen Mengen verabreichen wie Erwachsenen.
Anschliessend werden die pharmakologischen Aktivitäten der Phosphatidy!säurederivate unter Bezugnahme auf die Figuren gezeigt.
- 13 -
909835/083B
Die therapeutische Aktivität der Arzneimittel gegen Bewusstseins-, Wahrnehmungs- und Bewegungsstörungen werden im allgemeinen aus den Experimentalergebnissen bei der Arousal-Reaktion und der ausgelösten Muskelentspannung bei den Vorder- und Hinterbeinen durch Stimulierung der retikulären Hirnstamxnbildung und bei der ausgelösten Muskelentspannung in den vorderen und hinteren Gliedern durch Stimulierung der Grosshirnrinde und des Hippocampus bewertet (cf. Seiichi Fujimoto, J. Kansai Med. Sch., Bd. 21, Nr. 3, Seiten 26-52 (Sept. 1969); Yasuhara et al, Kiso-to-Rinsho, Bd.· 9, Nr. 2, Seiten 7-14 (Jan. 1975); und ibid, Bd. 9, Nr. 11, Seiten 151-158 (Okt. 1975)). Die Aktivitäten der Phosphatidylsäurederivate wurden,wie nachfolgend gezeigt wird, auf diese Weise bewertet.
Die folgenden Versuche wurden unter Verwendung von Kaninchen bei der Arousal-Reaktion und der ausgelösten muskulären Entladung durch Stimulierung der retikulären Hirnstammbildung und auch durch Stimulierung der Grosshirnrinde und des Hyppocampus durchgeführt. Aus den Ergebnissen der Arousal-Reaktion und der ausgelösten Muskelentspannung durch Stimulierung der retikulären Hirnstammbildung wurden die Wirkungen der geprüften Verbindungen auf die Funktion des Gehirns hinsichtlich des Bewusstseins und der Bewegung bewertet. Das heisst, dass die Arousal-Reaktion eintritt, wenn die retikulare Hirnstammbildung stimuliert wird und das EEG (Elektroenzephalogramm) der Grosshirnrinde und des Hyppocampus aufgezeichnet werden. Verabreicht man ein Arzneimittel mit einer Wirkung auf die Anhebung des Bewusstseins, so beobachtet man eine Arousal-Rekation auf das EEG der Grosshirnrinde und des Hyppocampus auch in dem Fall, wenn der elektrische Stimulus vermindert wird und daher wird die Wirkung der geprüften Verbindung auf die Anhebung des
909835/0835
Bewusstseins aus der Beziehung zwischen der Menge der geprüften Verbindung und dem Grad der Verminderung des elektrischen Stimulus, der erforderlich ist, um die Arousal-Reaktion auftreten zu lassen, bewertet. Die Wirkung der geprüften Verbindung auf die Bewegung wird gleichzeitig durch Aufzeichnung der ausgelösten Muskelentspannung bei den Vorder- -und Hinterextremitäten untersucht.
Aus den Ergebnissen der ausgelösten muskulären Entspannungen durch Stimulierung der Grosshirnrinde kann man ausserdem die Wirkung der Testverbindung auf die Funktion des Gehirns im Hinblick auf die Bewegung, insbesondere auf die Funktion des pyramidalen Systems, das bei der freiwilligen Bewegung teilnimmt, bewerten. Wird somit die Grosshirnrinde stimuliert, so tritt eine tonische Muskelentspannung öfters in den vorderen Extremitäten als in den hinteren Extremitäten des Kaninchens auf und diese Muskelentspannungen erhöhen sich in der Grosse und werden durch die Verabreichung eines Arzneimittels, das eine Erleichterungswirkung auf das System, das an der freiwilligen Bewegung teilnimmt, hat, verlängert. Infolgedessen kann man aus der Beziehung zwischen der Menge der Testverbindung und dem Grad der Erleichterung der Muskelentspannung die Wirkung der Testverbindung auf die freiwillige Bewegung bewerten.
Die Untersuchungen über die Muskelentspannung durch Stimulierung des Hyppocampus wurden zum Zwecke der Untersuchung der Wirkung auf das extrapyramidale System durchgeführt, welches bei der unfreiwilligen Bewegung eine Rolle spielt. Legt man einen elektrischen Stimulus an den Hyppocampus an, so tritt hauptsächlich eine phasische Muskelentspannung an den vorderen und hinteren Gliedern des Kaninchens auf und infolgedessen kann man durch Beobachtung der Veränderung
909Θ36/0835
29Q7778
der Amplitude und der Verlängerung der Muskelentspannung die Wirkung der Testverbindung auf die Erleichterung der unfreiwilligen Bewegung bewerten.
Um die Wirkung der Testverbindung bei einem Symptom, das einem klinischen Zustand ähnelt (z.B. Apoplexie oder Gehirnoperation) zu bewerten, insbesondere, um die Wirkung auf die Motilität des pyramidalen Systems zu prüfen, zerstört man die innere Kapsel bei Kaninchen und dann wird die Grosshirnrinde elektrische stimuliert und die Muskelentspannungen in den vorderen und hinteren Extremitäten werden gemessen.
Versuch I
Untersuchung der Arousal-Reaktion und der ausgelösten Muskelentspannung bei normalen Kaninchen.
Methode:
In gleicher Weise wie von Yasuhara et al, Current Therapeutical Research, Bd. 16, Nr. 4, Seiten 346-374 (April 1974), insbesondere auf Seite 347 beschrieben, wurden normale Kaninchen (1 Gruppe: 5 Kaninchen) ohne Anästhesie elektrisch stimuliert und eine Testverbindung (in Form einer Zusammensetzung gemäss dem nachfolgenden Beispiel 1: hoch-gereinigtes Sojabohnenlecitin, 0,3, 0,5, 1, 3 und 5 mg bezogen auf Lecithin) wurde intravenös injiziert und die Wirkungen wurden beobachtet.
Ergebnisse:
809835/0835
(a) Im Falle der Stimulierung des retikularen Hirnstammes.
Legt man einen elektrischen Stimulus von 100 Hz an den retikularen Hirnstamm vor der Verabreichung der Testverbindung an, so beträgt der Schwellwert der Arousal-Reaktion bei einem Kaninchen 0,8 V in der Grosshirnrinde und 0,7 V im Hyppocampus und der Schwellwert der ausgelösten Muskelentspannung bei den vorderen und hinteren Extremitäten betrug 0,8 V. Nach der Verabreichung von 5 mg/kg Lecithin nahm der Schwellwert der Arousal-Reaktion auf 0,4 V sowohl bei der Grosshirnrinde und den Hyppocampus ab und der Schwellwert der ausgelösten Muskelentspannung bei den vorderen und hinteren Extremitäten nahm auf 0,6 V ab. Die Änderung der Schwellwerte vor und nach der Verabreichung der Testverbindung wurde in Prozent ausgedrückt. In den Fig. 1 und 2 werden die Durchschnittsänderungen gezeigt. In diesen Figuren wird auf der Abszisse die Menge der Testverbindung angezeigt und die Ordinate ergibt den Prozentsatz der Schwellwertänderung und der obere Teil bedeutet eine Erhöhung des Schwellwertes (+) und der untere Teil eine Erniedrigung (-) des Schwellwertes und der Punkt Null stellt eine Kontrolle dar (d.h. der Wert vor der Verabreichung der Testverbindung).
Fig. 1 zeigt die Veränderung des Schwellwertes der Arousal-Reaktion und die durchgezogene Linie gibt die Daten der Grosshirnrinde an und die gestrichelte Linie die Daten für den Hyppocampus. Aus diesen Daten wird ersichtlich, dass der Schwellwert der Arousal-Reaktion in der Grosshirnrinde und in dem Hyppocampus um mehr als 35 % im Durchschnitt bei Verabreichung der Testverbindung abnahm.
Fig. 2 zeigt die Veränderung der Schwellwerte der ausgelösten
90989S/0S35 " 17 "
Muskelentspannung, wobei die durchgezogene Linie die Daten für das vordere Glied und die gestrichelte Linie die Daten für das hintere Glied angibt. Aus diesen Daten ist ersichtlich, dass die Schwellwerte der ausgelösten Muskelentspannung bei Verabreichung der Testverbindung um etwa 20 % abnahmen.
Dabei sei festgestellt, dass zwar die Schwellwerte bei den Fig. 1 und 2 nr.t einer Zunahme der Menge der Testverbindung dazu neigen anzusteigen, jedoch können sie spontan im Laufe der Zeit ansteigen, weil im Falle der Injektion einer physiologischen Kochsalzlösung (Vergleich) auch eine Erhöhung stattfindet .
(b) Stimulierung der Grosshirnrinde und des Hyppocampus.
Nach den obigen Untersuchungen der Stimulierung des retikularen Hirnstamms wurde die Wirkung der Testverbindungen auf die Muskelentspannung, die durch eine Stimulierung der Grosshirnrinde und des Hyppocampus ausgelöst wurde, untersucht. Als Ergebnis wurde festgestellt, dass beim Stimulieren der Grosshirnrinde nach intravenöser Injektion von 0,3 mg/kg bis 5 mg/kg der Testverbindung die Muskelentspannung in den hinteren Gliedern sich fast nicht veränderte, während die Muskelentspannung in den vorderen Gliedern deutlich erleichtert wurde. Das heisst, dass die erfindungsgemäss verwendete Verbindung eine erleichternde Wirkung auf die Motilität des pyramidalen Systems ausübt.
Dagegen wurden bei der Stimulierung des Hyppocampus verschiedene Wirkungen beobachtet. Wird eine der erfindungsgemäss zu verwendenden Verbindungen intravenös in einer Dosis von 3 mg/kg bis 5 mg/kg injiziert, so wird die Muskelentspannung des
909835/0835 " 18 "
Streck- und des Beugemuskels sowohl in den Vorder- als auch in den Hintergliedern inhibiert. Das heisst, dass die Stimulierung des Hyppocampus eine inhibierende Wirkung, im Gegensatz zu der Stimulierung des Grosshirns aufweist und dass daher die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eine inhibierende Wirkung auf die Motilität beim extrapyramidalen System aufweisen.
Aus diesen Ergebnissen wird deutlich, dass die vorgenannten Verbindungen eine erleichternde Wirkung auf das Bewusstsein haben und dass sie besonders wirksam hinsichtlich der Motilität des pyramidalen Systems, d.h. hinsichtlich der motorischen, willkürlichen Bewegung haben.
Versuch II
Die Arousal-Reaktion und die ausgelöste Muskelentspannung bei normalen Kaninchen wurde in gleicher Weise wie im Versuch I untersucht, mit der Ausnahme, dass die in Beispiel 2 beschriebene Zusammensetzung (synthetisches Lecithin) als Testverbindung verwendet wurde.
Die Versuchsergebnisse hinsichtlich der Stimulierung des retikularen Hirnstamms werden in den Fig. 3 und 4 gezeigt. Fig. 3 zeigt die Veränderung des Schwellwertes der Arousal--Reaktion und Fig. 4 zeigt die Veränderung des Schwellwertes bei der ausgelösten Muskelentspannung. Die gleichen für die Fig. 1 und 2 gegebenen Erklärungen gelten auch für diese Figuren.
Aus diesen Untersuchungen wird ersichtlich, dass bei einer Verabreichung von synthetischem Lecithin in einer Dosis von
90983S/0835
0,3 mg/kg bis 1 mg/kg der Schwellwert der Arousal-Reaktion und die ausgelöste Muskelentspannung im Vorderglied um etwa 30 % durchschnittlich bzw. etwa 20 % durchschnittlich abnahm. Das heisst, dass synthetisches Lecithin die gleiche Wirkung auf das Bewusstsein und die Bewegung hatte wie Sojabohnenlecitin.
Versuch III
Die Arousal-Reaktion bei der Stimulierung des retikularen Hirnstamms bei normalen Kaninchen wurde in gleicher Weise wie im Versuch I untersucht, mit der Ausnahme, dass das Dinatriumsalz von Sojabohnenphosphatidinsäure, Sojabohnenlysophosphatidylcholin, Soj abohnenlysophosphatidinsäuredinatriumsalz, Sojabohnenlysophosphatidyläthanolamin, Eidotterphosphatidinsäure-dinatriumsalz, Dihexanoylphosphatidylcholin, Diarachidonylphosphatidylcholin, Diarachidonylphosphatidinsäure-dinatriumsalz, Dilinoleoylphosphatidinsäure-dinatriumsalz und i-Linoleoyl-2-palmitoylphosphatidinsäure-dinatriumsalz als Testverbindung verwendet wurden. Die erzielten Ergebnisse werden in den Fig. 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 bzw. 14 gezeigt.
Versuch IV
Es wurden Versuche hinsichtlich der Arousal-Reaktion und der ausgelösten Muskelentspannung bei Kaninchen, deren innere
Kapsel zerstört worden war, durchgeführt:
Methode:
In die innere Kapsel von Kaninchen wurde eine Elektrode zum
90983B/0835
Zerstören der inneren Kapsel eingeführt und ein elektrischer Strom durch die Elektrode geschickt und dadurch die innere Kapsel zerstört. Den so behandelten Kaninchen wurde die Testverbindung verabreicht, um deren Wirkung auf den Schwellwert der Muskelentspannung bei den vorderen und hinteren Extremitäten durch Stimulierung der Grosshinrrinde zu untersuchen. Die Testverbindung (in Form einer Zusammensetzung gemäss Beispiel 1) wurde intravenös in einer Dosis von 0,5 mg/kg oder 1,0 mg/kg (berechnet auf Lecithin) täglich injiziert.
Die Schwellwerte wurden vor der Zerstörung der inneren Kapsel, unmittelbar nach der Zerstörung und 1 bis 4 Wochen nach der Zerstörung gemessen,
Ergebnisse:
Als Vergleichsversuch, ohne Verabreichung der Testverbindung, wurde die Veränderung der Schwellwerte der ausgelösten Muskelentspannungen in den vorderen und hinteren Extremitäten durch Stimulierung der Grosshirnrinde beobachtet. Die Ergebnisse werden in Tabelle 1 gezeigt. In der Tabelle werden die Schwellwerte durch die Spannungszahl (V) gezeigt und der Prozentsatz der Veränderung (%) bedeutet einen Prozentsatz der Veränderung der Schwellwerte nach der Zerstörung der inneren Kapsel zu den Schwellwerten vor der Zerstörung. Die verwendeten Abkürzungen haben folgende Bedeutung:
FC: EEG der Grosshirnrinde FEMG: ausgelöste Muskelentspannung bei den vorderen
Extremitäten HEMG: ausgelöste Muskelentspannung bei den hinteren Extremitäten
- 21 -
90983 5/083 5
Tabelle 1
ο cS> Pe if> cn
O ι Oa
Zahl der Vor Zer Nach Serstörung der inneren Kapsel unmitt
nach S
der Ka		 slbar
erstörung
psel %		 1 Wo ch
Serstö		 ξ nach
rung
π.		 2 Woche
Zerstör		 .η nach
•ung
P.
Ό		 3 Woche
Zerstör		 η nach
ung
O,
Ό 		4 Woch(
Zerstö:		 an nach
rung
o„
"1J
Versuchs
tiere		 störung der
inneren
Kapsel		 3 0 5 67 6 100 I
■ 4 		33 4 33
FC 3 8 167 5 67 6 100 4 33 4 33
1 FEMG 3 8 167 5 67 6 100 4 33 7 133
HEMG 3 4 100 3 50 . 3 50 4 IQO 4 100
FC 2 5 150 3 50 3 50 4 100 4 100
2 FEMG 2 6 100 6 100 4 33 8 167 8 167
HEMG 3 2,4 20 2,6 30 . 2,4 20 3 50 3 50
FC 2 3 25 3 25 3 25 3 25 3 25
3 FEMG 2,4 4 33 4 33 4 33 4 33 3 0
HEMG 3 3 88 6 275 4 150 4 150 4 150
FC 5 108 6 150 6 150 6 150 5 108
4 FEMG • 2,4 5 79 6 114 6 114 6 114 6 114
HEMG 2,8 2 0 8 300 10 400 8 300 10 400
FC 2 10 150 10 150 15 275 10 150 20 400
5 FEMG 4 10 67 10 67 15 150 12 100 20 233
HEMG 6 _ 42 _ 144 144 127 _ 147
Ayerage
FC		 - 120 - 88 - 120 - 92 - 133
FEMG - - 89 - 76 - 86 - 89 - 129
HEMG -
Aus Tabelle 1 geht hervor, dass unmittelbar nach der Zerstörung der inneren Kapsel der Prozentsatz der Veränderung der Schwellwerte durch Stimulierung der Grosshirnrinde in den vorderen Extremitäten um durchschnittlich 120 % zunahm und um durchschnittlich 89 % bei den hinteren Extremitäten und 4 Wochen nach der Zerstörung erhöhte sich die prozentuale Veränderung auf 133 % durchschnittlich bei den vorderen Extremitäten und auf 129 % durchschnittlich bei den hinteren Extremitäten.
In gleicher Weise wie bei den vorstehenden Untersuchungen wurde die Testverbindung intravenös in einer Dosis von 0,5 mg/kg bzw. 1,0 mg/kg täglich injiziert und die Grenzwerte der ausgelösten Muskelentspannung durch Stimulierung der Grosshirnrinde wurde gemessen. Die Ergebnisse werden in Tabellen und 3 gezeigt.
809835/0835
Tabelle
Vor Serstö unmittelbar
nach Zerstörung
der Kapsel		 67 (Dosis ie nach
jrung
s" 		2 Woch
Zerstö		 der Testverbindung 5,0 ι 3 Woch
Zerste		 en nach
rung
O.
Ό		 ng/kg) I ien nach
jrung
■■j
Zahl der rung der
inneren
Kapsel		 5 71 Nach Zerstörung der 0 4 inneren Kapsel 4 33 33
Versuchs
tiere		 3 12 186 1 Woci-
Zerstc		 -29 7 en nach
rung
O. 		7 0 4 7Jocl
Z er st·:		 -14
FC 7 20 150 3 -29 7 33 7 0 4 -14
1 FMG . 7 5 60 5 0 2 0 2 0 6 0
HEMG 2 8 60 5 0 5 0 8 60 6 0
FC 5 8 200 2 0 . 5 0 8 60 2 0
2 FHVJG 5 6 33 5 50 2 0 2 0 5 0
HEMG 2 8 88 5 0 8 0 6 0 5 0
FC 6 L 15 0 3 0 10 0 10 . 25 2 -25
3 FEMG 8 2 400 6 0 2 33 2 0 6 0
HEMG 2 20 400 8 100 6 25 5 25 6 -25
FC 4 20 100 2 275 6 0 6 50 2 -25
4 FEKi 4 2 67 8 100 2 50 2 100 3 0
HEMG 1 5 300 15 33 ' 4,4 50 4,4 47 3 -47
FC 3 12 103 2 67 4,4 100 4,4 47 1 -47
5 FEMG 3 126 4 30 47 27 1,6 7
HEMG - 207 5 21 - 47 - 26 1,6 -17
Average
FC		 - - 63 - 27 - 36 -22
FEMG - - 26 -
HEMG - 24 -
Tabelle
Vor Zer unmitt
nach Ze
der Kc		 elbar
jrstörung
osel		 (Dosis ie nach
irung		 2 Woch
Zerstö		 der Testve-'-bindunq 1 ,0 mq/kq) Kapsel en nach
rung
o,
Ό		 4 !-Jochen nach
Zerstörung		 - 0
Zahl der störung der
inneren
Kapsel		 3 0 Nach Zerstörung der 167 8 inneren 3 vioch
Zerstö		 _ 3 - 0
Versuchs
tiere		 3 8 100 1 Wort
Serstc		 150 14 en nach
rung		 - - 4 0
FC 4 20 400 8 200 15 167 ' - - 4 -50
1 FEMG 4 7 75 10 25 4 250 - -50 2 -50
HEMG 4 15 275 12 25 4 275 2 -25 2 -50
FC 4 20 400 5 25 4 0 3 0 2 0
2 FFiXG 4 8 167 5 67 3 0 4 0 3 33
HEMG 3 8 167 5 433 12 0 3 100 4 -33
FC 3 10 67 5 L_167 12 0 6 0 4 0
3 FEMG 6 8 700 16 2OQ . 1 300 6 0 1 0
HEMG 1 8 700 16 600 6 100 1 0 1 -50
FC 1 ' 8 100 3 100 ■ 5 Q 1 0. 2 60
4 FEMG 4 3 200 7 100 2 500 4 6Q 1,6 0
HEMG 1 5 150 8 50 . 2,4 25 1,6 0 2 0
FC 2 5 150 2 50 2,4 100 2 0 I 2 2
5 FEMG 2 _ 228 3 112 20 2 3 I -3
HEMG 2,4 - 278 3 252 - 20 19 -27
Average
FC		 2,8 - 223 108 - 53 - 0
FEMG 4 - 214 -
HEMG - 84
Aus den vorstehenden Ergebnissen ist ersichtlich, dass bei einer intravenösen Injizierung der Testverbindung in einer Dosis von 0,5 mg/kg pro Tag unmittelbar nach der Zerstörung der inneren Kapsel die prozentuale Veränderung der Scäiwellwerte durch Stimulierung der Grosshirnrinde um 126 % durchschnittlich bei den vorderen Extremitäten und um 207 % im Durchschnitt bei den hinteren Extremitäten erhöht wurde;
1 Woche nach der Zerstörung nahm die prozentuale Veränderung auf 21 % im Durchschnitt bei den vorderen Extremitäten und auf 63 % im Durchschnitt bei den hinteren Extremitäten ab;
2 Wochen nach der Zerstörung betrug die prozentuale Änderung durchschnittlich 26 % in den vorderen Extremitäten und durchschnittlich 24 % in den hinteren Extremitäten; und 4 Wochen nach der Zerstörung betrug die prozentuale Abnahme durchschnittlich -17% bei den vorderen Extremitäten und -22 % bei den hinteren Extremitäten.
Verabreichte man die Testverbindung in einer Dosis von 1,0 mg/kg unmittelbar nach der Zerstörung der inneren Kapsel, so erhöhte sich die prozentuale Veränderung auf durchschnittlich 278 % bei den vorderen Extremitäten und durchschnittlich 223 % bei den hinteren Extremitäten; 1 oder 2 Wochen nach der Zerstörung wurde eine prozentuale Änderung praktisch nicht festgestellt und die Änderung in den vorderen Extremitäten nach 1 oder 2 Wochen betrug 252 % bzw. 214 % im Durchschnitt, jedoch wurde 3 Wochen nach der Zerstörung eine prozentuale Änderung von durchschnittlich 19 % bei den vorderen Extremitäten und von 0 % bei den hinteren Extremitäten festgestellt und 4 Wochen nach der Zerstörung nahm die prozentuale Änderung um -3 % durchschnittlich bei den vorderen Extremitäten und um -27 % durchschnittlich bei den hinteren Extremitäten ab. Diese Zahlenwerte sind niedriger als vor der Zerstörung und auch niedriger als im Falle der Verabreichung der Testverbindung in einer Dosis von 0,5 mg/kg.
909835/0835
Bei den an Kaninchen mit zerstörten inneren Kapseln durchgeführten Versuchen, bei denen keine Testverbindung verabreicht wurde, nahmen die Schwellwerte der ausgelösten Muskelentspannung durch Stimulierung der Grosshirnrinde erheblich zu, während bei Verabreichung der Testverbindung die Schwellwerte merklich abnahmen. Die Wirkung der Testverbindung war stärker bei einer Verabreichung der Testverbindung in Mengen von 0,5 mg/kg als bei einer Dosis von 1,0 mg/kg.
Durch Versuche wurde bereits bestätigt, dass Cytochrom C, Cytocholin, Meclofenoxat-hydrochlorid und Pyrithioxin, die als Arzneimittel für die Behandlung von Bewusstseinsstörungen und Wahrnehmungs- und Bewegungsstörungen verwendet wurden, eine abnehmende Wirkung auf die Schwellwerte der ausgelösten Muskelentspannung bei den vorderen und hinteren Extremitäten durch Stimulierung der Grosshirnrinde bei Kaninchen, deren innere Kapsel zerstört worden war, hervorrufen. Es wurde nun bestätigt, dass die erfindungsgemäss zu verwendenden Verbindungen die gleiche Wirkung haben, wie die bekannten Arzneimittel.
Versuch V
Um die Wirkung der aktivien Verbindungen auf das Wahrnehmungsvermögen zu prüfen, wurde ein Versuch durchgeführt, hinsichtlich des afferenten ausgelösten Potentials als Ergebnis der Stimulierung des Ischiasnerves. Wird der Ischiasnerv stimuliert, so wird das in der Grosshirnrinde ausgelöste Potential aufgezeichnet und summiert. Diese ausgelösten elektrischen Potenitale sind zuerst 3 kleine negative Ansprechungen, dann erfolgt eine positive Ansprechung und daran
- 27 -
909835/0835
anschliessend wiederum 2 negative Ansprechungen, die jeweils mit N.., N2, N3, P, N4 und N5 bezeichnet werden.
IM die Wirkung einer der erf indungsgemäss zu verwendenden Verbindungen zu prüfen, wurde Dilinoleoylphosphatidinsäuredinatriumsalz geprüft, der Ischiasnerv einmal pro Sekunde stimuliert und die Daten von 5O-maligem Stimuli und N1, N-, N,, P, N4 und Nr wurden aufgezeichnet und summiert. Die Ergebnisse sind in den Fig. 15, 16, 17, 18, 19 und 20 gezeigt in denen die Daten für N^, N„, N_, P, N4 und N5 aufgezeichnet sind. In diesen Figuren bedeutet die Abszisse die Veränderung des Wertes jeder Komponente und der obere Teil bedeutet eine Erhöhung des Wertes (+) und der untere Teil eine Erniedrigung des Wertes (-) und der Punkt Null stellt die Kontrolle dar (d.h. der Wert vor der Verabreichung der Testverbindung). Die grafischen Darstellungen zeigen die Durchschnittsänderung und die Ordinate gibt die Menge der verwendeten Testverbindung an.
Wie aus den Ergebnissen deutlich ersichtlich ist, zeigt das Natriumsalz von Dilinoleoylphosphatidinsaure eine Erleichterungswirkung auf die Komponenten N- und N2, insbesondere auf N-, die eine enge Beziehung zur Wahrnehmung haben. Da die frühen Komponenten, wie N- und N2, hauptsächlich nach dem Ansteigen des afferenten Pfades von der peripheralen zu der cerebralen Rinde, ist aus den Versuchsergebnissen mit der erfindungsgemäss verwendeten Verbindung ersichtlich, dass diese eine erleichternde Wirkung auf den afferenten Pfad hat.
Toxizität
Die in den Arzneimitteln verwendeten Verbindungen haben eine
* auftreten
909835/0835
bemerkenswert niedrige Toxizität.
Verabreicht man z.B. Polyenphosphatidylcholin (Sojabohnenphosphatidylcholin) 4 Wochen alten ICR-Mäusen während 7 Tagen intravenös, intraperitoneal, subkutan bzw. oral, in Dosen von 4000 mg/kg, 10.000 mg/kg, 10.000 mg/kg bzw. 10.000 mg/kg, so trat kein Todesfall bei den Mäusen ein. Wurde Polyesphosphatidylcholin Spragne-Dowley-Ratten während 7 Tagen intravenös, intraperitoneal, subkutan bzw. oral verabreicht in Dosen von 2000 mg/kg, 4000 mg/kg, 4000 mg/kg bzw. 6000 mg/kg, so trat auch bei den Ratten kein Todesfall ein. Darüber hinaus wurden bei keinem der Tiere abnormale Symptome beobachtet, mit der Ausnahme, dass die motorische Bewegung bei den Gruppen etwas inhibiert war, denen grosse Dosen der Verbindungen verabreicht worden waren. Ein Unterschied zwischen männlichen und weiblichen Tieren wurde bei beiden Tierarten nicht festgestellt.
Die akute Toxizität der im nachfolgenden Beispiel 1 beschriebenen Zusammensetzung wurde unter Verwendung von männlichen Wistar--Ratten und Kaninchen geprüft, wobei man 72 Stunden nach der Verabreichung der Verbindung die Anzahl der Todesfälle beobchtete. Bei Ratten beträgt die LD50 bei intraperitonealer Verabreichung 18,3 ml/kg (berechnet auf Polyenphosphatidylcholin, 915,0 mg/kg) und bei intravenöser Injektion beträgt die LD5 16,2 ml/kg (berechnet auf Polyenphosphatidylcholin, 810,0 mg/kg) . Bei Kaninchen beträgt die LD1-Q bei intravenöser Injektion 10,0 ml/kg (berechnet für Polyenphosphatidylcholin, 500,0 mg/kg) .
Ausserdem wurde Dilinoleoylphosphatidinsäure-dinatriumsalz männlichen Mäusen mit einem Gewicht von 25 g in einer Dosis
909836/0635
von 100 mg/kg in die Schwanzvene während 30 Sekunden verabreicht und die Tiere wurden 75 Stunden beobachtet. Keine der Mäuse starb.
Klinische Prüfung
Polyenphosphatidylcholin wurde drei Patienten, nämlich einer 64 Jahre alten Frau, die unter einem Hirninfarkt (Thrombus) litt und Bewegungsstörungen im linken Arm und im linken Bein hatte, und auch Bewusststeinsstörungen zeigte, einem 56 Jahre alten Mann, der unter einem Gehirninfarkt litt und Bewegungsstörungen im rechten Arm und im rechten Bein hatte, und einer 39-jährigen Frau, die unter den Folgen einer Apoplexy litt und Bewegungsstörungen im linken Arm und im linken Bein hatte, verabreicht. Die Verbindungen wurden diesen Patienten durch intravenöse Tropf -injektion in einer Dosis von 500 mg/10 ml verabreicht. Die Leiden der Patienten nahmen nach etwa 2- bis 3-wöchiger Behandlung ab.
Die Phosphatidinsäurederivate der vorerwähnte Art sind für die Behandlung von Bewusstseinsstörungen und Wahrnehmungsund Bewegungsstörungen sehr geeignet und sind sehr sicher, insbesondere bei der Behandlung von posttraumatischen Symptomen bei Kopfverletzungen und bei den Folgen von Apoplexy sowie auch bei "Whiplash"-Verletzungen.
Die Zubereitungen der bei den erfindungsgemässen Arzneimitteln verwendeten Zusammensetzungen werden in den folgenden Beispielen gezeigt,
*Peitschenschlagsyndrom
- 30 t
909835/0835
Beispiel 1
Polyenphosphatidylcholin (hochreines
SojabohnenlecLthin) 50,0 mg
Desoxycholinsäure 23,0 mg
Natriumchlorid 3,5 mg
Natriumhydroxid 2,5 mg
Benzylalkohol 9,0 mg
destilliertes Wasser gesamt 1,0 ml
Die obigen Verbindungen werden vermischt und in 1 ml-Ampullen in üblicher Weise abgefüllt.
Beispiel 2
1,2-Dilinoleoylphosphatidylcholin
(synthetisches Produkt) 50,0 mg
Desoxycholinsäure 49,0 mg
Glucose 5 mg
Natriumhydroxid 3,0 mg
Benzylalkohol 9,0 mg
destilliertes Wasser gesamt 1,0 ml
Die obigen Verbindungen werden in üblicher Weise vermischt und in 1 ml-Ampullen abgefüllt.
Beispiel 3
Sojabohnenphosphatidinsäure-natrium-
salz 25,0 mg
Desoxycholinsäurenatriumsalz 39,0 mg
909835/083S " 31 "
Glucose 50,0 mg
Benzylalkohol 4,5 mg
destilliertes Wasser gesamt 1,0 ml
Die obigen Verbindungen werden vermischt und in üblicher Weise in 1 ml-Ampullen abgefüllt.
Beispiel 4
1,2-Dilinoleoylphosphatidinsäure-
dinatriumsalz 25,0 mg
Desoxycholonsäure-natriumsalz 35,0 mg
Glucose 50,0 mg
Benzylalkohol 4,5 mg
destilliertes Wasser gesamt 1,0 ml
Die obigen Verbindungen werden vermischt und in üblicher Weise in 1 ml-Ampullen abgefüllt.
Beispiel 5
1,2-Dlinoleoylphosphatidinsäure-
dinatriumsalz 25,0 mg
Glucose 50,0 mg
Benzylalkohol 4,5 mg
destilliertes Wasser gesamt 1,0 ml
Die obigen Verbindungen werden vermischt und die Mischung wird mit Ultraschall behandelt und dann in 1 ml-Ampullen abgefüllt.
009835/0811
Beispiel 6
Sojabohnenlysophosphatidylcholin 25,0 mg
Glucose 50,0 mg
Benzylalkohol 4,5 mg
destilliertes Wasser gesamt 1,0 ml
Die obigen Verbindungen werden vermischt und die Mischung
.wird mit Ultraschall behandelt und in 1 ml-Ampullen abgefüllt.
Beispiel 7
Sojabohnenphosphatidinsäure-
dinatriumsalz 25,0 mg
Glucose 50,0 mg
Benzylalkohol . 4,5 mg
destilliertes Wasser gesamt 1,0 ml
Die obige Verbindung wird vermischt und die Mischung wird mit Ultraschall behandelt und dann in 1 ml-Ampullen abgefüllt.
Beispiel 8
Γ 25 ,0 mg
5O ,0 mn
4 ,5 mg
1 ,0 ml
1,2-Dihexanoylphosphatidylcholin
Glucose
Benzylalkohol
destilliertes Wasser gesamt
Die obige Verbindung wird gemischt und die Mischung wurd mit Ultraschall behandelt und in 1 ml-Ampullen abgefüllt.
909835/0835
Leerseite

Claims (14)

HOFFJIAXN · SITUS ik PARTNER DR. ING. E. HOFFMANN (1930-Ί976) . Dl PL.-I N G. W. E ITLE · D R. RER. NAT. K. H OFFMAN N · D 1 PL.-1 N G. W. LEH N D1PL.-ING. K. FOCHSLE · DR. RER. NAT. B. HANSEN ARABELLASTRASSE 4 (STERNHAUS) · D-8G0C MD N CH EN Sl · TELEFON (C69) 911087 · TELEX 05-25419 (PATH E) 31 814 o/wa NIPPON SHOJI KAISHA LTD., OSAKA / JAPAN Verwendung von Phosphatidy!verbindungen in Arzneimitteln gegen Wahrnehmungs-, Bewusstseins- und Bewegungsstörungen PATENTANSPRÜCHE
1. Verwendung eines Phosphatidylsäurederivates aus der Gruppe Phosphatidylcholin der allgemeinen Formel
CH9-O-R1
O I
R -0-CH ^^CH3 (1^
CH2-O-P-CH2CH2N+ CH3
°~ ^^ CH3
1 **
worin R und R"" gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, einen Rest einer gesättigten Fettsäure mit 6 bis 22 Kohlenstoffatomen, oder einen Rest einer ungesättigten Fettsäure mit 14 bis 22 Kohlenstoffatomen bedeuten,
909835/0835
1 2 rait dem Proviso, dass wenigstens ein R oder R einen Rest der erwähnten gesättigten oder ungesättigten Fettsäure ist, einer Phosphatidylsäure der allgemeinen Formel
CH2-O-R3
R4-°-iH ° .(ID
CH--O-P-OH ^ ι OH
worin R und R gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, einen Rest einer gesättigten Fettsäure mit 6 bis 22 Kohlenstoffatomen, oder einen Rest einer ungesättigten Fettsäure mit 14 bis 22 Kohlenstoffatomen bedeuten, mit dem Proviso, dass wenigstens einer der Reste
3 4
R oder R einen Rest der vorgenannten gesättigten oder
ungesättigten Fettsäuren ist, oder ein Salz davon,
und einem Phosphatidyiäthanolamin der allgemeinen Formel
CH2-O-R5
R6-0-CH
„ (HD
CH2-O-P-CH2CH2NH2
OH
worin R" und R gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, einen Rest einer gesättigten Fettsäure mit 6 bis 22 Kohlenstoffatomen, oder einen Rest einer ungesättigten Fettsäure mit 14 bis 20 Kohlenstoffatomen bedeuten, mit dem Proviso, dass wenigstens einer der Rene oder ungesättigten Fettsäuren ist,
ste R und R ein Rest der oben genannten gesättigten
in Arzneimitteln zur Bekämpfung von Wahrnehmungs- und Bewusstseinsstörungen.
9098-35/0836
2. Verwendung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , dass das Phosphatidylsäurederivat ein Phosphatidylcholin der Formel (I) ist, worin wenig-
12
stens einer der Reste R und R ein Rest einer ungesättigten Fettsäure mit 14 bis 20 Kohlenstoffatomen ist.
3. Verwendung gemäss Anspruch 2, dadurch g e k e η η -
1 2 zeichnet , dass beide Reste R und R Reste einer ungesättigten Fettsäure mit 14 bis 20 Kohlenstoffatomen sind.
4. Verwendung gemäss Ansprüchen 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet , dass der Rest einer ungesättigten Fettsäure ein Linoleoyl-, Linolenoyl- oder Arachidonylrest ist.
5. Verwendung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , dass das Phosphatidylsäurederivat eine Phosphatidylsäure der Formel (II) ist, worin wenigstens
3 4
einer der Reste R und R ein Rest einer ungesättigten
Fettsäure mit 14 bis 20 Kohlenstoffatomen ist.
6. Verwendung gemäss Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass beide Reste R und R Reste einer ungesättigten Fettsäure mit 14 bis 20 Kohlenstoffatomen sind.
7. Verwendung gemäss Ansprüchen 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet , dass der Rest einer ungesättigten Fettsäure ein Linoleoyl-, Linolenoyl- oder Arachidony]
8. Verwendung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , dass das Phosphatidylsäurederivat ein
9Q9835/0835 _ A _
Phosphatidyläthanolamin der Formel (III) ist, worin wenigstens einer der Reste R und R ein Rest einer ungesättigten Fettsäure mit 14 bis 20 Kohlenstoffatomen ist.
9. Verwendung gemäss Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet , dass der Rest einer ungesättigten Fettsäure ein Linoleoyl-, Linolenoyl- oder Arachidonylrest ist.
10. Verwendung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , dass das Phosphatidylsäurederivat
eine Verbindung aus der Gruppe Sojabohnenphosphatidylcholin, Eidotterphosphatidylcholin, Sojabohnenphosphatidylsäuredinatriumsalz, Sojabohnenphosphatidyläthanolamin, Eidotterphosphatidylsäure-dinatriumsalz, Sojabohnenlysophosphatidylcholin, Sojabohnenlysophosphatidylsäure-dinatriumsalz, Sojabohnenlysophosphatidyläthanolamin, 1,2-Dihexanoylphosphatidylcholin, 1-Palmitoyl-2-linoleoylphosphatidylcholin, i-Linoleoyl-2-palmitoylphosphatidylcholin, 1,2-Dilinoleoylphosphatidylcholin, 1,2-Diarachidonylphosphatidylcholin, 1-Palmitoyl-2-linoleoylphosphatidylsäure-dinatriumsalz, 1 -Linoleoyl-2-paliaitoylphosphatidylsäure-dinatriumsalz, 1,2-Dilinoleoylphosphatidylsäure-dinatriumsalz und 1,2-Diarachidonylphosphatidylsäure-dinatriumsalz ist.
11. Verwendung gemäss Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass das Phosphatidylsäurederivat eine Verbindung aus der Gruppe Sojabohnenphosphatidylcholin, Sojabohnenlysophosphatidylsäure-dinatriumsalz, 1,2-Dihexanoylphosphatidylcholin, 1,2-Dilinoleoylphosphatidylcholin
und 1,2-Dilineleoylphosphatidylsäure-dinatriumsalz ist.
909835/0635
12. Verwendung gemäss Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet , dass das Phosphatidylsäurederivat Sojabohnenphosphatidylcholin ist.
13. Verwendung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , dass für intravenöse Injektionen der Gehalt an Phospht-idylsäurederivat 0,5 bis 500 mg pro Dosierungseinheit beträgt.
14. Verwendung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , dass für orale Verabreichung der Gehalt an Phosphatidylsäurederivat 10 bis 5000 mg pro Dosierungseinheit beträgt.
90983S/0835
DE19792907778 1978-02-28 1979-02-28 Verwendung von phosphatidylverbindungen in arzneimitteln gegen wahrnehmungs-, bewusstseins- und bewegungsstoerungen Granted DE2907778A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2238578A JPS54117034A (en) 1978-02-28 1978-02-28 Treating agent for consciousness and perception motion disorder

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE2907778A1 true DE2907778A1 (de) 1979-08-30
DE2907778C2 DE2907778C2 (de) 1990-09-06

Family

ID=12081179

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19792907778 Granted DE2907778A1 (de) 1978-02-28 1979-02-28 Verwendung von phosphatidylverbindungen in arzneimitteln gegen wahrnehmungs-, bewusstseins- und bewegungsstoerungen

Country Status (4)

Country Link
US (1) US4263286A (de)
JP (1) JPS54117034A (de)
DE (1) DE2907778A1 (de)
NL (1) NL7901601A (de)

Cited By (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2464715A1 (fr) * 1979-09-14 1981-03-20 Lpb Ist Farm Utilisation de derives de glycerylphosphoryle dans la therapie des dyslipemies, des hepatites et des etats pathologiques analogues et compositions pharmaceutiques pour cette therapie
DE3228629A1 (de) * 1982-07-31 1984-02-02 Reifenrath, Rainer Richard Otto, Dr., 3104 Unterlüß Pharmazeutisches erzeugnis zur behandlung der atemwege und verfahren zu seiner herstellung
EP0040039B1 (de) * 1980-05-08 1984-08-01 Takeda Chemical Industries, Ltd. Äthylenglykolderivate von Ammoniumethylphosphat, ihre Herstellung und Verwendung
EP0147741A2 (de) * 1983-12-22 1985-07-10 A. Nattermann & Cie. GmbH Pharmazeutische Zubereitung mit speziellen 1,2-Diacyl-Glycero-3-Phosphocholinen zur Behandlung von Erkrankungen im Magen-Darmbereich
EP0147735A2 (de) * 1983-12-22 1985-07-10 A. Nattermann & Cie. GmbH Pharmazeutisches Präparat zur therapeutischen Behandlung von rheumatischen Erkrankungen
WO1988007860A1 (en) * 1987-04-08 1988-10-20 Riace Establishment Pharmaceutical compositions for the treatment of cerebral psycho-organic syndromes
EP0389667A2 (de) * 1989-03-07 1990-10-03 Pharmacaps, Inc. Verwendung von Lecithin zur Wiederherstellung des Geruchs und des Geschmacks
WO1994003180A1 (en) * 1992-07-30 1994-02-17 Prime European Therapeuticals S.P.A. Pharmacologically active glycerophosphoderivatives
EP0656782A1 (de) * 1992-07-27 1995-06-14 Abbott Laboratories Nahrüng für personen mit neurologischen verletzungen
WO2005037848A2 (en) * 2003-10-22 2005-04-28 Enzymotec Ltd. Glycerophospholipids containing omega-3 and omega-6 fatty acids
US7935365B2 (en) 2003-10-22 2011-05-03 Enzymotec, Ltd. Glycerophospholipids for the improvement of cognitive functions
US7968112B2 (en) 2003-10-22 2011-06-28 Enzymotec Ltd. Lipids containing omega-3 and omega-6 fatty acids
US8052992B2 (en) 2003-10-22 2011-11-08 Enzymotec Ltd. Glycerophospholipids containing omega-3 and omega-6 fatty acids and their use in the treatment and improvement of cognitive functions

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5566512A (en) * 1978-11-15 1980-05-20 Massachusetts Inst Technology Method and composition for treating difficulties by administration of choline or choline dissociating compound
JPS55115824A (en) * 1979-02-28 1980-09-06 Nippon Shoji Kk Remedy for clouding of consciousness and sensomobile disorder
US4677099A (en) * 1981-09-04 1987-06-30 Yeda Research And Development Co., Ltd. Medical processes employing a novel lipid fraction
IL63734A (en) * 1981-09-04 1985-07-31 Yeda Res & Dev Lipid fraction,its preparation and pharmaceutical compositions containing same
US4666893A (en) * 1983-02-15 1987-05-19 St. Thomas Institute Methods of inducing resistance to bacterial and viral infections
US4921706A (en) * 1984-11-20 1990-05-01 Massachusetts Institute Of Technology Unilamellar lipid vesicles and method for their formation
US5011964A (en) * 1985-03-07 1991-04-30 Cornell Research Foundation, Inc. Novel diacylglycerophosphoric acid esters and use thereof as substrates in enzyme assays
IT1199972B (it) * 1985-05-08 1989-01-05 Lpb Ist Farm Composizioni farmaceutiche per la terapia di sindromi cerebrali involutive e del decadimento mentale
US4923854A (en) * 1986-01-22 1990-05-08 The Liposome Company, Inc. Solubilization of hydrophobic materials using lysophospholipid
US5759548A (en) * 1993-11-30 1998-06-02 Lxr Biotechnology Inc. Compositions which inhibit apoptosis, methods of purifying the compositions and uses thereof
IL118180A (en) * 1996-05-08 2000-12-06 Modus Biolog Membranes Ltd Pharmaceutical compositions comprising a phosphatidic acid (PA) enriched natural phospholipid preparation and the production of such preparation
US6495532B1 (en) * 1997-03-19 2002-12-17 Sky High, Llc Compositions containing lysophosphotidic acids which inhibit apoptosis and uses thereof
IL121322A (en) * 1997-07-16 2002-07-25 Modus Biolog Membranes Ltd Modular pharmacological preparation of the immune system based on fats and its preparation
US6949528B1 (en) * 1998-03-18 2005-09-27 Goddard John G Compositions containing lysophosphatidic acids which inhibit apoptosis and uses thereof
AU1029500A (en) * 1998-08-29 2000-03-21 Miklos Ghyczy Pharmaceutical and/or diet product
JP2002542192A (ja) * 1999-04-20 2002-12-10 ボード オブ トラスティース， サザン イリノイ ユニバーシティ イソフラボンで臨床的な疾患を処置する方法
WO2001012141A1 (fr) * 1999-08-18 2001-02-22 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Stimulants pour la pousse de cheveux
US20060063738A1 (en) * 2000-02-28 2006-03-23 Sky High, Llc Compositions containing lysophosphotidic acids which inhibit apoptosis and uses thereof
US6683066B2 (en) 2001-09-24 2004-01-27 Yanming Wang Composition and treatment method for brain and spinal cord injuries
US7691417B2 (en) 2004-09-02 2010-04-06 Clemson University Research Foundation Tumor and mutation suppressing plant extract

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3772360A (en) * 1969-07-01 1973-11-13 Smithkline Corp Adamantyl substituted glycerophosphoryl(and phosphonyl)ethanolamines

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Mitt. dt. pharm. Gesellsch., 33. Jg., Nr. 2, S. 35-36, 1963 *
RÖMPP: Chemie-Lexikon, 6. Aufl. Sp. 3630 u. 7. Aufl. S. 1946-1947, 1973 *
Seifen, Öle, Fette, Wachse, 96. Jg., S. 551-554, 1970 *

Cited By (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2464715A1 (fr) * 1979-09-14 1981-03-20 Lpb Ist Farm Utilisation de derives de glycerylphosphoryle dans la therapie des dyslipemies, des hepatites et des etats pathologiques analogues et compositions pharmaceutiques pour cette therapie
EP0040039B1 (de) * 1980-05-08 1984-08-01 Takeda Chemical Industries, Ltd. Äthylenglykolderivate von Ammoniumethylphosphat, ihre Herstellung und Verwendung
DE3228629A1 (de) * 1982-07-31 1984-02-02 Reifenrath, Rainer Richard Otto, Dr., 3104 Unterlüß Pharmazeutisches erzeugnis zur behandlung der atemwege und verfahren zu seiner herstellung
EP0147741A2 (de) * 1983-12-22 1985-07-10 A. Nattermann & Cie. GmbH Pharmazeutische Zubereitung mit speziellen 1,2-Diacyl-Glycero-3-Phosphocholinen zur Behandlung von Erkrankungen im Magen-Darmbereich
EP0147735A2 (de) * 1983-12-22 1985-07-10 A. Nattermann & Cie. GmbH Pharmazeutisches Präparat zur therapeutischen Behandlung von rheumatischen Erkrankungen
EP0147735A3 (en) * 1983-12-22 1985-11-27 A. Nattermann & Cie. Gmbh Pharmaceutical preparation for the therapeutic treatment of rheumatic diseases
EP0147741A3 (en) * 1983-12-22 1985-12-04 A. Nattermann & Cie. Gmbh Pharmaceutical composition with special 1,2-diacyl-glycero-3-phosphocholines for the treatment of diseases of the stomach and the intestines
WO1988007860A1 (en) * 1987-04-08 1988-10-20 Riace Establishment Pharmaceutical compositions for the treatment of cerebral psycho-organic syndromes
EP0389667A2 (de) * 1989-03-07 1990-10-03 Pharmacaps, Inc. Verwendung von Lecithin zur Wiederherstellung des Geruchs und des Geschmacks
EP0389667A3 (de) * 1989-03-07 1990-10-10 Pharmacaps, Inc. Verwendung von Lecithin zur Wiederherstellung des Geruchs und des Geschmacks
EP0656782A4 (de) * 1992-07-27 1995-09-06 Abbott Lab Nahrüng für personen mit neurologischen verletzungen.
EP0656782A1 (de) * 1992-07-27 1995-06-14 Abbott Laboratories Nahrüng für personen mit neurologischen verletzungen
WO1994003180A1 (en) * 1992-07-30 1994-02-17 Prime European Therapeuticals S.P.A. Pharmacologically active glycerophosphoderivatives
WO2005037848A2 (en) * 2003-10-22 2005-04-28 Enzymotec Ltd. Glycerophospholipids containing omega-3 and omega-6 fatty acids
WO2005037848A3 (en) * 2003-10-22 2005-05-26 Enzymotec Ltd Glycerophospholipids containing omega-3 and omega-6 fatty acids
AU2004282006B2 (en) * 2003-10-22 2010-04-15 Enzymotec Ltd. Glycerophospholipids containing omega-3 and omega-6 fatty acids
AU2004282006C1 (en) * 2003-10-22 2010-10-21 Enzymotec Ltd. Glycerophospholipids containing omega-3 and omega-6 fatty acids
US7935365B2 (en) 2003-10-22 2011-05-03 Enzymotec, Ltd. Glycerophospholipids for the improvement of cognitive functions
US7968112B2 (en) 2003-10-22 2011-06-28 Enzymotec Ltd. Lipids containing omega-3 and omega-6 fatty acids
EP2258377A3 (de) * 2003-10-22 2011-10-05 Enzymotec Ltd. Glycerophospholipide die Omega-3 und Omega-6 Fettsäuren enthalten
US8052992B2 (en) 2003-10-22 2011-11-08 Enzymotec Ltd. Glycerophospholipids containing omega-3 and omega-6 fatty acids and their use in the treatment and improvement of cognitive functions
US8470345B2 (en) 2003-10-22 2013-06-25 Enzymotec Ltd. Lipids containing omega-3 and omega-6 fatty acids

Also Published As

Publication number Publication date
JPS54117034A (en) 1979-09-11
DE2907778C2 (de) 1990-09-06
JPS623127B2 (de) 1987-01-23
US4263286A (en) 1981-04-21
NL7901601A (nl) 1979-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2907778C2 (de)
DE69632743T2 (de) Verfahren zur regulierung des vagaltonus
DE3338995C2 (de)
DE69828881T2 (de) Zusammensetzung zur linderung von störungen der stimmungslage bei gesunden individuen
DE3005208A1 (de) Verwendung von acylcarnitin in arzneimitteln zur behandlung von stoerungen im gehirn-metabolismus
DE2903558A1 (de) Therapeutisches verfahren zur behandlung von hyperlipoproteinaemie und hyperlipidaemie sowie arzneimittel zu seiner durchfuehrung
DE10349979B4 (de) Medikamentöse gezielte lokale Lipolyse
DE102010028365A1 (de) Verwendung einer Phospholipid enthaltenden Zusammensetzung zur Entfernung von subkutanen Fettansammlungen
CH670952A5 (de)
GB2045612A (en) Pharmaceutical compositions containing phosphatidic acids for the treatment of disorders of consciousness perception and movement
DE3323264C2 (de) Arzneimittel zur Behandlung von vaskulären Erkrankungen
DE2206570B2 (de) Verwendung von ( + ) - Catechin
DE2514335A1 (de) Oral zu verabreichendes arzneimittel mit antiplasmin-inhibitorwirkung
DE2527552A1 (de) Mittel zur behandlung von krankheitszustaenden, die durch demyelierungsprozesse oder hypercholinergie bedingt werden
DE60124516T3 (de) Kombination des lezithins mit ascorbinsäure
DE2660486C2 (de) Verwendung von 2-Hydroxymethyl-3,4,5-trihydroxypiperidin als Arzneimittel
DE3125512A1 (de) L-arginin-d,l-pyroglutamat als auf neuroedokrinem gebiet wirksames mittel
DE69821970T2 (de) Verwendung von CITICOLINE ZUR BEHANDLUNG VON MULTIPLER SKLEROSE
DE69937574T2 (de) Verwendung des pharmazeutischen präparates "histochrome" zur behandlung des akuten herzinfarkts und ischämischer herzerkrankungen
DE2131679A1 (de) 3,4,5-Trimethoxybenzamidocarbonsaeure und ihre Salze sowie Arzneipraeparate
EP1001756A1 (de) Synergistisch wirkende zusammensetzungen zur selektiven bekämpfung von tumorgewebe
DE2117762A1 (de) Behandlung von Alopecia und pharmazeutische Präparation für die Durchführung der Behandlung
DE102007014375A1 (de) Oleylphosphocholin
EP0820771A2 (de) Arzneimittel zur Behandlung von Neuropathien, das ein lipidlösliches Thiamin und eine Magnesiumverbindung enthält
DE69926633T2 (de) Injizierbare arzneiformulierungen von partricin derivaten

Legal Events

Date Code Title Description
8110 Request for examination paragraph 44
D2 Grant after examination
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee