DE2514335A1

DE2514335A1 - Oral zu verabreichendes arzneimittel mit antiplasmin-inhibitorwirkung

Info

Publication number: DE2514335A1
Application number: DE19752514335
Authority: DE
Inventors: Adriano Butti; Marisa Mantovani; Giuseppe Prino
Original assignee: Crinos Industria Farmacobiologica SpA
Current assignee: Crinos Industria Farmacobiologica SpA
Priority date: 1974-04-04
Filing date: 1975-04-02
Publication date: 1975-10-09
Also published as: GB1454244A; DE2514335B2; BE827595A; FR2266512B1; DE2514335C3; AU7980075A; IL46965A; US3985871A; IT1062779B; IL46965A0; FR2266512A1; CA1036937A

Description

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SCHONWALD MEYER EISHOLD FUES VON KREISLER KELLER SELTING

PATENTANWÄLTE Dr.-Ing. von Kreisler f 1973

Dr.-Ing. K. Schönwald, Köln Dr.-Ing. Th. Meyer, Köln Dr.-Ing. K. W. Eis hold, Bad Soden Dr. J. F. Fues, Köln Dipl.-Chem. Alek von Kreisler, Köln Dipl.-Chem. Carola Keller, Köln Dipl.-Ing. G. Selting, Köln

AvK/Ax 5 KÖLN 1 1.April 1975

DEICHMANNHAUS AM HAUPTBAHNhOF

Crinos Industrie Farmacobiologica S.p.A. Piazza XX Settembre 2, Villa Guardia/Italien

Oral zu verabreichendes Arzneimittel mit Antiplasmin-Inhibitorwirkung

Die Erfindung betrifft eine neue, oral zu verabreichende Arzneimittelzubereitung mit Antiplasmintorwirkung, insbesondere eine neue Arzneimittelzubereitung, die eine wasserfreie Suspension eines Heparinoidfaktors enthält.

Heparinoid faktoren sind seit langem als vorteilhafte Ersatzstoffe für Heparin in der Prophylaxe und Therapie von atherosklerotischen Erkrankungen in allgemeinen Gebrauch gekommen. Zwar normalisiert Heparin äußerst wirksam den lipoproteinämischen Zustand und die Beziehung zwischen α- und ß-Globulinen, jedoch ist es allgemein bekannt, daß Heparin auch eine langanhaltende Wirkung als Antikoagulans hat. Demzufolge erfordert jede längere Behandlung mit diesem Medikament eine ständige und sorgfältige Beobachtung und Überwachung der Koagulationszeit mit dem Ziel, Hämmorhagie zu verhindern. Es ist ferner bekannt, daß Heparin weder intramuskulär - auf Grund des an der Iojektions3telle -gebildeten

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Telefon: (022Ij 23 454! - 4 - Telex: 8832307 dopa d Telegramm: Dompatent Köln

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großen Hämatoms - noch oral - auf Grund der durch die Verdauungsenzyme bedingten Instabilität - befriedigend verabreicht werden kann.

In der US-PS 3 000 787 der Anmelderin wird ein als ATEROID bezeichneter anticholesterinämischer Heparinoide faktor beschrieben. ATEROID, das in gewisser Hinsicht dem Heparin ähnlich ist, hat bei den für die Therapie verabreichten Mengen bei der vorstehend genannten Behandlung im wesentlichen keine Wirkung als Antikoagulans.

In der vorstehend genannten Patentschrift wird festgestellt, daß ATEROID aus dem Dünndarm, insbesondere aus dem Duodenum von Säugetieren nach Methoden, die für die Isolierung von Aminopolysaccharid- oder Glykoproteinverbindungen geeignet sind, extrahiert werden kann.

Die US-PS 3 181 996 der Anmelderin beschreibt ferner ein Verfahren zur Gewinnung eines Heparinoidfaktors von pankreatischem Ursprung.

Es ist ferner bekannt, daß Plasmin das fibrinolytische Snzym ist, das das Pibrin von Blutgerinnseln, die den normalen Blutstrom hemmen, löst. Es wurde über eine Zunahme von Piasmininhibitoren bei einer Anzahl von Patienten berichtet, die an Bluthochdruck von atherosklerotischer Stiologie^ Ischämie oder akutem Myocardinfarkt, Angina und Cerebralthrombose litten (siehe J. Prokopowicz und Mitarbeiter, Thrombos. Diathesihaemorrh. 17 (1967) 1 und G. Tsitouris und Mitarbeiter, J. Atheroscl. Res. 7 (1967) 425).

Während oral verabreichtes Heparin bekanntlich wirkungslos sowohl auf den Lipidstoffwechsel als auch die KoagulatioB ist (siehe G.B.-PSen 1135 783, 1 135 784 und 1157 754 und US-PSen 3 546 338 und 3 574 831), üben die vorstehend genannten Heparinoidfaktoren e^ne Wirkung auf den Lipidstoffwechsel aus, wenn sie oral verabreicht

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werden. Zur Senkung des Gehalts an Plasmininhibitoren ist jedoch die orale Verabreichung dieser Faktoren unwirksam. Bei Ratten müssen die Heparinoidfaktoren intraperitoneal verabreicht werden, um den Gehalt an Plasmininhibitoren zu senken (siehe Prino und Mantovani, Minerva Medica 60 (1969) 5015-5022).

Die parenterale Verabreichung von Medikamenten wird gewöhnlich als unerwünscht angesehen, weil sie unangenehm, zeitraubend und schmerzhaft für den Patienten ist. Ferner erfordert sie geschultes Personal und sorgfältig tiberwachte sterile Bedingungen am Ort der Verabreichung. Demzufolge wird selbstverständlich die orale Verabreiohung von Medikamenten immer dann bevorzugt, wenn die gleiche therapeutische Wirkung, wie sie bei parenteral verabreichten Medikamenten erzielt wird, erreichbar ist. Andererseits ist es natürlich erwünscht, einen normalen Antiplasmingehalt bei Patienten, bei denen die vorstehend genannten Krankheiten vorliegen, aufrecht zu erhalten. Es besteht daher ein wirkliches Bedürfnis für ein Arzneimittel, das bei Patienten, die ein Antiplasmin-inhibierendes Medikament benötigen, oral verabreicht werden kann.

Gegenstand der Erfindung ist eine neue, Heparinoid enthaltende pharmazeutische Zubereitung, die ein wirksamer Inhibitor von Antiplasminmitteln ist und oral verabreicht werden kann.

Die erfindungsgemäße, oral verabreichbare pharmazeutische Zubereitung mit Antiplasmin-Inhibitorwirkung besteht aus einer wasserfreien Suspension eines Heparinoidfaktors in einem Suspendiermittel. Als Suspendiermittel eignen sich pflanzliche und tierische Fette, gesättigte · und ungesättigt« aliphatische Säuren, i^ßre Alkylester und Gemische dieser Verbindungen. Außerdem enthält die Suspension ein Dispergiermittel in einer

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Menge von wenigstens 0,1 G-ew„-Teil, "bezogen auf den Heparinoidfaktor.

Wie bereits erwähnt, ist die Zubereitung gemäß der Erfindung wasserfrei. Es wurde gefunden, daß Wasser keine entscheidend wichtige Komponente für die Zubereitung ist, weil seine Abwesenheit die Antiplasmin-Inhibitorwirkung der Heparinoidfaktoren nicht quantitativ beeinflußt. Andererseits liegt der Vorteil, ein wasserfreies Präparat an Stelle eines gleichen wasserhaltigen Präparats verfügbar zu haben, auf der Hand, weil die technischen Schwierigkeiten der Herstellung von im Dünndarm löslichen Kapseln, die eine wässrige Lösung enthalten, wohlbekannt sind.

Es wurde ferner überraschenderweise gefunden, daß die Heparinoidfaktoren bei oraler Verabreichung als Antiplasmin-Inhibitoren wirksam werden, wenn sie zusammen mit einem Dispergiermittel in einem der oben genannten Suspendiermittel suspendiert sind, während sie als Antiplasmin-Inhibitoren unwirksam sind, wenn sie allein mit einem Dispergiermittel (z.B. Natriumtaurocholat) oral verabreicht werden.

Bevorzugt als Heparinoidfaktoren in den pharmazeutischen Zubereitungen gemäß der Erfindung werden die Produkte der Handelsbezeichnung "ATEROID" (beschrieben in der US-PS 3 000 787) und der Heparinoidfaktor, der nach dem in der bereits genannten US-PS 3 181 996 beschriebenen Verfahren herstellbar ist.

Als Dispergiermittel für den Heparinoidfaktor werden vorzugsweise anionaktive Dispergiermittel verwendet. Als anionaktive Dispergiermittel eignen sich beispielsweise Natriumtaurocholat, Natriumglykolat, Natriumcholat, Natriumlaurylsulfat, Dioctylnatriumsulfosuccinat, Alkylarylsulfate (G.3300 Atlas Powder Co.), Ester von Fettsäuren mit Saccharose, Polyoxyäthylensorbitanmono-

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laurat, Mannitmonooleat und Polysorbat 20 (Tween 20). Besonders "bevorzugt von den anionaktiven Dispergiermitteln werden Natriumtaurocholat und Natriumlaurylsulfat. Die Menge des Dispergiermittels liegt vorzugsweise im Bereich von etwa 0,2 bis 0,5 Gew.-Teilen pro Gew.-Teil Heparinoidfaktor, jedoch können auch Mengen bis hinab zu 0,1 Gew.-Teil oder bis zu 0,8 Gew.-Teile pro Gew.-Teil Heparinoidfaktor wirksam verwendet werden.

Wie bereits erwähnt, eignen sich als Suspendiermittel pflanzliche und tierische Fette, gesättigte und ungesättigte aliphatische Säuren mit 4 bis 20 C-Atomen, ihre Alkylester (vorzugsweise Äthylester) und Gemische dieser Substanzen. Von den pflanzlichen und tierischen Fetten werden Olivenöl, Erdnußöl, Kokosnußöl, Maisöl, Tributyrin und handelsübliches Fett (Axungia) bevorzugt.

Von den aliphatischen Säuren werden Arachidonsäure, Linolsäure, Linolensäure, Oleinsäure und Octansäure sowie ihre Alkylester (vorzugsweise die Äthylester) bevorzugt.

Die Arzneimittelzubereitungen gemäß der Erfindung müssen mit einem magenresistenten Überzug umhüllt sein, um den Abbau des Heparinoidfaktors durch den Magensaft zu verhindern. Für solche Überzüge eignen sich beispielsweise Celluloseacetat, Phthalate und Styrol-Maleinsäureanhydrid-Copolymerisate. Weitere Verbindungen, die sich als magenresistente Überzüge eignen, sind dem Fachmann bekannt.

Die Erfindung wird durch das folgende Beispiel weiter erläutert.

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Beispiel

Dieses Beispiel veranschaulicht die Wirkung eines Arzneimittels gemäß der Erfindung als Antiplasmin-Inhibi-^ tor.

Ein Heparinoidfaktor (nachstehend kurz als "HPF" "bezeichnet) wurde nach dem in der US-PS 3 000 787 beschriebenen Verfahren aus dem Duodenum von Säugetieren extrahiert und anschließend gereinigt. Der HPP wurde in Natriumtaurocholat sorgfältig dispergiert und in einem Gemisch von Kokosnußöl und Maisöl (Volumenverhältnis 8:2) suspendiert. Das endgültige Präparat hatte die folgende Zusammensetzung:

HPP 300 mg

Katriumtaurocholat (Na T) 60 mg

Kokosnußöl-Maisöl-Gemisch ad 10 ml

Ratten wurden nach der Methode behandelt, die von Engel und Pahrenbach in Froc.Soc.Exptl. Biol. Med* 129 (1968) 772 beschrieben wird. Der Antiplasmingehali bei den Ratten wurde experimentell mit Hilfe des Tensids der Handelsbezeichnung "TRITON" gesteigert und nach der Methode ermittelt, die von Prino und Mantovani in Coagulation 3 (1970), Nr.3, 273-778, beschrieben wird. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle genannt*

Wirkung der intraduodenalen Verabreichung des in einem Gemisch von Kokosnußöl und Maisöl suspendierten Heparinoidfaktors (300 mg/kg Körpergewicht) in Gegenwart von Natriumtaurocholat auf den experimentell mit dem Tensid "TRITON" erhöhten Antiplasmingehalt im Vergleich zur Wirkung der Verabreichung von Kochsalzlösung, Nataurocholat + Kokosnußöl-Maisöl und des Heparinoidfaktors: ■

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-Τ

Gruppe	ϊ Behandlung	Antiplasmin- Einheiten	*	(3) P ·/. Gruppe	0,	(2)
1	Kochsalzlösung (intraduodenal)	145,9+ 3,3	100			001
2	NaT + Kokosnußöl/ Maisöl (intraduo denal)	298,6+10,5	204,	7	N.
3	Wässrige HPF- Lösung (oral)	285,7+ 9,4	196,	0	0,	S <⁴
4	HPJ¹ + NaT + Kokos- nußöl/Maisöl (5)	188,9+ 7,1	129,	5	001

1) Jede G-ruppe "bestand aus 50 Ratten.

2) Alle Ratten mit Ausnahme der Gruppe 1 erhielten vorher intravenös das Tensid "TRITON" nach der genannten Methode von Prino und Mantovani.

3) P = Wahrscheinlichkeit

4) N.S. = statistisch nicht signifikant.

5) Das Medikament gemäß der Erfindung, HPP + NaT + Ko- ' kosnußöl-Maisöl wurde den Ratten der Gruppe 1 durch intraduodenale Intubation in einer Dosis von 300 mg/kg Körpergewicht ( 1 ml/100 mg Körpergewicht) verabreicht,

Die vorstenden Werte zeigen eindeutig, daß der Antiplasmingehalt nach experimenteller Steigerung durch intraduodenale Verabreichung der wasserfreien Zubereitungen gemäß der Erfindung wieder auf seinen normalen Wert gebracht werden kann.

Es ist zu bemerken, daß die vorstehend dargelegte Wirksamkeit auf Tiere auf Grund der Vergleichbarkeit der Ergebnisse bei üblichen Versuchstieren mit den Ergebnissen bei Menschen ein anerkannter Beweis für die Wirksamkeit beim Menschen ist. Die Wirkung als Antiplasmin-Inhibitor wurde auch an .Menschen mit Hilfe des Tests untersucht, der von G.Tsitouris und Mitarbeitern in Journal of Atherosclerosis Research beschrieben wird. Diese Untersuchungen wurden an Patienten mit Cerebral-

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thrombose und ischämischer Kardiopathie durchgeführt und ergaben eine starke Antiplasmin-Inhibitorwirkung für die beiden vorstehend genannten Heparinoidfaktoren, Ferner wurden nur zwei spezielle Heparinoidfaktoren genannt, jedoch ist zu bemerken, daß die Wirksamkeit der Kombination der Bestandteile des erfindungsgemäßen Arzneimittels auch bei beliebigen anderen Heprinoidfaktoren zu erwarten ist.

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Claims

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Patentansprüche

Oral zu verabreichendes Arzneimittel mit Antiplasmin-Inhibitorwirkung, enthaltend eine wasserfreie Suspension eines Heparinoidfaktors in einem Suspendiermittel aus der aus pflanzlichen und tierischen Fetten, gesättigten und ungesättigten aliphatischen Säuren mit 4 bis 20 C-Atomen, ihren Alkylestern und Gemischen dieser Stoffe bestehenden Gruppe und wenigstens 0,1 Gew.-Teil, bezogen auf den Heparinoidfaktor, eines anionaktiven Dispergiermittels.
2) Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es einen .ee Heparinoidfaktore*-
3) Arzneimittel nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß es als Dispergiermittel Natriumtaurooholat, Natriumglykolat, Natriumcholat, Natriumlaurylsulfat, Dioctylnatriumsulfosuccinat, ein Alkylarylsulfat, einen Fettsäure-Saccharose-Ester, Polyoxyäthylensorbitanmonolaurat, Mannitmonooleat und/oder Polysorbat 20 in einer Menge zwischen etwa 0,2 und 0,5 Gew.-Teilen pro Gew.-Teil Heparinoidfaktor enthält.
4) Arzneimittel nach Anspruch 1 bis 3» dadurch gekennzeichnet, daß es als pflanzliche und tierische Fette Olivenöl, Erdnußöl, Kokosnußöl, Maisöl, Tributyrin und/oder ein handelsübliches tierisches Fett (Axungia) enthält.
5) Arzneimittel nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß es als aliphatisohe Säure Arachidonsäure, Linolsäure, Linolensäure, Oleinsäure und/oder Octansäure enthält.

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