DE2800282A1 - Pharmazeutische zubereitungen einer prostaglandinverbindung zum rektalen gebrauch - Google Patents
Pharmazeutische zubereitungen einer prostaglandinverbindung zum rektalen gebrauchInfo
- Publication number
- DE2800282A1 DE2800282A1 DE19782800282 DE2800282A DE2800282A1 DE 2800282 A1 DE2800282 A1 DE 2800282A1 DE 19782800282 DE19782800282 DE 19782800282 DE 2800282 A DE2800282 A DE 2800282A DE 2800282 A1 DE2800282 A1 DE 2800282A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- compound
- suppositories
- formula
- general formula
- pharmaceutical preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 48
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 23
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims description 17
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 16
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 claims description 12
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 12
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 10
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CDZHZLQKNAKKEC-UHFFFAOYSA-N [bis(hydroxymethylamino)methylamino]methanol Chemical compound OCNC(NCO)NCO CDZHZLQKNAKKEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 claims description 5
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 239000004328 sodium tetraborate Substances 0.000 claims description 5
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 claims description 5
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 3
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000019262 disodium citrate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000002526 disodium citrate Substances 0.000 claims description 3
- 229940079896 disodium hydrogen citrate Drugs 0.000 claims description 3
- CEYULKASIQJZGP-UHFFFAOYSA-L disodium;2-(carboxymethyl)-2-hydroxybutanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(C(=O)O)CC([O-])=O CEYULKASIQJZGP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 3
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 claims 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 239000012928 buffer substance Substances 0.000 claims 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 claims 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 46
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 16
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 16
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 14
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 7
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 6
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 6
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 6
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 6
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 6
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 6
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- -1 prostaglandin compound Chemical class 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 3
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 3
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 3
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 229940113116 polyethylene glycol 1000 Drugs 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- POKRQUNDSGAZIA-IPDJLGJESA-N (2E)-7-[(1R,2S)-2-octylcyclopentyl]hepta-2,4-dienoic acid Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1CCC=C\C=C\C(O)=O POKRQUNDSGAZIA-IPDJLGJESA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 2
- 230000004526 pharmaceutical effect Effects 0.000 description 2
- 229940057838 polyethylene glycol 4000 Drugs 0.000 description 2
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 2
- RQALKBLYTUKBFV-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxa-7-thiaspiro[4.4]nonane Chemical compound O1CCOC11CSCC1 RQALKBLYTUKBFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POKRQUNDSGAZIA-OALUTQOASA-N 7-[(1r,2s)-2-octylcyclopentyl]hepta-2,4-dienoic acid Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1CCC=CC=CC(O)=O POKRQUNDSGAZIA-OALUTQOASA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- 240000001548 Camellia japonica Species 0.000 description 1
- 235000006467 Camellia japonica Nutrition 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylglycine Chemical compound CN(C)CC(O)=O FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 235000019484 Rapeseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019774 Rice Bran oil Nutrition 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- 230000003182 bronchodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 108700003601 dimethylglycine Proteins 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229940093430 polyethylene glycol 1500 Drugs 0.000 description 1
- 229940068886 polyethylene glycol 300 Drugs 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 1
- 235000015277 pork Nutrition 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 239000008165 rice bran oil Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 description 1
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 description 1
- 239000001433 sodium tartrate Substances 0.000 description 1
- 229960002167 sodium tartrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011004 sodium tartrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/02—Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Pharmazeutische Zubereitungen einer Prostaglandinverbindung zum rektalen Gebrauch
Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd., Tokyo (Japan)
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine pharmazeutische Zubereitung eines Prostaglandinderivates zur rektalen Verabreichung,
Genauer bezeichnet betrifft die Erfindung eine neue pharmazeutische Zubereitung zur rektalen Verabreichung durch
Auflösen oder Dispergieren von 1ie>c,15(S)-Dihydroxy-20-methoxyi6(S)~methyl-9-oxo-5(eis),13(trans}-prostadiensäure
mit der Formel I
oder ihrem wasserlöslichen Salz in einer lipophilen oder hydrophilen
Basis in Gegenwart oder Abwesenheit einer Pufferlösung oder einer wässerigen organischen Aminlösung.
Die Verbindung der Formel I ist ein für die Behandlung von Brochialasthma wirksames Medikament, welches ausgezeichnete
antiasthmatische Effekte bei einer Aerosolverabreichung oder oraler Verabreichung besitzt und unerwartete Vorteile im
Vergleich mit der bekannten 20-Methoxyprostaglandin E2(HoG ,15-(S)dihydroxy-20-methoxy-9-oxo-5(eis),13(trans)-prostadiensäure
aufweist, die jedoch keinen antiasthmatischen Effekt bei oraler
Verabreichung (vgl. BE-PS Ö36 Ö90; DT-OS 2 555 516 und US-PS
4 055 5#9) liefert.
809830/0659
Die pharmakologischen Aktivitäten der Verbindung dieser Erfindung
wurden im Vergleich mit jenen von natürlichem Prostaglandin, ihrem 16-Methylderivat und ihrem 20-Methoxyderivat geprüft.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle I dargestellt.
I. Antiasthmatischer Effekt
i) Aerosol
i) Aerosol
Meerschweinchen wurden in einem Kasten untergebracht und 10 Sekunden
lang wurde ein Aerosol einer Histaminlösung (0,1 /£ig) eingesprüht.
Der ßeginn von Husten wurde aufgezeichnet und Tiere, die innerhalb von 70-100 Sek. husteten, wurden zur Duchführung
ausgesucht. Diese Tiere wurden 15 Sek. mit einem Aerosol der Testverbindungen besprüht. Nach 45 Sek. wurde Histamin gesprüht
und 3 Minuten beobachtet. Wenn ein Tier innerhalb von 3 Minuten keinen Husten zeigte, wurde die getestete Verbindung als wirksam
eingestuft und der Prozentsatz der gegen das Auftreten von Husten geschützten Tiere wurde bestimmt.
ii) Orale Verabreichung
Meerschweinchen wurden für 10 Sekunden mit Histamin 30 Minuten
nach oraler Verabreichung der Testverbindungen besprüht und für 3 Minuten beobachtet. Der Prozentsatz der gegen Husten geschützten
Tiere wurde bestimmt.
II. Diarrhöe erzeugender Effekt
Die Testverbindungen wurden oral an Meerschweinchen verabreicht. Das Auftreten von Diarrhöe (dünne oder wässerige FaecesJwurde
nach jeweils 2 stündiger, 3 stündiger, 4 stündiger, 5 stündiger Beobachtung und am nächsten Morgen notiert. Der Prozentsatz der
Diarrhöe aufweisenden Tiere wurde bestimmt.
III. Effekt der Luftweg-Widerstandsfähigkeit
809830/0658
Die Luftweg-Widerstandsfähigkeit der Meerschweichenlunge wurde nach dem Verfahren nach Konzett und Rössler (Arch. exp. Path.
Pharmak., 1££, 71-74(1940)) bestimmt. Die bronchodilatatorische
Aktivität der Prostaglandine wurde mit den Ausdrücken des Schutzeffektes gegen Bronchokonstriktion, erzeugt durch intravenöse
Injektion von Histamin (3 JAgAg) ,bezeichnet. Histamin wurde 30 Minuten nach intraduodenaler Verabreichung der Testverbindung
an mit Urethan anästhesierte und künstlich beatmete Meerschweinchen als Injektion verabreicht.
| Testmaterial | Antiasthmatischer Effekt |
Oral (a) ED50UgAg |
(A) b/a (b) I |
(B) | 1,43 | - | 100 4,0 |
| bekannte Verbindung | Aerosol ED50UgAiI |
>öoo | ED50UgAg | - | 140 20,0 | ||
| Prostaglandin E2 | 0,15 | >*00 | - | ->S00 | |||
| 11 <*·, 1 5 (S} -Dihydroxy- 20-methoxy-9-oxo-5(eis)- 13(trans)prostadi ensäure (20-Methoxy-PGE2) |
0,15 | 17,5 | - | ||||
| 11^'.15(S) -Dihydroxy- 16(R)-methyl-9-oxo- 5(eis)-13(trans)prosta- diensäure (16(R)-Methyl-PGE2) |
0,011 | 25 | 25 | ||||
| 11 o6,15(S)-Dihydroxy-i6(f methyl-9-oxo-5(cis)-13- (trans)prostadiensäure (i6(S)-Methyl-PGE2) |
J)- 0,009 |
.7,0 | |||||
| Verbindung dieser Erfindung 11 *>,15(S)-Dihydroxy-20- methoxy-16-methyl-9-oxo- 5(eis)-13(trans)prostadien- säure r -,nc mit [^jJp -65,0° (c=0,5, Ghloroforni) Beispiel 6 (20-Met hoxy-16 (S) -inethyl-PGE2) |
(A): Diarrhöe erzeugender Effekt
(B): Effekt der Luftweg-Widerstandsfähigkeit
809830/0659
Die Verbindung mit der Formel I besitzt einen ausgezeichneten pharmazeutischen Effekt, aber die effektive Menge (EDj-q) der
Verbindung der Erfindung, die für eine 5O^ige Inhibition erforderlich
ist zur Verhinderung der Kontraktion des Respirationstraktes - ausgelöst durch Histamin - beträgt im Falle der oralen
Verabreichung etwa den 22|.OO-fachen Betrag im Vergleich zu der
benötigten Menge bei der intravenösen Injektion, so daß die orale Verabreichung ganz unwirtschaftlich ist. Auch in den Fällen,
in denen die Verbindung als ein Inhaliermittel (Aerosol) verwendet wird, ist es schwierig, die Stabilität des Medikamentes
aufrechtzuerhalten. Daher ist die Verwendung der Verbindung für den Zweck praktisch schwierig durchzuführen.
Als Ergebnis von Untersuchungen zur Überwindung der vorstehend genannten Schwierigkeiten und durch Entwickeln einer pharmazeutischen
Zubereitung, die leicht verwendbar ist und selbst Kindern und Greisen verabreicht werden kann, haben die Erfinder
gefunden, daß bei der Verwendung der Verbindung mit der Formel I als pharmazeutische Zubereitung für rektale Verabreichung die
Aufgabe gelöst wird. Dies ist ein überraschendes Ergebnis auf
dem Gebiet der pharmazeutischen Zubereitungen der Prostaglandine,
denn Prostaglandin und dessen Derivate sind verantwortlich, in ungünstiger Weise Diarrhöe zu verursachen. Die erfindungsgemäß
verwendete Verbindung wird völlig unerwartet durch den Darm absorbiert und zeigt hustenstillende Effekte, verursacht aber
keine Diarrhöe. Dies bedeutet, daß eine pharmazeutische Zubereitung
eines Prostaglandins zur rektalen Verabreichung zum ersten Mal durch die vorliegende Erfindung entwickelt worden
ist. Weiterhin wird gemäß dieser Erfindung ein zufriedenstellender pharmazeutischer Effekt erhalten, wobei die Menge wesentlich
geringer ist als bei oraler Verabreichung. Es wird daher ein antiasthmatisches Mittel in wirtschaftlicher Weise zu
niedrigen Kosten zur Verfügung gestellt.
Die öligen Basisstoffe, die bei dieser Erfindung verwendet werden,
sind solche Basisstoffe, die für die Herstellung von üb-
803830/0659
lichen Salben, Suppositorien etc. Verwendung finden und selbst keine eigene pharmazeutische Aktivität besitzen. Praktische Beispiele
für diese öligen Basisstoffe sind zum Beispiel Fette und Öle wie Erdnußöl, Kokosnußöl, Olivenöl, Sojabohnenöl, Rapssaatöl,
Baumwollsaatöl, Sesamöl, Kornöl, Reiskleieöl, Tsubakiöl (aus Camellia japonica L), Cacaobutterj Schweinefett, V/ollfett
etc.; derartige Fette und Öle können durch Hydrierung, Acetylierung,
fraktionierte Extraktion etc. modifiziert sein; Ester von Fettsäuren mit 6-30 Kohlenstoffatomen und Glycerin (derartige
Handelsprodukte sind in den Firmenschriften z.B. "Witepsol"
der Dynamit Nobel AG und "ODO-1" der Nisshin Seiyu K.K. beschrieben)
f und Ester von Fettsäuren mit 6-30 Kohlenstoffatomen und Alkoholen mit 2-Ö Kohlenstoffatomen wie z.B. Isopropylmyristat
(als Handelsprodukt in dem Firmenprospekt der Nikko Chemicals Co. "Nikkol IPM" beschrieben).
Diese Fette und Öle können einzeln oder als Gemisch von zwei oder mehreren Materialien verwendet werden. Besonders bevorzugte
ölige Basisstoffe sind Kornöl, Olivenöl und Glycerinfettsäureester, wie diese im Firmenprospekt "Witepsol" der Dynamit
Nobel AG beschrieben sind.
Beispiele für wasserlösliche Basisstoffe sind Polyäthylenglykol 300, 400, 1000, 1500, 4000 und 6000 (Merck Index, 9th ed., 7349
(1976)); Methylcellulose (Handelsprodukt, beschrieben im Firmenprospekt
"Metholose SM" der Shinetsu Kagaku K.K.); Carboxymethylcellulose (Merck Index, 9th ed., #341(1976)); uad Glycerin-Gelatine
(U.S. Pharmacopoeia, 1Öth ed., 1970)· Diese wasserlöslichen Basisstoffe können ebenfalls einzeln oder im Gemisch
verwendet werden, Beispiele für die besonders bevorzugten wasserlöslichen Basisstoffe bestehen aus Gemischen aus Polyäthylenglykol
1000 und Polyäthylenglykol 4OOO.
Beispiele für die Säuren und Basen zur Bildung der Pufferlösung,
die bei dieser Erfindung verwendbar ist, sind Gemische aus Säuren und Basen wie Kaliumdihydrogenphosphat, Natriumdihydrogenphosphat,
Dikaliumhydrogenphosphat, Dinatriumhydrogenphosphat,
809830/0659
Borax, Natriumhydrogencarbonat, Citronensäure, Dinatriumhydrogencitrat,
Kaliumdihydrogencitrat, Glycin, Natriumchlorid, Kaliumchlorid,
Chlorwasserstoffsäure, Natriumhydroxid, Weinsäure, Natriumtartrat, Milchsäure, Natriumlactat, Essigsäure, Natriumacetat,
Ammoniumhydroxid, Ammoniumchlorid, Dimethylglycin etc.
Durch richtige Auswahl bei der Kombination dieser Säuren und Basen werden Pufferlösungen mit pH-Werten 6-8 zur Verwendung
bei dieser Erfindung hergestellt. Die Kombinationen dieser Säuren
und Basen, die am häufigsten verwendet werden, sind die Kombinationen von Natriumhydrogencarbonat und Kaliumdihydrogenphosphat,
Citronensäure und Dikaliumhydrogenphosphat, Dinatriumhydrogencitrat
und Natriumhydroxid, Kaliumdihydrogenphosphat und Dinatriumhydrogenphosphat, Borax und Chlorwasserstoffsäure
sowie Borax und Kaliumdihydrogenphosphat.
Beispiele der organischen Amine, die in dieser Erfindung verwendbar
sind, sind primäre Amine mit der allgemeinen Formel C Hp + -jNHo (n=0 - 4) j sekundäre Amine mit der allgemeinen
Formel (CnH2n + ^2NH (n=1 - 4), tertiäre Amine mit der
allgemeinen Formel (c n H2n + 1^3N ^n=^ " ^* DiaTn^ne ^* der
allgemeinen Formel H2N(CH2J1nNH2 im=1 ~ 4), Äthanolamine
mit der allgemeinen Formel (HOCH2CH2) NH/~ j (p=1 oder 2) und
Tris(hydroxymethylamino)methan.
Bei der praktischen Ausführung dieser Erfindung wird nach dem Schmelzen der schon erläuterten öligen Basis oder wasserlöslichen
Basis die Verbindung der Formel I oder eine Lösung der Verbindung mit der Formel I in der Pufferlösung oder die wässerige
organische Aminlösung in der· geschmolzenen Basis aufgelöst oder dispergiert und dann wird die Lösung oder Dispersion
gemäß den bekannten Methoden in die gewünschte Form als Salbe oder Suppositorien etc. gebracht. Zusätzlich kann ein Dispergiermittel
(z.B. ein oberflächenaktives Mittel), ein Stabilisator (z.B. ein Antioxidant, A'thylendiamintetraessigsäure etc.),
ein Antiseptikum etc., falls erforderlich, hinzugefügt werden.
809830/0669
28Q0282
Die Form der pharmazeutischen Zubereitungen für die rektale
Verabreichung dieser Erfindung können herkömmliche Suppositorien sein, die sich in einem festen Zustand bei normaler
Temperatur befinden, jedoch bei Körpertemperatur schmelzen. Sie kann in Salbenform vorliegen, hergestellt durch Dispergieren
der pharmazeutischen Zusammensetzung in einem flüssigen Fett oder Öl oder einem flüssigen Enema,wie z.B. weichen Kapseln
zur rektalen Verabreichung, oder einer flüssigen Zubereitung, die unter Verwendung eines Klistierrohres rektal verabreicht
wird.
Die jeweilige Menge der Säure und der Base zur Bildung der Pufferlösung beträgt das 0,1-100 000 molefache, bevorzugter das
1-1000 molefache der Menge der Verbindung mit der Formel I.
Ebenso beträgt die Menge des organischen Amins, welches bei dieser Erfindung verwendet wird, das 0,1-100 000 molefache,
bevorzugter das 1-1000 molefache der Menge der Verbindung der Formel I. Weiterhin beträgt die Menge der öligen Basis öder
der wasserlöslichen Basis das 1000-10 000 000 fache, bevorzugter das 10 000-1 000 000 fache des Gewichtes der Verbindung der
Formel I.
Die folgenden Experimente und Beispiele verdeutlichen die ausgezeichnete Wirksamkeit der pharmazeutischen Zubereitungen
für die rektale Verabreichung dieser Erfindung, beziehungsweise die Herstellungsverfahren für die pharmazeutischen Zubereitungen
zur rektalen Verabreichung dieser Erfindung,
Ein Suppositorium, hergestellt unter Verwendung der Verbindung der Formel I und der öligen Basis oder wasserlöslichen Basis,
wurde durch rektale Verabreichung (dieser Erfindung) an männliche, 24 Stunden nüchtern gehaltene Meerschweinchen, jedes mit
einem Gewicht von etwa 550 g, verabreicht. Ferner wurde eine Lösung der Verbindung mit der Formel I in physiologischer Salzlösung
durch orale Verabreichung an Meerschweinchen unter den
809830/0659
vorstehend schon angegebenen Bedingungen zur Kontrolle verabreicht.
30 Minuten nach Verabreichung wurde die brochodilatatorische Aktivität des Medikamentes mit einer Histamin-Spraymethode
bestimmt. Die Resultate sind in Tabelle II wiedergegeben.
Tabelle II: Bronchodilatatorische Aktivität der rektalen pharmazeutischen Zubereitung der Verbindung der Formel I
| Dosis | Orale | Suppositorien | 1, | Beisp. | 5 | Polyäthylen- | Beisp. | 1/6 | 7 |
| ι iier/lro· I | Verabreichung | ■ (Witepsol) | Nr. | glycol-Suppo- | Nr. | ||||
| (Kontrolle) | 1 | sitorien | |||||||
| 2 | |||||||||
| 3 | |||||||||
| 0,25 | 1/6 | 4 | |||||||
| 0,5 | 1/6 | ||||||||
| 1 | 3/6 | 5 | |||||||
| 2 | 4/6 | ||||||||
| 3,1 | 1/6 '· | 6 | |||||||
| 4 | 4/6 | ||||||||
| 6,3 | 3/6 | ||||||||
| β | 5/6 | ||||||||
| 12,5 | 4/6 | ||||||||
| 25 | 4/6 | ||||||||
| 25 | 4/6 | ||||||||
| 50 | 5/6 | ||||||||
| 7,0 |
Der Zähler der Brüche gibt die Zahl der effektiven Beispiele und der Nenner der Brüche gibt die Zahl der in einer Gruppe
geprüften Tiere an.
Es ist ohne weiteres aus den in der Tabelle II wieder gegebenen Resultaten ersichtlich, daß die Effekte durch die Verwendung
dpr Witepsol-Suppositorien (Beispiele 1-6 dieser Erfindung) um
etwa das 4,6-fache erhöht wurden im Vergleich zur oralen Verabreichung (Kontrolle). Die Verwendung von Polyäthylenglykol-Suppositorien
(Beispiel 7 dieser Erfindung) zeigte nahezu den
809830/0659
gleichen Effekt im Vergleich mit den Witepsol-Suppositorien.
Suppositorien, hergestellt durch Dispergieren der Verbindung der
Formel I in Öliger Basis zusammen mit der Pufferlösung (Beispiele ß-12 dieser Erfindung) oder ihre wässerige organische Aminlösung
(Beispiele 13-16 dieser Erfindung), wurden durch rektale Verabreichung geprüft, dann wurden die bronchodilatatorischen
Wirkungen in der gleichen V/eise, wie in Experiment 1 angegeben, bestimmt. Die Resultate werden in der Tabelle III wiedergegeben.
Tabelle III: Bronchodilatatorische Aktivität für rektale Zubereitungen,
hergestellt aus der Pufferlösung oder organischen Aminlösung der Verbindung der Formel I
| Dosis | Pufferlösung | Beisp. Kr. | 0,65 | Organische Aminlösung | 1/6 | 13 | 0,6S |
| (ug/kg) | Ö | Beisp. Nr. | 1/6 | 14 | |||
| 0,125 | 0/6 | 9 | 2/6 | 15 | |||
| 0,25 | 2/6 | 10 | 4/6 | 16 | |||
| 0,5 | 3/6 | 11 | |||||
| 1 | 4/6 | 12 | |||||
| 2 | 4/6 | ||||||
| ED50 | |||||||
| (ug/kg) |
Der Zähler der Brüche gibt die Zahl der effektiven Beispiele . und der Nenner der Brüche gibt die Zahl der in einer Gruppe geprüften
Tiere an.
Es ist ohne weiteres aus den in der Tabelle III angegebenen Resultaten
ersichtlich, daß die Suppositorien, hergestellt unter Verwendung von Pufferlösung oder wässeriger organischer Aminlösung
der Verbindung der Formel I,Effekte zeigen, bei denen
der Effekt etwa um das 1o-fache erhöht ist im Vergleich zur
oralen Verabreichung.
809830/0659
Nach dem Schmelzen von 4,92 g Witepsol W-35 bei 50° C wurde O1I ml einer Athanollösung, enthaltend 20 ^ig der Verbindung der
Formel I, dazugefügt und anschließend ausreichend durchgerührt. Dann wurden 500 mg Anteile des Gemisches in eine Form für Suppositorien
gegossen. Nach dem Verfestigen wurden die gebildeten Suppositorien aus der Form genommen.
Nach dem Schmelzen von 4,92 g Witepsol W-35 bei etwa 50° C wurde
0,1 ml einer Äthanollösung, enthaltend 5 ^g der Verbindung der
Formel I1 dazugefügt und anschließend ausreichend durchgerührt.
Dann wurden 500 mg Anteile des Gemisches in eine Form für Suppositorien gegossen. Nach der Verfestigung wurden die gebildeten
Suppositorien aus der Form genommen.
Nach dem Schmelzen von 4,92 g Witepsol W-35 bei etwa 50° C wurde
0,1 ml einer Äthanollösung, enthaltend 10 ug der Verbindung der Formel I dazugefügt und anschließend ausreichend durchgerührt.
Dann wurden 500 mg Anteile des Gemisches in eine Form für Suppositorien gegossen. Nach Verfestigung wurden die gebildeten
Suppositorien aus der Form genommen.
Nach dem Schmelzen von 4,92 g Witepsol W-35 bei etwa 50° C wurde
0,1 ml einer Äthanollösung, enthaltend 20 ug der Verbindung der
Formel I dazugefügt. Anschließend wurde ausreichend durchgerührt. 500 mg Anteile des Gemisches wurden in eine Form für Suppositorien
gegossen. Nach dem Verfestigen wurden die gebildeten Suppositorien aus der Form genommen·
809830/0659
Nach dem Schmelzen von 4,92 g Witepsol W-35 bei etwa 50° C
wurde 0,1 ml einer Äthanollösung, enthaltend 40 ug der Verbindung
der Formel I, dazugefügt. Anschließend wurde genügend durchgerührt. 500 mg Anteile des Gemisches wurden in eine
Form für Suppositorien gegossen. Nach der Verfestigung wurden die gebildeten Suppositorien aus der Form genommen,
Nach dem Schmelzen von 4,92 g Witepsol W-35 bei etwa 50° C
wurden 0,1 ml einer Äthanollösung, enthaltend 00 ug der Verbindung
der Formel I, hinzugegeben. Es wurde ausreichend durchgerührt. 500 mg Anteile des Gemisches wurden in eine Form für
Suppositorien gegossen. Nach der Verfestigung wurden die gebildeten Suppositorien aus der Form genommen,
Nach dem Schmelzen von 4f37 g Polyäthylenglykol 1000 und 0,55 g
Polyäthylenglykol 4000 wurden 0,1 ml einer Äthanollösung, enthaltend 5 ;ug der Verbindung mit der Formel I, dazugefügt, dann
wurde genügend durchgerührt. 500 mg Anteile des Gemisches wurden in eine Form für Suppositorien gegossen. Nach der Verfestigung
wurden die gebildeten Suppositorien aus der Form entfernt,
Nach dem Schmelzen von 4,90 g Witepsol W-35 bei etwa 50° C
wurden 0,1 ml einer Pufferlösung (je 3,5 x 10" Mole/Liter von
Natriumhydrogencarbonat und Kaliumdihydrogenphosphat), enthaltend 1,25 ^Ug der Verbindung der Formel I, darin durch intensives
Rühren dispergiert,50Qng Anteile der Dispersion wurden in eine Form für Suppositorien gegossen. Nach der Verfestigung
809830/0659
wurden die gebildeten Suppositorien aus der Form genommen.
Nach dem Schmelzen von 4,90 g Witepsol VJ-35 bei etwa 50° C
wurde 0,1 ml einer Pufferlösung (mit je 0,5 χ 10 Kole/liter
Natriumhydrogencarbonat und Kaliumdihydrogenphosphat), enthaltend 2,5 ug der Verbindung der Formel I, unter intensivem
Rühren darin dispergiert. 500 mg Anteile der Dispersion wurden ineine Form für Suppositorien gegossen. Nach der Verfestigung
wurden die gebildeten Suppositorien aus der Form genommen.
Nach dem Schmelzen von 4,90 g Witepsol W-35 bei etwa 50° C
wurde 0,1 ml Pufferlösung(mit je 0,5 χ 10~2 Mole/Liter Natriumhydrogencarbonat
und Kaliumdihydrogenphosphat), enthaltend 5 ^g
der Verbindung der Formel I, durch intensives Rühren darin dispergiert. 500 mg Anteile der Dispersion wurden in eine Form
für Suppositorien gegossen. Nach der Verfestigung der gebildeten Suppositorien wurden diese aus der Form genommen.
Nach dem Schmelzen von 4,90 g Witepsol W-35 bei etwa 50° C
wurde 0,1 ml einer Pufferlösung (mit je 0,5 x 10 Mole/Liter
Natriumhydrogencarbonat und Kaliumdihydrogenphosphat), enthaltend 1 ug der Verbindung der Formel I durch intensives Rühren
darin dispergiert. 500 mg Anteile der Dispersion wurden in eine Form für Suppositorien gegossen. Nach der Verfestigung
wurden die gebildeten Suppositorien aus der Form genommen.
Nach dem Schmelzen von 4,90 g Witepsol W-35 bei etwa 50° C
wurde 0,1 ml einer Pufferlösung (mit je 0,5 χ 10"2 Hole/Liter
Natriumhydrogencarbonat und Kaliumdihydrogenphosphat), enthal-
809830/0659
tend 2 ug der Verbindung der Formel I, darin durch intensives Rühren dispergiert. 500 mg Anteile der Dispersion wurden in eine
Form für Suppositorien gegossen. Nach der Verfestigung wurden die gebildeten Suppositorien aus der Form genommen·
Nach dem Schmelzen von 4,90 g Witepsol W-35 bei e"&wa 50° C
wurde 0,1 ml einer wässerigen Tris(hydroxymethylamino)methanlösung
(5,3 x 10"^ Mole/Liter), enthaltend 1,25 ^ig der Verbindung
der Formel I, darin unter gutem Rühren dispergiert. 500 mg Anteile der Dispersion wurden in eine Form für Suppositorien
gegossen. Nach der Verfestigung wurden die gebildeten Suppositorien
aus der Form genommen.
Nach dem Schmelzen von 4,90 g Witepsol W-35 bei etwa 50° C wurde 0,1 ml einer wässerigen Tris(hydroxymethylaminoJmethanlösung
(1,1 χ 10"·^ Mole/Liter), enthaltend 2,5 pig der Verbindung
der Formel I, durch gutes Rühren darin dispergiert. 500mgAnteile
der Dispersion wurden in eine Form für Suppositorien gegossen. Nach Verfestigung der gebildeten Suppositorien wurden diese
aus der Form genommen.
Nach dem Schmelzen von 4,90 g Witepsol W-35 bei etwa 50° C wurde 0,1 ml einer wässerigen Tris(hydroxymethylamino)methanlösung
(2,1 χ 10*"3 Mole/Liter), enthaltend 5 Jig der Verbindung
der Formel I durch gutes Rühren darin dispergiert. 500 mg Anteile der Dispersion wurden in eine Form für Suppositorien gegossen.
Nach der Verfestigung wurden die gebildeten Suppositorien aus der Form genommen.
809830/0659
Nach dem Schmelzen von 4,90 g Witepsol W-35 bei etwa 50° C
wurde 0,1 ml einer wässerigen Tris(hydroxymethylamino)methanlösung
(4,2 χ 10~3 Mole/Liter), enthaltend 10 ^ig der Verbindung
der Formel I, durch gutes Rühren darin dispergiert. 500 mg Anteile der gebildeten Dispersion wurden in eine Form
für Suppositorien gegossen. Nach der Verfestigung wurden die gebildeten Suppositorien aus der Form genommen.
Nach der Zugabe von 0,1 ml einer Äthanollösung, enthaltend
20 ^ug der Verbindung der Formel I, zu 4,90 g Maisöl wurde gut
durchgerührt. Es wurden 300 mg Anteile in ein Klistierrohr zur rektalen Verabreichung eingefüllt.
Beispiel 13 >
Nach dem Schmelzen von 4,90 g Witepsol W-35 bei etwa 50° C
wurde 0,1 ml einer Pufferlösung (2,6 χ 10 Kole/Liter von
Citronensäure und 1,11 χ 10 Mole/Liter Dikaliumhydrogenphosphat),
enthaltend 10 ug der Verbindung der Formel I, durch gutes Rühren darin dispergiert. 500 mg Anteile der Dispersion
wurden in eine Form für Suppositorien gegossen. Nach der Verfestigung wurden die gebildeten Suppositorien aus der
Form genommen.
Nach dem Schmelzen von 4,90 g Witepsol W-35 bei etwa 50° C
wurde 0,1 ml wässerige Athanolaminlösung (4,2 χ 10""·^ Mole/
Liter), enthaltend 10^g der Verbindung der Formel I, durch
gutes Rühren darin dispergiert. 500 mg Anteile der Dispersion wurden in eine Form für Suppositorien gegossen.. Nach der
Verfestigung wurden die gebildeten Suppositorien aus der Form genommen,
809830/0659
Claims (5)
1. Pharmazeutische Zubereitung zum rektalen Gebrauch, die
11 <*·, 15(S)-Dihydroxy-20-methoxy-16(S)-methyl-9-oxo-5(eis), 13-(trans)-prostadiensäure
mit der Formel
als Wirkstoff OGH,
aufgelöst oder dispergiert in einer lipophilen oder hydrophilen Basis in Gegenwart oder Abwesenheit einer Pufferlösung
oder einer wässerigen organischen Aminlösung enthält.
2. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1 , in der die Pufferlösung
als Puffersubstanz Verbindungen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Natriumhydrogencarbonat und Kaliumdihydrogenphosphat,
Citronensäure und Dikaliumhydrogenphosphat, Dinatriumhydrogencitrat und Natriumhydroxid, Kaliumdihydrogenphosphat
und Dikaliumhydrogenphosphat, Borax und Hydro chlorwasser stoff säure sowie Borax und Kaliumdihydrogenphosphat
enthält.
3. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, worin das organische
Amin eine Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus primärem Amin mit der allgemeinen Formel
C H2 +1 NHp (n=0-4)-,sekundärem Amin mit der allgemeinen Formel
(C Hg +1)2NH (n=1-4), tertiärem Amin mit der allgemeinen
Formel (c n H2n+1^3N (n"^""^^>
Di^jnin mit der allgemeinen Formel
() (m=1-4), Ethanolamin mit der allgemeinen Formel
809830/0659
INSPECTED
-2- 28ÜU282
(HOCH2CH2) NH,ο-ρ)(ρβ1 oder 2) und Tris(hydroxymethylamino)
methan ist.
4· Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, worin die
hydrophile Basis aus einer Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Polyäthylenglycol, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose
und Glycerin-Gelatine besteht.
5. Verwendung der pharmazeutischen Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Bekämpfung von Bronchialasthma.
8Q9830/0659
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP529877A JPS5391110A (en) | 1977-01-20 | 1977-01-20 | Novel drug composition for rectal infusion |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2800282A1 true DE2800282A1 (de) | 1978-07-27 |
Family
ID=11607330
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19782800282 Withdrawn DE2800282A1 (de) | 1977-01-20 | 1978-01-04 | Pharmazeutische zubereitungen einer prostaglandinverbindung zum rektalen gebrauch |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4153727A (de) |
| JP (1) | JPS5391110A (de) |
| DE (1) | DE2800282A1 (de) |
| FR (1) | FR2377802A1 (de) |
| GB (1) | GB1596201A (de) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS59216820A (ja) * | 1983-05-20 | 1984-12-06 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | プロスタグランジン脂肪乳剤 |
| JPS60116628A (ja) * | 1983-11-29 | 1985-06-24 | Teijin Ltd | ７−チアプロスタグランジンｅ↓１類製剤用組成物 |
| JPS60169430A (ja) * | 1984-02-14 | 1985-09-02 | Teijin Ltd | プロスタグランジン類製剤用組成物 |
| JPS6191136A (ja) * | 1984-10-09 | 1986-05-09 | Teijin Ltd | プロスタグランジン類製剤用組成物 |
| DE69327432T2 (de) * | 1992-02-07 | 2000-05-18 | Kaken Pharma Co Ltd | Heilmittel für wunden und hämorrhoiden |
| CZ303625B6 (cs) | 1999-10-15 | 2013-01-16 | Sucampo Ag | Stabilní farmaceutický prostredek obsahující bicyklickou slouceninu a acyglycerol, bicyklická sloucenina, zpusob stabilizace bicyklické slouceniny, farmaceutický prostredek obsahující bicyklickou slouceninu |
| US6414016B1 (en) | 2000-09-05 | 2002-07-02 | Sucampo, A.G. | Anti-constipation composition |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3749800A (en) * | 1971-11-01 | 1973-07-31 | Upjohn Co | Stable composition for dispensing pge2 |
| US3836667A (en) * | 1972-03-24 | 1974-09-17 | Miles Lab | Method of producing bronchodilation |
| US3851052A (en) * | 1972-11-08 | 1974-11-26 | Pfizer | Stabilized e-series prostaglandins |
| CA1043259A (en) * | 1972-12-08 | 1978-11-28 | Geoffrey F. Thompson | Medicament preparations and vehicles therefor |
| DK142235B (da) * | 1974-12-20 | 1980-09-29 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Analogifremgangsmåde til fremstilling af 20-alkoxy-16-methyl-prostadiensyre-derivater. |
| JPS6043335B2 (ja) * | 1976-05-21 | 1985-09-27 | 山之内製薬株式会社 | 安定なプロスタグランジンｅ類含有組成物 |
-
1977
- 1977-01-20 JP JP529877A patent/JPS5391110A/ja active Pending
-
1978
- 1978-01-04 DE DE19782800282 patent/DE2800282A1/de not_active Withdrawn
- 1978-01-09 GB GB764/78A patent/GB1596201A/en not_active Expired
- 1978-01-09 US US05/867,932 patent/US4153727A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-01-12 FR FR7800820A patent/FR2377802A1/fr not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2377802A1 (fr) | 1978-08-18 |
| US4153727A (en) | 1979-05-08 |
| JPS5391110A (en) | 1978-08-10 |
| GB1596201A (en) | 1981-08-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE1795707C3 (de) | N-Cyclopropylmethyl-14-hydroxydihydronormorphinon sowie Verfahren zu seiner Herstellung | |
| LU83945A1 (de) | Ammoniumsalz einer substituierten carbonsaeure,verfahren zu seiner herstellung,seine verwendung und pharmazeutische praeparate | |
| DE3005580C2 (de) | ||
| DE69633943T2 (de) | Morphine derivate mit analgetischen eigenschaften | |
| DE2800282A1 (de) | Pharmazeutische zubereitungen einer prostaglandinverbindung zum rektalen gebrauch | |
| DE1518207B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Phenylcyclopropanderivaten bzw. deren Salzen und quaternaeren Ammoniumverbindungen | |
| DE1911464C3 (de) | 3,4-Dihydroisochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel | |
| DE2635961A1 (de) | Therapeutisch wirksame verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE3042687A1 (de) | Benzamide, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| DE2514335A1 (de) | Oral zu verabreichendes arzneimittel mit antiplasmin-inhibitorwirkung | |
| DE2719901C2 (de) | 9-Desoxy-9-methylen-16,16-dimethyl-prostaglandinderivat | |
| DE2625688C3 (de) | 1,3-Diphenoxypropanol-(2)-Derivate sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| DE2336671A1 (de) | Oxyessigsaeureaether von o-thymotinsaeureestern | |
| DE2128887C3 (de) | beta- geschweifte Klammer auf Benzo eckige Klammer auf b eckige Klammer zu thienyl- (3) geschweifte Klammer zu propionsäureaminoalkylester, Verfahren zu deren Herstellung und dieselben enthaltende Arzneimittel | |
| DE2038628B2 (de) | N,N'-Di(carboxyalkyl)-p-phenylendiamine, deren Salze und Diäthylester, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
| DE2729165A1 (de) | Neue derivate der phenaethylamine, deren salze, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen | |
| DE3013502C2 (de) | [2''-(Trifluormethyl)-phenthiazin-10''-yl-(n-prop-3'''ylpiperazin-4''''-yläth-2'''''-yl)]-ester, Verfahren zur Herstellung derselben und diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE2164988C3 (de) | 2,2-Diphenylcyclopropancarbonsäureesterderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel | |
| DE2154867A1 (de) | Neue tricyclische Derivate von aliphatischen omega-Aminoalkoholen und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE2749075A1 (de) | Quaternaere 1-methyl-2-(phenothiazin- 10-yl)-aethylammoniumsalze und diese enthaltende arzneimittel | |
| DE2628911A1 (de) | Neue schwefelhaltige n-benzylaminosaeuren und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE2145686C3 (de) | 2-Chlor-S-sulfamylbenzoesäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten | |
| DE2542610A1 (de) | Pharmazeutische praeparate | |
| DE1695785A1 (de) | Neue,substituierte 2-Aminomethylbenzofuranverbindungen und Verfahren zu deren Herstellung | |
| AT337180B (de) | Verfahren zur herstellung neuer 1,3-benzo-dioxol-derivate und ihrer salze |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8139 | Disposal/non-payment of the annual fee |