DE2800282A1 - Pharmazeutische zubereitungen einer prostaglandinverbindung zum rektalen gebrauch - Google Patents
Pharmazeutische zubereitungen einer prostaglandinverbindung zum rektalen gebrauchInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
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-
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Description
Pharmazeutische Zubereitungen einer Prostaglandinverbindung zum rektalen Gebrauch
Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd., Tokyo (Japan)
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine pharmazeutische Zubereitung eines Prostaglandinderivates zur rektalen Verabreichung,
Genauer bezeichnet betrifft die Erfindung eine neue pharmazeutische Zubereitung zur rektalen Verabreichung durch
Auflösen oder Dispergieren von 1ie>c,15(S)-Dihydroxy-20-methoxyi6(S)~methyl-9-oxo-5(eis),13(trans}-prostadiensäure
mit der Formel I
oder ihrem wasserlöslichen Salz in einer lipophilen oder hydrophilen
Basis in Gegenwart oder Abwesenheit einer Pufferlösung oder einer wässerigen organischen Aminlösung.
Die Verbindung der Formel I ist ein für die Behandlung von Brochialasthma wirksames Medikament, welches ausgezeichnete
antiasthmatische Effekte bei einer Aerosolverabreichung oder oraler Verabreichung besitzt und unerwartete Vorteile im
Vergleich mit der bekannten 20-Methoxyprostaglandin E2(HoG ,15-(S)dihydroxy-20-methoxy-9-oxo-5(eis),13(trans)-prostadiensäure
aufweist, die jedoch keinen antiasthmatischen Effekt bei oraler
Verabreichung (vgl. BE-PS Ö36 Ö90; DT-OS 2 555 516 und US-PS
4 055 5#9) liefert.
809830/0659
Die pharmakologischen Aktivitäten der Verbindung dieser Erfindung
wurden im Vergleich mit jenen von natürlichem Prostaglandin, ihrem 16-Methylderivat und ihrem 20-Methoxyderivat geprüft.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle I dargestellt.
I. Antiasthmatischer Effekt
i) Aerosol
i) Aerosol
Meerschweinchen wurden in einem Kasten untergebracht und 10 Sekunden
lang wurde ein Aerosol einer Histaminlösung (0,1 /£ig) eingesprüht.
Der ßeginn von Husten wurde aufgezeichnet und Tiere, die innerhalb von 70-100 Sek. husteten, wurden zur Duchführung
ausgesucht. Diese Tiere wurden 15 Sek. mit einem Aerosol der Testverbindungen besprüht. Nach 45 Sek. wurde Histamin gesprüht
und 3 Minuten beobachtet. Wenn ein Tier innerhalb von 3 Minuten keinen Husten zeigte, wurde die getestete Verbindung als wirksam
eingestuft und der Prozentsatz der gegen das Auftreten von Husten geschützten Tiere wurde bestimmt.
ii) Orale Verabreichung
Meerschweinchen wurden für 10 Sekunden mit Histamin 30 Minuten
nach oraler Verabreichung der Testverbindungen besprüht und für 3 Minuten beobachtet. Der Prozentsatz der gegen Husten geschützten
Tiere wurde bestimmt.
II. Diarrhöe erzeugender Effekt
Die Testverbindungen wurden oral an Meerschweinchen verabreicht. Das Auftreten von Diarrhöe (dünne oder wässerige FaecesJwurde
nach jeweils 2 stündiger, 3 stündiger, 4 stündiger, 5 stündiger Beobachtung und am nächsten Morgen notiert. Der Prozentsatz der
Diarrhöe aufweisenden Tiere wurde bestimmt.
III. Effekt der Luftweg-Widerstandsfähigkeit
809830/0658
Die Luftweg-Widerstandsfähigkeit der Meerschweichenlunge wurde nach dem Verfahren nach Konzett und Rössler (Arch. exp. Path.
Pharmak., 1££, 71-74(1940)) bestimmt. Die bronchodilatatorische
Aktivität der Prostaglandine wurde mit den Ausdrücken des Schutzeffektes gegen Bronchokonstriktion, erzeugt durch intravenöse
Injektion von Histamin (3 JAgAg) ,bezeichnet. Histamin wurde 30 Minuten nach intraduodenaler Verabreichung der Testverbindung
an mit Urethan anästhesierte und künstlich beatmete Meerschweinchen als Injektion verabreicht.
| Testmaterial | Antiasthmatischer Effekt |
Oral (a) ED50UgAg |
(A) b/a (b) I |
(B) | 1,43 | - | 100 4,0 |
| bekannte Verbindung | Aerosol ED50UgAiI |
>öoo | ED50UgAg | - | 140 20,0 | ||
| Prostaglandin E2 | 0,15 | >*00 | - | ->S00 | |||
| 11 <*·, 1 5 (S} -Dihydroxy- 20-methoxy-9-oxo-5(eis)- 13(trans)prostadi ensäure (20-Methoxy-PGE2) |
0,15 | 17,5 | - | ||||
| 11^'.15(S) -Dihydroxy- 16(R)-methyl-9-oxo- 5(eis)-13(trans)prosta- diensäure (16(R)-Methyl-PGE2) |
0,011 | 25 | 25 | ||||
| 11 o6,15(S)-Dihydroxy-i6(f methyl-9-oxo-5(cis)-13- (trans)prostadiensäure (i6(S)-Methyl-PGE2) |
J)- 0,009 |
.7,0 | |||||
| Verbindung dieser Erfindung 11 *>,15(S)-Dihydroxy-20- methoxy-16-methyl-9-oxo- 5(eis)-13(trans)prostadien- säure r -,nc mit [^jJp -65,0° (c=0,5, Ghloroforni) Beispiel 6 (20-Met hoxy-16 (S) -inethyl-PGE2) |
(A): Diarrhöe erzeugender Effekt
(B): Effekt der Luftweg-Widerstandsfähigkeit
809830/0659
Die Verbindung mit der Formel I besitzt einen ausgezeichneten pharmazeutischen Effekt, aber die effektive Menge (EDj-q) der
Verbindung der Erfindung, die für eine 5O^ige Inhibition erforderlich
ist zur Verhinderung der Kontraktion des Respirationstraktes - ausgelöst durch Histamin - beträgt im Falle der oralen
Verabreichung etwa den 22|.OO-fachen Betrag im Vergleich zu der
benötigten Menge bei der intravenösen Injektion, so daß die orale Verabreichung ganz unwirtschaftlich ist. Auch in den Fällen,
in denen die Verbindung als ein Inhaliermittel (Aerosol) verwendet wird, ist es schwierig, die Stabilität des Medikamentes
aufrechtzuerhalten. Daher ist die Verwendung der Verbindung für den Zweck praktisch schwierig durchzuführen.
Als Ergebnis von Untersuchungen zur Überwindung der vorstehend genannten Schwierigkeiten und durch Entwickeln einer pharmazeutischen
Zubereitung, die leicht verwendbar ist und selbst Kindern und Greisen verabreicht werden kann, haben die Erfinder
gefunden, daß bei der Verwendung der Verbindung mit der Formel I als pharmazeutische Zubereitung für rektale Verabreichung die
Aufgabe gelöst wird. Dies ist ein überraschendes Ergebnis auf
dem Gebiet der pharmazeutischen Zubereitungen der Prostaglandine,
denn Prostaglandin und dessen Derivate sind verantwortlich, in ungünstiger Weise Diarrhöe zu verursachen. Die erfindungsgemäß
verwendete Verbindung wird völlig unerwartet durch den Darm absorbiert und zeigt hustenstillende Effekte, verursacht aber
keine Diarrhöe. Dies bedeutet, daß eine pharmazeutische Zubereitung
eines Prostaglandins zur rektalen Verabreichung zum ersten Mal durch die vorliegende Erfindung entwickelt worden
ist. Weiterhin wird gemäß dieser Erfindung ein zufriedenstellender pharmazeutischer Effekt erhalten, wobei die Menge wesentlich
geringer ist als bei oraler Verabreichung. Es wird daher ein antiasthmatisches Mittel in wirtschaftlicher Weise zu
niedrigen Kosten zur Verfügung gestellt.
Die öligen Basisstoffe, die bei dieser Erfindung verwendet werden,
sind solche Basisstoffe, die für die Herstellung von üb-
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lichen Salben, Suppositorien etc. Verwendung finden und selbst keine eigene pharmazeutische Aktivität besitzen. Praktische Beispiele
für diese öligen Basisstoffe sind zum Beispiel Fette und Öle wie Erdnußöl, Kokosnußöl, Olivenöl, Sojabohnenöl, Rapssaatöl,
Baumwollsaatöl, Sesamöl, Kornöl, Reiskleieöl, Tsubakiöl (aus Camellia japonica L), Cacaobutterj Schweinefett, V/ollfett
etc.; derartige Fette und Öle können durch Hydrierung, Acetylierung,
fraktionierte Extraktion etc. modifiziert sein; Ester von Fettsäuren mit 6-30 Kohlenstoffatomen und Glycerin (derartige
Handelsprodukte sind in den Firmenschriften z.B. "Witepsol"
der Dynamit Nobel AG und "ODO-1" der Nisshin Seiyu K.K. beschrieben)
f und Ester von Fettsäuren mit 6-30 Kohlenstoffatomen und Alkoholen mit 2-Ö Kohlenstoffatomen wie z.B. Isopropylmyristat
(als Handelsprodukt in dem Firmenprospekt der Nikko Chemicals Co. "Nikkol IPM" beschrieben).
Diese Fette und Öle können einzeln oder als Gemisch von zwei oder mehreren Materialien verwendet werden. Besonders bevorzugte
ölige Basisstoffe sind Kornöl, Olivenöl und Glycerinfettsäureester, wie diese im Firmenprospekt "Witepsol" der Dynamit
Nobel AG beschrieben sind.
Beispiele für wasserlösliche Basisstoffe sind Polyäthylenglykol 300, 400, 1000, 1500, 4000 und 6000 (Merck Index, 9th ed., 7349
(1976)); Methylcellulose (Handelsprodukt, beschrieben im Firmenprospekt
"Metholose SM" der Shinetsu Kagaku K.K.); Carboxymethylcellulose (Merck Index, 9th ed., #341(1976)); uad Glycerin-Gelatine
(U.S. Pharmacopoeia, 1Öth ed., 1970)· Diese wasserlöslichen Basisstoffe können ebenfalls einzeln oder im Gemisch
verwendet werden, Beispiele für die besonders bevorzugten wasserlöslichen Basisstoffe bestehen aus Gemischen aus Polyäthylenglykol
1000 und Polyäthylenglykol 4OOO.
Beispiele für die Säuren und Basen zur Bildung der Pufferlösung,
die bei dieser Erfindung verwendbar ist, sind Gemische aus Säuren und Basen wie Kaliumdihydrogenphosphat, Natriumdihydrogenphosphat,
Dikaliumhydrogenphosphat, Dinatriumhydrogenphosphat,
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Borax, Natriumhydrogencarbonat, Citronensäure, Dinatriumhydrogencitrat,
Kaliumdihydrogencitrat, Glycin, Natriumchlorid, Kaliumchlorid,
Chlorwasserstoffsäure, Natriumhydroxid, Weinsäure, Natriumtartrat, Milchsäure, Natriumlactat, Essigsäure, Natriumacetat,
Ammoniumhydroxid, Ammoniumchlorid, Dimethylglycin etc.
Durch richtige Auswahl bei der Kombination dieser Säuren und Basen werden Pufferlösungen mit pH-Werten 6-8 zur Verwendung
bei dieser Erfindung hergestellt. Die Kombinationen dieser Säuren
und Basen, die am häufigsten verwendet werden, sind die Kombinationen von Natriumhydrogencarbonat und Kaliumdihydrogenphosphat,
Citronensäure und Dikaliumhydrogenphosphat, Dinatriumhydrogencitrat
und Natriumhydroxid, Kaliumdihydrogenphosphat und Dinatriumhydrogenphosphat, Borax und Chlorwasserstoffsäure
sowie Borax und Kaliumdihydrogenphosphat.
Beispiele der organischen Amine, die in dieser Erfindung verwendbar
sind, sind primäre Amine mit der allgemeinen Formel C Hp + -jNHo (n=0 - 4) j sekundäre Amine mit der allgemeinen
Formel (CnH2n + ^2NH (n=1 - 4), tertiäre Amine mit der
allgemeinen Formel (c n H2n + 1^3N ^n=^ " ^* DiaTn^ne ^* der
allgemeinen Formel H2N(CH2J1nNH2 im=1 ~ 4), Äthanolamine
mit der allgemeinen Formel (HOCH2CH2) NH/~ j (p=1 oder 2) und
Tris(hydroxymethylamino)methan.
Bei der praktischen Ausführung dieser Erfindung wird nach dem Schmelzen der schon erläuterten öligen Basis oder wasserlöslichen
Basis die Verbindung der Formel I oder eine Lösung der Verbindung mit der Formel I in der Pufferlösung oder die wässerige
organische Aminlösung in der· geschmolzenen Basis aufgelöst oder dispergiert und dann wird die Lösung oder Dispersion
gemäß den bekannten Methoden in die gewünschte Form als Salbe oder Suppositorien etc. gebracht. Zusätzlich kann ein Dispergiermittel
(z.B. ein oberflächenaktives Mittel), ein Stabilisator (z.B. ein Antioxidant, A'thylendiamintetraessigsäure etc.),
ein Antiseptikum etc., falls erforderlich, hinzugefügt werden.
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28Q0282
Die Form der pharmazeutischen Zubereitungen für die rektale
Verabreichung dieser Erfindung können herkömmliche Suppositorien sein, die sich in einem festen Zustand bei normaler
Temperatur befinden, jedoch bei Körpertemperatur schmelzen. Sie kann in Salbenform vorliegen, hergestellt durch Dispergieren
der pharmazeutischen Zusammensetzung in einem flüssigen Fett oder Öl oder einem flüssigen Enema,wie z.B. weichen Kapseln
zur rektalen Verabreichung, oder einer flüssigen Zubereitung, die unter Verwendung eines Klistierrohres rektal verabreicht
wird.
Die jeweilige Menge der Säure und der Base zur Bildung der Pufferlösung beträgt das 0,1-100 000 molefache, bevorzugter das
1-1000 molefache der Menge der Verbindung mit der Formel I.
Ebenso beträgt die Menge des organischen Amins, welches bei dieser Erfindung verwendet wird, das 0,1-100 000 molefache,
bevorzugter das 1-1000 molefache der Menge der Verbindung der Formel I. Weiterhin beträgt die Menge der öligen Basis öder
der wasserlöslichen Basis das 1000-10 000 000 fache, bevorzugter das 10 000-1 000 000 fache des Gewichtes der Verbindung der
Formel I.
Die folgenden Experimente und Beispiele verdeutlichen die ausgezeichnete Wirksamkeit der pharmazeutischen Zubereitungen
für die rektale Verabreichung dieser Erfindung, beziehungsweise die Herstellungsverfahren für die pharmazeutischen Zubereitungen
zur rektalen Verabreichung dieser Erfindung,
Ein Suppositorium, hergestellt unter Verwendung der Verbindung der Formel I und der öligen Basis oder wasserlöslichen Basis,
wurde durch rektale Verabreichung (dieser Erfindung) an männliche, 24 Stunden nüchtern gehaltene Meerschweinchen, jedes mit
einem Gewicht von etwa 550 g, verabreicht. Ferner wurde eine Lösung der Verbindung mit der Formel I in physiologischer Salzlösung
durch orale Verabreichung an Meerschweinchen unter den
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vorstehend schon angegebenen Bedingungen zur Kontrolle verabreicht.
30 Minuten nach Verabreichung wurde die brochodilatatorische Aktivität des Medikamentes mit einer Histamin-Spraymethode
bestimmt. Die Resultate sind in Tabelle II wiedergegeben.
Tabelle II: Bronchodilatatorische Aktivität der rektalen pharmazeutischen Zubereitung der Verbindung der Formel I
| Dosis | Orale | Suppositorien | 1, | Beisp. | 5 | Polyäthylen- | Beisp. | 1/6 | 7 |
| ι iier/lro· I | Verabreichung | ■ (Witepsol) | Nr. | glycol-Suppo- | Nr. | ||||
| (Kontrolle) | 1 | sitorien | |||||||
| 2 | |||||||||
| 3 | |||||||||
| 0,25 | 1/6 | 4 | |||||||
| 0,5 | 1/6 | ||||||||
| 1 | 3/6 | 5 | |||||||
| 2 | 4/6 | ||||||||
| 3,1 | 1/6 '· | 6 | |||||||
| 4 | 4/6 | ||||||||
| 6,3 | 3/6 | ||||||||
| β | 5/6 | ||||||||
| 12,5 | 4/6 | ||||||||
| 25 | 4/6 | ||||||||
| 25 | 4/6 | ||||||||
| 50 | 5/6 | ||||||||
| 7,0 |
Der Zähler der Brüche gibt die Zahl der effektiven Beispiele und der Nenner der Brüche gibt die Zahl der in einer Gruppe
geprüften Tiere an.
Es ist ohne weiteres aus den in der Tabelle II wieder gegebenen Resultaten ersichtlich, daß die Effekte durch die Verwendung
dpr Witepsol-Suppositorien (Beispiele 1-6 dieser Erfindung) um
etwa das 4,6-fache erhöht wurden im Vergleich zur oralen Verabreichung (Kontrolle). Die Verwendung von Polyäthylenglykol-Suppositorien
(Beispiel 7 dieser Erfindung) zeigte nahezu den
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gleichen Effekt im Vergleich mit den Witepsol-Suppositorien.
Suppositorien, hergestellt durch Dispergieren der Verbindung der
Formel I in Öliger Basis zusammen mit der Pufferlösung (Beispiele ß-12 dieser Erfindung) oder ihre wässerige organische Aminlösung
(Beispiele 13-16 dieser Erfindung), wurden durch rektale Verabreichung geprüft, dann wurden die bronchodilatatorischen
Wirkungen in der gleichen V/eise, wie in Experiment 1 angegeben, bestimmt. Die Resultate werden in der Tabelle III wiedergegeben.
Tabelle III: Bronchodilatatorische Aktivität für rektale Zubereitungen,
hergestellt aus der Pufferlösung oder organischen Aminlösung der Verbindung der Formel I
| Dosis | Pufferlösung | Beisp. Kr. | 0,65 | Organische Aminlösung | 1/6 | 13 | 0,6S |
| (ug/kg) | Ö | Beisp. Nr. | 1/6 | 14 | |||
| 0,125 | 0/6 | 9 | 2/6 | 15 | |||
| 0,25 | 2/6 | 10 | 4/6 | 16 | |||
| 0,5 | 3/6 | 11 | |||||
| 1 | 4/6 | 12 | |||||
| 2 | 4/6 | ||||||
| ED50 | |||||||
| (ug/kg) |
Der Zähler der Brüche gibt die Zahl der effektiven Beispiele . und der Nenner der Brüche gibt die Zahl der in einer Gruppe geprüften
Tiere an.
Es ist ohne weiteres aus den in der Tabelle III angegebenen Resultaten
ersichtlich, daß die Suppositorien, hergestellt unter Verwendung von Pufferlösung oder wässeriger organischer Aminlösung
der Verbindung der Formel I,Effekte zeigen, bei denen
der Effekt etwa um das 1o-fache erhöht ist im Vergleich zur
oralen Verabreichung.
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Nach dem Schmelzen von 4,92 g Witepsol W-35 bei 50° C wurde O1I ml einer Athanollösung, enthaltend 20 ^ig der Verbindung der
Formel I, dazugefügt und anschließend ausreichend durchgerührt. Dann wurden 500 mg Anteile des Gemisches in eine Form für Suppositorien
gegossen. Nach dem Verfestigen wurden die gebildeten Suppositorien aus der Form genommen.
Nach dem Schmelzen von 4,92 g Witepsol W-35 bei etwa 50° C wurde
0,1 ml einer Äthanollösung, enthaltend 5 ^g der Verbindung der
Formel I1 dazugefügt und anschließend ausreichend durchgerührt.
Dann wurden 500 mg Anteile des Gemisches in eine Form für Suppositorien gegossen. Nach der Verfestigung wurden die gebildeten
Suppositorien aus der Form genommen.
Nach dem Schmelzen von 4,92 g Witepsol W-35 bei etwa 50° C wurde
0,1 ml einer Äthanollösung, enthaltend 10 ug der Verbindung der Formel I dazugefügt und anschließend ausreichend durchgerührt.
Dann wurden 500 mg Anteile des Gemisches in eine Form für Suppositorien gegossen. Nach Verfestigung wurden die gebildeten
Suppositorien aus der Form genommen.
Nach dem Schmelzen von 4,92 g Witepsol W-35 bei etwa 50° C wurde
0,1 ml einer Äthanollösung, enthaltend 20 ug der Verbindung der
Formel I dazugefügt. Anschließend wurde ausreichend durchgerührt. 500 mg Anteile des Gemisches wurden in eine Form für Suppositorien
gegossen. Nach dem Verfestigen wurden die gebildeten Suppositorien aus der Form genommen·
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Nach dem Schmelzen von 4,92 g Witepsol W-35 bei etwa 50° C
wurde 0,1 ml einer Äthanollösung, enthaltend 40 ug der Verbindung
der Formel I, dazugefügt. Anschließend wurde genügend durchgerührt. 500 mg Anteile des Gemisches wurden in eine
Form für Suppositorien gegossen. Nach der Verfestigung wurden die gebildeten Suppositorien aus der Form genommen,
Nach dem Schmelzen von 4,92 g Witepsol W-35 bei etwa 50° C
wurden 0,1 ml einer Äthanollösung, enthaltend 00 ug der Verbindung
der Formel I, hinzugegeben. Es wurde ausreichend durchgerührt. 500 mg Anteile des Gemisches wurden in eine Form für
Suppositorien gegossen. Nach der Verfestigung wurden die gebildeten Suppositorien aus der Form genommen,
Nach dem Schmelzen von 4f37 g Polyäthylenglykol 1000 und 0,55 g
Polyäthylenglykol 4000 wurden 0,1 ml einer Äthanollösung, enthaltend 5 ;ug der Verbindung mit der Formel I, dazugefügt, dann
wurde genügend durchgerührt. 500 mg Anteile des Gemisches wurden in eine Form für Suppositorien gegossen. Nach der Verfestigung
wurden die gebildeten Suppositorien aus der Form entfernt,
Nach dem Schmelzen von 4,90 g Witepsol W-35 bei etwa 50° C
wurden 0,1 ml einer Pufferlösung (je 3,5 x 10" Mole/Liter von
Natriumhydrogencarbonat und Kaliumdihydrogenphosphat), enthaltend 1,25 ^Ug der Verbindung der Formel I, darin durch intensives
Rühren dispergiert,50Qng Anteile der Dispersion wurden in eine Form für Suppositorien gegossen. Nach der Verfestigung
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wurden die gebildeten Suppositorien aus der Form genommen.
Nach dem Schmelzen von 4,90 g Witepsol VJ-35 bei etwa 50° C
wurde 0,1 ml einer Pufferlösung (mit je 0,5 χ 10 Kole/liter
Natriumhydrogencarbonat und Kaliumdihydrogenphosphat), enthaltend 2,5 ug der Verbindung der Formel I, unter intensivem
Rühren darin dispergiert. 500 mg Anteile der Dispersion wurden ineine Form für Suppositorien gegossen. Nach der Verfestigung
wurden die gebildeten Suppositorien aus der Form genommen.
Nach dem Schmelzen von 4,90 g Witepsol W-35 bei etwa 50° C
wurde 0,1 ml Pufferlösung(mit je 0,5 χ 10~2 Mole/Liter Natriumhydrogencarbonat
und Kaliumdihydrogenphosphat), enthaltend 5 ^g
der Verbindung der Formel I, durch intensives Rühren darin dispergiert. 500 mg Anteile der Dispersion wurden in eine Form
für Suppositorien gegossen. Nach der Verfestigung der gebildeten Suppositorien wurden diese aus der Form genommen.
Nach dem Schmelzen von 4,90 g Witepsol W-35 bei etwa 50° C
wurde 0,1 ml einer Pufferlösung (mit je 0,5 x 10 Mole/Liter
Natriumhydrogencarbonat und Kaliumdihydrogenphosphat), enthaltend 1 ug der Verbindung der Formel I durch intensives Rühren
darin dispergiert. 500 mg Anteile der Dispersion wurden in eine Form für Suppositorien gegossen. Nach der Verfestigung
wurden die gebildeten Suppositorien aus der Form genommen.
Nach dem Schmelzen von 4,90 g Witepsol W-35 bei etwa 50° C
wurde 0,1 ml einer Pufferlösung (mit je 0,5 χ 10"2 Hole/Liter
Natriumhydrogencarbonat und Kaliumdihydrogenphosphat), enthal-
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tend 2 ug der Verbindung der Formel I, darin durch intensives Rühren dispergiert. 500 mg Anteile der Dispersion wurden in eine
Form für Suppositorien gegossen. Nach der Verfestigung wurden die gebildeten Suppositorien aus der Form genommen·
Nach dem Schmelzen von 4,90 g Witepsol W-35 bei e"&wa 50° C
wurde 0,1 ml einer wässerigen Tris(hydroxymethylamino)methanlösung
(5,3 x 10"^ Mole/Liter), enthaltend 1,25 ^ig der Verbindung
der Formel I, darin unter gutem Rühren dispergiert. 500 mg Anteile der Dispersion wurden in eine Form für Suppositorien
gegossen. Nach der Verfestigung wurden die gebildeten Suppositorien
aus der Form genommen.
Nach dem Schmelzen von 4,90 g Witepsol W-35 bei etwa 50° C wurde 0,1 ml einer wässerigen Tris(hydroxymethylaminoJmethanlösung
(1,1 χ 10"·^ Mole/Liter), enthaltend 2,5 pig der Verbindung
der Formel I, durch gutes Rühren darin dispergiert. 500mgAnteile
der Dispersion wurden in eine Form für Suppositorien gegossen. Nach Verfestigung der gebildeten Suppositorien wurden diese
aus der Form genommen.
Nach dem Schmelzen von 4,90 g Witepsol W-35 bei etwa 50° C wurde 0,1 ml einer wässerigen Tris(hydroxymethylamino)methanlösung
(2,1 χ 10*"3 Mole/Liter), enthaltend 5 Jig der Verbindung
der Formel I durch gutes Rühren darin dispergiert. 500 mg Anteile der Dispersion wurden in eine Form für Suppositorien gegossen.
Nach der Verfestigung wurden die gebildeten Suppositorien aus der Form genommen.
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Nach dem Schmelzen von 4,90 g Witepsol W-35 bei etwa 50° C
wurde 0,1 ml einer wässerigen Tris(hydroxymethylamino)methanlösung
(4,2 χ 10~3 Mole/Liter), enthaltend 10 ^ig der Verbindung
der Formel I, durch gutes Rühren darin dispergiert. 500 mg Anteile der gebildeten Dispersion wurden in eine Form
für Suppositorien gegossen. Nach der Verfestigung wurden die gebildeten Suppositorien aus der Form genommen.
Nach der Zugabe von 0,1 ml einer Äthanollösung, enthaltend
20 ^ug der Verbindung der Formel I, zu 4,90 g Maisöl wurde gut
durchgerührt. Es wurden 300 mg Anteile in ein Klistierrohr zur rektalen Verabreichung eingefüllt.
Beispiel 13 >
Nach dem Schmelzen von 4,90 g Witepsol W-35 bei etwa 50° C
wurde 0,1 ml einer Pufferlösung (2,6 χ 10 Kole/Liter von
Citronensäure und 1,11 χ 10 Mole/Liter Dikaliumhydrogenphosphat),
enthaltend 10 ug der Verbindung der Formel I, durch gutes Rühren darin dispergiert. 500 mg Anteile der Dispersion
wurden in eine Form für Suppositorien gegossen. Nach der Verfestigung wurden die gebildeten Suppositorien aus der
Form genommen.
Nach dem Schmelzen von 4,90 g Witepsol W-35 bei etwa 50° C
wurde 0,1 ml wässerige Athanolaminlösung (4,2 χ 10""·^ Mole/
Liter), enthaltend 10^g der Verbindung der Formel I, durch
gutes Rühren darin dispergiert. 500 mg Anteile der Dispersion wurden in eine Form für Suppositorien gegossen.. Nach der
Verfestigung wurden die gebildeten Suppositorien aus der Form genommen,
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Claims (5)
1. Pharmazeutische Zubereitung zum rektalen Gebrauch, die
11 <*·, 15(S)-Dihydroxy-20-methoxy-16(S)-methyl-9-oxo-5(eis), 13-(trans)-prostadiensäure
mit der Formel
als Wirkstoff OGH,
aufgelöst oder dispergiert in einer lipophilen oder hydrophilen Basis in Gegenwart oder Abwesenheit einer Pufferlösung
oder einer wässerigen organischen Aminlösung enthält.
2. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1 , in der die Pufferlösung
als Puffersubstanz Verbindungen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Natriumhydrogencarbonat und Kaliumdihydrogenphosphat,
Citronensäure und Dikaliumhydrogenphosphat, Dinatriumhydrogencitrat und Natriumhydroxid, Kaliumdihydrogenphosphat
und Dikaliumhydrogenphosphat, Borax und Hydro chlorwasser stoff säure sowie Borax und Kaliumdihydrogenphosphat
enthält.
3. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, worin das organische
Amin eine Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus primärem Amin mit der allgemeinen Formel
C H2 +1 NHp (n=0-4)-,sekundärem Amin mit der allgemeinen Formel
(C Hg +1)2NH (n=1-4), tertiärem Amin mit der allgemeinen
Formel (c n H2n+1^3N (n"^""^^>
Di^jnin mit der allgemeinen Formel
() (m=1-4), Ethanolamin mit der allgemeinen Formel
809830/0659
INSPECTED
-2- 28ÜU282
(HOCH2CH2) NH,ο-ρ)(ρβ1 oder 2) und Tris(hydroxymethylamino)
methan ist.
4· Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, worin die
hydrophile Basis aus einer Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Polyäthylenglycol, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose
und Glycerin-Gelatine besteht.
5. Verwendung der pharmazeutischen Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Bekämpfung von Bronchialasthma.
8Q9830/0659
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2800282A1 true DE2800282A1 (de) | 1978-07-27 |
Family
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19782800282 Withdrawn DE2800282A1 (de) | 1977-01-20 | 1978-01-04 | Pharmazeutische zubereitungen einer prostaglandinverbindung zum rektalen gebrauch |
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Also Published As
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