DE2527552A1 - Mittel zur behandlung von krankheitszustaenden, die durch demyelierungsprozesse oder hypercholinergie bedingt werden - Google Patents

Description

PATENTANWALT D-1 BERLIN 33 18.6.1975

MANFREDMIEHE FALKENRIED 4

ΐνΐ/-\Ι>ΙΓΜ:ΐ/ IVllCriC Telefon:«)») 8311950

Diplom-Chemiker Telegramme: INDUSPROP BERLIN

Telex: 0185443

US/46/2232 Case I

ALBERT W. COOK Centre Island Road, Centre Island, Oyster Bay, New York, N.Y. 11771,

USA

Mittel zur Behandlung von Krankheitszuständen, die durch Demyelierungsprozesse oder Hypercholinergie bedingt werden.

Erfindungsgemäß wird ein Mittel in Form von Cholinesterase-Reaktivatoren für die Behandlung von Symptomen und Anzeichen geschaffen, die im Zusammenhang mit Demyelierungsprozessen oder Hyperchlolinergie oder anderen Zuständen beim Menschen auftreten, die gekennzeichnet sind durch eine fehlerhafte Nervenübertragung im Zusammenhang mit einem Ungleichgewicht von Acetylcholin-Cholinesterase bedingt durch eine relative Verringerung der Cholinesterase-Aktivität.

Cholinesterase-Reaktivatoren, wie 2-PAM (2-Formyl-l-methylpyridiumoxim oder Pralidoxim) und Salze derselben, wie 2-PAM-Cl, 2,3-Butandion-2-oxim (DAM) oder 2-Oxooxime, Brenzaldehydoxim (MINA) und bisquaternäres Pyridinaldoxim (TMB-4) sind ursprünglich als Gegenmittel für akute NervengasVergiftung und weitere durch die Verabreichung von organischen Phosphorverbindungen bedingte akute Vergiftung, wie durch Insektizide bedingt, entwickelt worden. Dieselben haben eine begrenzte Anwendung als Sekundärverbindungen gefunden, die bei der Behandlung von Patienten mit myasthenia gravis dort Anwendung finden, wo durch primäre Drogen eine Krisis ausgelöst wurde. Die wesentliche Wirkung der Cholinesterase-Reaktivatoren dürfte in der Reaktivierung des Enzyms Cholinesterase zu sehen sein.

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urfindungsgemäö werden neuartige therapeutische Anwendungen für Chcblinesterase-Reaktivatoren geschaffen, einschließlich der Behandlung der Symptome und Anzeichen von Erkrankungen und weiteren Zuständen beim Menschen, von denen angenommen wird, daß sie im Zusammenhang mit der Demyelinierung sowie weiteren Zuständen beim Menschen stehen, die gekennzeichnet sind durch ein Ungleichgewicht von Acetylcholin-Cholinesterase bedingt im wsentlichen durch eine relativ geringe Cholinesterase-Aktivität und somit fehlerhafte N©rvenübertragung. Es versteht sich, daß der Stand der Technik keinerlei wesentliche Nutzanwendung für Chollnesterase-Reaktivatoren erkannt hatte mit Ausnahme der Behandlung einer akuten Vergiftung durch äußerlich verabreichte Phosphorverbindungen. Wenn auch die Anwendung von Cholinesterase-Reaktivatoren für die Behandlung derartiger durch Phosphorverbindungen bedingter akuter Vergiftungen seit Jahren bekannt ist; ist jedoch bisher noch nicht der Vorschlag gemäht worden, Cholinesterase-Reaktivatoren für die hier offenbarten Zwecke anzuwenden.

Die Cholinersterase ist identifiziert worden als eigentliche oder echte Cholinesterase oder Acetylcholinesterase (ACHE) und Pseudo- oder Plasmacholinesterase (CHE). Die erste ist verteilt in verschiedenen Segmenten der autonomen, peripheren und zentralen Nervensysteme und weiterhin in anderen Systemen, die sich außerhalb der Nervensysteme befinden, und es dürfte eine Zuordnung zu den Membranphenomina vorliegen. Pseudo-Cholinesterase ist ebenfalls in dem Nervensystem verteilt und dürfte sich im wesentlichen in Myelin- und den glialunterstützenden Zellen (Oliogodendroglia) befinden. CHE ist ebenfalls in verschiedenen Gebieten außerhalb des Nervensystems verteilt.

Die wesentliche Funktion der Cholinesterase in dem Nervensystem besteht darin, die Hydrolyse des Proteinesters Acetylcholin (ACHjE!) zu bewirken. Die elektrische Aktivität des Nervengewebes steht in engster Beziehung zu ACH und Cholinesterasen. Die genaue Dauer, innerhalb derer ACH wirken kann, wird, durch die zeitlich abgestimmte Zerstörung von ACH durch die Cholinesterasen bestimmt.

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Es ist bekannt, daß ACH verschiedene Wirkungen besitzt, die als luuskarinisch und nikotinisch beschrieben werden, sowie zentrale v7irkungen ausübt ausgedrückt in Form der Impulsfortpflanzung längs der Nerven (Nervenpotential) und möglicherweise als ein Übertrager an einigen synaptischen Stellen. Es wird weiterhin die Auffassung vertreten, daß in dem zentralen Nervensystem eine muskarinische Wirkung eintritt. Der genaue Mechanismus dieser Wirkungen ist unbekannt, steht jedoch in inniger Beziehung zu demn Rezeptorstellen. In den richtigen Mengen erleichtert ACH die Übertragung an diesen Stellen, und wenn dasselbe in großen Mengen vorliegt oder über längere Zeitspannen hin vorhanden ist, wird hierdurch die Nervenfunktion inhibiert. Es wurde gezeigt, daß die elektrischen Aktivität in Nervengeweben bei Nichtvorliegen von Cholinesterase aufhört bedingt durch das Versagen, die ACH zu zerstören, die sodann einen Zustand von Hyperpolarisation erzeugt. Zusammenfassend läßt sich sagen, daß ein dynamisches Verhältnis ausgedrückt als Funktion des Nervengewebes vorliegt, das in Beziehung zu den richtigen Gleichgewicht von ABH und Cholinesterase in verschiedenen Gebieten des Nervensystems steht.

Demyelierungserkrankungen sind pathologischen Prozessen zugeordnet, bei denen die Umkleidungen aus Myelin um die Nerven herum vollständig oder teilwesie zerstört werden. Es ist bekannt, daß Myelin eine Lipoidstruktur aufweist, die verschiedene chemische Verbindungen, wie Cholesterol, Phospholipide und Galactosphingolipide enthält. In dem Myelin liegen ebenfalls verschiedene Proteinarten vor, wobei eine derselben das basische Protein ist. Es ist bekannt, daß eine nachteilige Beeinflussung der Myelinstruktur im wesentlichen zu einer Dysfunktion der Nervenleitfähigkeit führt, wenn auch der Nerv anatomisch gesehen relativ intakt erscheinen mag. Dies ist die sogenannte primäre Demyelierung. Bei der sekundären Demyelierung soll eine primäre Störung in dem Nerv mit sich anschließender Myelindegenerierung um diesen Nerv herum vorliegen. Es gibt viele klinische Syndrome, die der Demyelierung in dem Nervensystem zugeordnet sind, und die Symptome und Anzeichen hängen

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von der örtlichkeit des Prozesses ab,und zwar der betreffenden Nervenzellen und deren Versagen der Leitfähigkeit. Im allgemeinen ist die Ursache vieler Demyelierungsprozesse unbekannt. Es ist bekannt, daß die Demyelierung eintritt nach einem recht charakteristischen Ansprechen auf viele das Nervensystem beeinflussende Giftstoffe. Diese Stoffe können infektiös, traumatisch oder toxisch sein. Das hervorragendste Beispiel einer primären Demyelierungserkrankung ist die Multiplesklerose und das herausragende Beispiel der sekundäeren Demyelierung ist die amyotrophische laterale Skierose oder motorische Nervenerkrankung. In den peripheren und zentralen Bereichen ist die Wallerianische Degenerierung charakteristisch eine sekundäre Art der Demyelierung.

Es wurde gefunden, daß bei beiden Arten der Demyelierungsprozesse beim Menschen die elektrische Stimulierung über den Rücken des Rückenmarks viele der diesen Prozessen zugeordnete Symptome und Anzeichen umkehren oder modifizieren kann. Hierzu gehören ein geistiger Abbau und Depressionen, Schmerz, nachteilig beeinflußte Leistungsfähigkeit des willkürlichen motorischen Systems ausgedrückt in Kraft und Synergie, d.h. abnormale Bewegungen, Krampfneigung und periphere sensorische Schwellen und, weniger ausgeprägt, kortikale Anfälle.

Die Beobachtungen im Zusammenhang mit der elektrischen Stimulierung bei diesen Kathegorien der Demyelierungserkrankung, und hierzu gehören ebenfalls traumatische Situationen des zentralen Nervensystems deuten darauf hin, daß tatsächlich ein Ungleichgewicht in der cholinergischen und adrenergischen Aktivität vorliegt, und zwar daß ein relativer zentraler hypercholinergischer Zustand vorhanden ist.

Es wird angenommen, daß ein Vorliegen einer Zerstörung des Myelins in unterschiedlichen Ausmaßen und ebenfalls unterschiedlichen Ausmaßen der Nervenzerstörung die Symptome und Anzeichen nicht vollständig irreversibel sind. Dies wurde durch elektrische Stimulierung über das Rückenmark gezeigt, und zwar die Reversibilität einiger der weiter oben aufgezählten Symptome und Anzeichen.

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Es wird von der Annahme ausgegangen, daß die elektrische Stimulierung die Lfervenübertragung und synoptische Funktion wieder reaktiviert, die eine physiologische Blockierung erfahren haben. Es wird weiterhin von der Annahme ausgegangen, daß dies im Zusammenhang steht mit biochemischen Vorgängen, und notwendiger Weise müssen hierbei die essentiellen Elemente des Verhältnisses von Acetylcholin und Cholinesterase eine Rolle spielen.

Es wurde gefunden, daß bei der primären und sekundären Demyelierungserkrankung die elektrische Stimulierung die Funktion verändern kann und es ist bekannt, daß bei der Demyelierung die biochemischen Substrate in dem erkrankten Gebiet eine Störung erfahren. Es wurde gezeigt, daß die Cholinesterase-Aktivität eine wesentliche Modifzierung in den Fleckflächen im Zusammenhang mit unterschiedlichen Ausmaßen der Demyelierung, wie bei der Multiplensklerose erfährt. Dies würde zu einem relativen Überschuß von Acetylcholin und einem hypercholinergischen Zustand relativ bezüglich der Nerven führen, und somit würde sich eine Hyperpolarisations-Leitungsblockierung ergeben, und zwar eine funktionelle oder neurologische Blockierung, die endogen oder exogen unter geeigneten Bedingungen umgekehrt werden kann.

Es ist bekannt, daß überschüssiges Acetylcholin als eine fortdauernde Kathode wirken und zu Hyperpolarisation führen kann, und die Anordnung einer Anode und anschließender Stimulierung in diesem Membrangebiet wird zu einer Umkehr des Verfahrens führen. Eine ähnliche Situation wurde bei der Stimulierung des Rückenmarks bei dem Menschen festgestellt. Es wurde der Schluß gezogen, daß Verbindungen mit aktiven Cholinesterase-Systemen, typischer Weise Oximverbindungen, wie z.B. 2-PAM und deren Salze, DAM, weitere 2-Oxooxime, MINA und bisquaternäres Pyridinaldoxim (TMB-4) dergestalt wirken sollten, daß die Anzeichen und Symptome der Demyelierungserkrankungen und pathologischer Prozesse gemildert werden, die zu einer Störung des Verhältnisses von ACH und Cholinesterase führen, und zwar ausgedrückt als relativ verringerte Cholinesterase-Aktivität.

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Außer 2-PAM und physiologisch annehmbarer Salze desselben, DAM, weiterer 2-0xooxime, MINA und bisquaternäres Pyridinaldoxim (TMB-4) können auch andere Cholinesterase-Reaktivatoren in erfindungsgemäßer Weise angewandt werden zwecks Mildern der Anzeichen und Symptom e der oben angegebenen Erkrankungen und Prozesse, und hierbei handelt es sich um die gesamte Klasse der Oxime nach der US-PS 2 816 113, der Oxime nach der US-PS 3 063 901 und der Oxime nach den US-PSen 2 996 510 und 3 077 476. Erfindungsgemäß können die Cholinesterase-Reaktivatoren in jeder Dosisform verabreicht werden z.B. oral, intravenös, intramuskulär, intraperitonal oder subkutan. Weiternin können diese Verbindungen erfindungsgemäß in Dosismengen verabreicht werden, deren Grenzwerte bereits als sicher und als wirksam für die Behandlung einer Vergiftung durch äußerlich verabreichte organische Phosphorverbindungen festgestellt worden sind, sowie in Dosismengen, die normalen Menschen aus prophykaltischen Gründen dann verabreicht werden, wenn dieselben möglicherweise der Einwirkung organischer Phosphorverbindungen ausgesetzt werden oder bereits ausgesetzt worden sind, wie dies der Fall ist bei der Anwendung organischer Phosphorinsektizide in der Landwirtschaft oder Obstwirtschaft.

Die nachfolgenden klinischen Untersuchungen dienen der weiteren Erläuterung des Erfindungsgegenstandes.

Zunächst wird 2-PAM-Cl parenteral und sodann oral in Einseldosen

die von 500 bis lOOO mg an Personen verabreicht,/an Multipiersklerose leiden. Der zeitliche Ablauf bezüglich der Wirksamkeit der Droge wird dahingehend festgestellt, daß nach etwa 15 bis etwa 30 Minuten Veränderjangen auftreten und diese Veränderungen allmählich über eine Zeitspanne von etwa 1 bis etwa 2 Stunden verschwinden. Anschließend werden wiederholt tägliche Dosen den einzelnen Patienten verabreicht, die sich in unterschiedlichen Stadien einer Bemyelierungserkrankung befinden, und die unterschiedliche Demyelierungserkrankungen aufweisen. Schließlich erhielten Patienten die Droge, die (1) nie zuvor eine Stimulierung des Rückenmarks erfahren hatten, (2) die zuvor eine Stimulierung des Rückenmarks erfahren hatten und (3) bei denen in teilweise oder vollständiger

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vieise eine Stimulierung des Rückmarks durchgeführt wird. In ähnlicher iieise wurde eine Patientengruppe ein Placebo verabreicht. Nach der Beobachtung der Reaktion derselben auf das Placebo wird einigen der Patienten 2-PAM-Cl verabreicht. Viele dieser Patienten standen auch zuvor unter Beobachtung bezüglich der Wirksamkeit einer anderen Droge, und zwar Dantrium, das angeblich spastisch modifiziert ist. Die Beobachtung derjenigen Patienten, denen ein Placebo verabreicht worden war, ist mit und ohne Rückenmarkstimulierung durchgeführt worden. Somit ist eine vergleichende Auswertung möglich.

Die Ergebnisse lassen sich wie folgt zusammenfassen:

1. Die ein Placebo erhaltenden Patienten zeigten nicht die Veränderungen, wie sie bei 2 PAM-Cl beobachtet werden.

2. Die Dantrium erhaltenden Patienten zeigten nicht die Gesamtwirkungen wie sie bei 2 PAM-Cl beobachtet werden.

3. Die Verabreichung von 2 PAM-Cl wiederholt die Wirkungen, wie sie bei der Rückenmarkstimulierung bei den gleichen Patienten festgestellt wird, jedoch ebenfalls bei anderen festgestellt wird.

4. In vielen Fällen ergab sich bezüglich eines Patienten, der eine Stimulierung des Rückenmarks erfährt, daß die Verabreichung von 2-PAM-Cl es erforderlich machte, daß die an den Stimulator abgegebene Energie verringert wird, da die Droge plus der Stimulierung die Parathesiae, die lediglich bei Stimulierung auftritt, hierdurch verschlimmert wird. Die kumulierende Wirkung war zu stark.

5. Wiederholt beobachtete Wirkungen sind folgende:

a) Ein Sinn der Aufgeschlossenheit, Verschwinden von geistiger Depression und Verschwinden eines Gefühls der Ermüdung, das bei vielen Patienten sehr ausgeprägt ist. Verbesserte zerebrale oder geistige Funktion tritt ebenfalls bei denjenigen auf, bei denen das Obige ein ausgeprägtes Merkmal war.

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b) die beeinflußte Funktion des willkürlichen motorischen Systems wird wesentlich verbessert, wie dies mit einer Stimulierung des Rückenmarks eintreten würde.

c) Es erfolgt eine Verringerung der Ataxie, insbesondere statischer posturaler Ataxie, sowie anormaler Bewegungen, die als dystonisch oder choreisch gekennzeichnet sind.

d) Es erfolgt ein Verschwinden dec visuellen Verschwimmens soweit dies vorgelegen hat.

e) Es liegt verringerte Krampfneigung und Widerfunktionieren der reziproken Innervatierung vor.

f) Es erfolgt Schmerzlinderung, wenn Schmerzen vorgelegen haben.

§3 Bei einigen wird die Festigkeit der Sprache wesentlich verbessert.

h) Eb konnten aktive Bewegungen über längere Zeltspannen

hin ohne Ermüdung und schädliche Dysfunktion durchgeführt werden.

Nachteilige Wirkungen waren vorübergehend und sind lediglich bei einigen wenigen Patienten beobachtet worden. Diese Wirkungen umfassen Übelkeit und Erbrechen _f visuelles Verschwimmen und ein anfängliches ErmüdungsgefühIk Austrocknen des Mundes und Diarrhöe.

Bei einigen Patienten ist sowohl die Rückenmarks'timulierung als auch der CholinestereasB-Keaktivator angewandt worden und hierbei wurde gefunden, daß sich die beiden ergänzen unter der Voraussetzung, daß die Dosis der Droge und/oder die Stärke des Stimulierens dann modifiziert werden» wenn die Gesamtwirkung zu stark erscheint« Bei einigen Patienten wird einfach lediglich die Droge angewandt.

Die wesentliche Wirkung bei De^elierungserkrankungen von Verbindungen, die in der Lage sind, die chemische Konstitution der Cholinesterase zu verändern, deutet darauf hin, daB eine Hauptwirkung der Symptomotolögie von dem Ausmaß der Veränderung der Cholinesterasechemie abhängt. Die Mildering des geistigen Abbaues und Depression, Schmerz und Krampfanfälligkeit, verbesserte

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Funktion des willkürlichen motorischen Systems und verbesserte Synergie und Zeichen auf eine erneute Funktion der reziprokalen Innervierung ausgedrückt in einer geeignet zeitlich augestimraten Inhibierung und Erleichterung, d.h. Verringerung der Anomalität oder iiormalisierung der Bewegungen deuten allesamt auf eine grundlegende Modifizierung eines Verfahrens hin, das mit der Nervenübertragung und den synaptischen Zonen und deren Verbindungsstellen Axone und Dendriten zu tun hat. Die fast präzise Wiederholung der Wirkung der RückenmarksStimulierung lediglich vermittels der Verabreichung der Droge und die sich ergänzende Funktion beider zusammen legt ebenfalls eine Modifzierung des grundliegenden Mechanismus, und zwar den der ACH-Cholinesterase, nahe. Es ist bekannt, daß diese Verhältnisse für die Ausbreitung des axonen Potentials oder der Nerveniinpulse und ebenfalls an bestimmten synoptischen Gebieten, sowohl peripher als auch zentral, wesentlich sind. Dieser Beweis scheint auch die Schlußfolgerung zu tragen, daß Cholinesterase-Reaktivatoren, wie 2-PAH-Cl tatsächlicn eine sehr wesentliche Wirkung bezüglich des zentralen iSJervensystens besitzten, was bisher noch nicht vollständig geklärt worden war. Hierdurch wird weiterhin die Bedeutung der beiochemischen Veränderung in den Cholinesterase-Systemen im Verhältnis zu dem zentralen Nervensystem bei Patienten rait primären und sekundären Demyelierungsprozessen und weiteren oben angegebenen Prozessen und die Hodifzierung einer derartigen biologischen Veränderung durch Cholinesteraae-Reaktivatoren betont. Es wird hierdurch weiterhin ein Hinweis darauf gegeben, daß derartige Cholinesterase-Reaktivatoren bei Prozessen langer Dauer wirksam sind, da diese Patienten bereits seit Jaren erkrankt waren. Dies steht im ausgeprägten Kontrast zu den Fällen einer akuten Vergiftung durch organische Phosphorverbindungen. In dem letzteren Fall sollte die behandlung sofort erfolgen, und zwar nicht nur aus klinischen Gründen, sondern ebenfalls aufgrund des Alterns der Phosphorylierten Cholinesterase. Dies scheint bei dem erfindungsgemäßen Anwendungsbereich der Cholinesterase-Reaktivatoren nicht der Fall zu sein.

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Einzelheiten bezüglich der Stimulierung des Rückenmarks sind in einer Veröffentlichung des Schutzrechtsinhabers und einer Reihe Mitarbeiter mit der Bezeichnung "Chronic Dorsal Column Stimulation in Multiple Sclerosis", New York State Journal of Medicine, 15. Dezember 1973, Seiten 2863bis 2872 mitgeteilt.

Zusätzlich zu der Behandlung der oben angegebenen Zustände erweist sich der Erfindungsgegenstand auch als geeignet für die Behandlung anderer krankhafter Zustände, bei denen Störungen des Verhältnisses des Acetylcholin-Cholinesterase vorliegen in Form einer relativ verringerten Wirksamkeit der Cholinesterase, die zu einer fehlerhaften Nervenübertragung führt. Hierzu gehören eine Verletzung des nentralen Nervensystems (d.h. Gehrin und Rückenmark), Myelopathy und Enzephalopathie, wie sie im Zusammenhang mit der Demyelierung als auch Erkrankungen auftreten, die zu einem fokalen Nervenverlust in Gebieten hoher Cholinesterase-Aktivität führen. Der Erfindungsgegenstand erweist sich ebenfalls geeignet im Zusammenhang mit der Behandlung von Schmerzen, geistigem Abbau und Depressionen, wobei die letzteren wahrscheinlich im wesentlichen ein hypercholinergistisches Phänomen darstellen, selbst bei Nichtvorliegen eines Demyelxerungsprozesses» Der Erfindungsgegenstand erweist sich ebenfalls als geeignet für die Behandlung von Krämpfen;.

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Claims (3)

Patentansprüche

1. lilttel zur Behandlung von Deinyelierungszuständen, dadurch yekennzeichnet , daß ain Cnolinesterase-Reaktivatcr enthalten ist.

2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß der Cholinesterase-Reaktivator aas der Gruppe 2-Formylmethylpyridiumoxid und physiologisch annehmbare Salze desselben, 2,3-Butandicii-2-Gxint und Brenzaldehydaldoxiir, ausgewählt ist.

3. .-iittel nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß zusätzlich und gleichzeitig Atropin oder ein physiologisch annehmbares Salz oder Abkömmling desselben vorliegt.

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